雙環(huán)醇片治療慢性HIV感染者抗病毒治療相關(guān)藥物性肝損傷的臨床療效觀察

趙建榮　彭干成　謝榮慧

雙環(huán)醇片治療慢性HIV感染者抗病毒治療相關(guān)藥物性肝損傷的臨床療效觀察

趙建榮彭干成謝榮慧

目的觀察雙環(huán)醇片治療慢性HIV感染者抗病毒治療相關(guān)藥物性肝損傷的臨床效果與安全性。方法 通過隨機、對照、前瞻性設(shè)計，61例慢性HIV感染者抗病毒治療后出現(xiàn)藥物性肝損傷的患者入組研究，其中治療組31例，在常規(guī)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療同時服用雙環(huán)醇片，25 mg，3次/d；對照組30例，在常規(guī)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療同時服用硫普羅寧腸溶片，200 mg，3次/d。療程均為4周。觀察兩組治療前及治療后2周、4周血清ALT、AST、TBil和ALP變化，并觀察記錄血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能等指標及其他不良醫(yī)療事件。結(jié)果 治療組在肝功能指標與綜合療效改善方面明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01，P＜0.05），兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良事件。結(jié)論 雙環(huán)醇片可有效治療慢性HIV感染者抗病毒治療引起的藥物性肝損傷，療效確切，安全性好。

慢性HIV感染；高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒；肝損傷；雙環(huán)醇；硫普羅寧

藥物性肝損傷（DILI）是指藥物在治療過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锏倪^敏反應(yīng)所致的疾病，也稱為藥物性肝炎［1］。隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的實施，對人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者生存質(zhì)量及時間產(chǎn)生積極影響，發(fā)病率和死亡率下降。然而，HAART關(guān)聯(lián)的一系列藥物不良反應(yīng)（ADR）也引起了臨床關(guān)注，包括短期和長期毒性反應(yīng)，其中以肝臟損害為主，其次為超敏綜合征反應(yīng)、反胃、頭痛、腹瀉和胰腺毒性反應(yīng)等［2，3］，削弱了HAART獲益，甚至中斷HAART治療，目前報道由此導(dǎo)致的治療中斷接近32％［4］。本研究探討雙環(huán)醇片在慢性HIV感染患者中，相關(guān)抗病毒治療（ART）引起肝毒性反應(yīng)中的保護作用及安全性。

資料和方法

一、研究對象

選擇2014年3月至2014年6月，檔案歸我院管理，定期門診隨訪的慢性HIV感染者初始抗病毒藥物治療相關(guān)藥物性肝損傷患者入組研究。入選標準：（1）慢性HIV感染診斷標準參照《艾滋病診療指南（2011版）》［5］，HIV檢測經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）和蛋白印跡法（WB）測定；（2）藥物性肝損傷的評判標準符合急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價標準表（RUCAM簡化評分系統(tǒng)）［6］；（3）ALT、AST、TBil和ALP 4項中至少1項異常，具體標準為：ALT和（或）AST水平在正常值上限（ULN）1.5～5倍，TBil在ULN 2倍以內(nèi)，ALP水平在ULN 2倍以內(nèi)；（4）無飲酒習(xí)慣和特殊用藥史。排除標準：（1）其他原因引起的肝功能異常，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等；（2）肝衰竭及肝功能失代償；（3）血肌酐大于ULN 1.5倍以上者；（4）合并惡性腫瘤及其它嚴重全身性疾病或感染性疾病；（5）孕婦、哺乳期婦女或準備受孕的育齡婦女。本研究共入組62例患者，其中男46例，女16例。年齡在23歲～73歲之間，平均年齡為40.24±8.80歲。入選者在知情條件下，簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，進入臨床研究。受試者隨機分為治療組（雙環(huán)醇片組）和對照組（硫普羅寧腸溶片組），前瞻性對比兩組方案相關(guān)療效與安全性。研究中，1例受試者出現(xiàn)重度肝損傷，按重癥肝炎處理，并作為脫落病例提前停藥終止研究。

二、標本采集與測定

治療前，所有患者采用ELISA法和膠體金法測HIV抗體，bDNA法測HIV病毒載量，流式細胞儀測CD4+T淋巴細胞計數(shù)；ELISA法測HCV抗體，熒光PCR法進行HCV RNA定量檢測；美國雅培公司生產(chǎn)試劑檢測HBV血清標記物；羅氏C501全自動生化分析儀檢測肝功能、腎功能、血常規(guī)。

三、抗病毒治療方案

受試者根據(jù)臨床情況，科學(xué)合理地治療原發(fā)疾病。其中齊多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）+依非韋倫（EFV）16例，AZT+3TC+克立芝（LPV/r）6例，AZT+3TC+奈韋拉平（NVP）3例，替諾福韋（TDF）+3TC+EFV 31例，TDF+3TC+LPV/r 4例，TDF+3TC+NVP 1例。

四、研究方法

隨機將受試者分為治療組和對照組。治療組（31例）：在常規(guī)護肝退黃（維生素C、熊去氧膽酸等）基礎(chǔ)上聯(lián)用雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠）75 mg/d（25 mg，tid）。對照組（30例）：在常規(guī)護肝退黃（維生素C、熊去氧膽酸等）基礎(chǔ)上聯(lián)用硫普羅寧腸溶片（河南新誼藥業(yè)集團公司），600 mg/d（200 mg，tid）。兩組療程均為4周，治療期間患者每2周隨訪1次。

五、觀察指標

服藥后第2周、第4周檢查血生化、血常規(guī)及尿常規(guī)，第4周檢查CD4+T淋巴細胞計數(shù)。觀察臨床表現(xiàn)及體征變化，記錄不良反應(yīng)。

六、療效評價標準

按以下兩種情況分別進行療效評估：

（一）對治療前只有1項肝功能指標（如ALT、AST、TBiL、ALP中任1項）異常者，按下列標準評估療效：

顯效：治療后肝功能指標恢復(fù)正常；

有效：治療后肝功能指標較基線期下降≥50％，但未恢復(fù)正常；

無效：治療后肝功能指標無明顯變化或改善未達到上述顯效和有效標準。

（二）對治療前有兩項或兩項以上肝功能指標（如ALT、AST、TBiL、ALP 4項中任意兩項或以上）異常者按下列標準評估療效：

顯效：治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBiL、ALP）全部恢復(fù)正常；

有效：治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBiL、ALP）雖未全部復(fù)常，但有至少兩個肝功能指標較基線期下降≥50％；

無效：治療后肝功能指標無明顯變化或改善未達到上述顯效和有效標準。

總有效率=［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］× 100％。

七、統(tǒng)計學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均值±標準差（ˉx±s）表示；每個分組每個時間點均值的兩兩比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)多重比較配對的t檢驗進行分析；基線期數(shù)據(jù)組間比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。統(tǒng)計檢驗為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為差異具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　果

一、一般情況

61例患者入組研究，隨機分配為治療組與對照組。兩組患者在年齡、性別、體重、肝損傷程度和基線期血清生化指標等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

二、血清生化指標的變化情況

治療4周后，兩組患者的血清生化指標在各自治療前后不同時間的3次測量之間，差異具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療2周和4周后與基線期相比，差異亦具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療2周和4周后，ALT和AST的兩組間差異具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且分組因素與時間因素存在交互作用（P＜0.05），提示兩組ALT和AST變化趨勢不同，治療組ALT和AST改善程度更為明顯。詳見表2。

三、兩組綜合療效比較

治療4周后，兩組患者肝損傷癥狀和體征均有不同程度的改善或消失。治療組的總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，詳見表3）。

四、兩組CD4+T淋巴細胞計數(shù)比較

治療第4周，兩組CD4+T淋巴細胞計數(shù)分別為（551.87±192.58）/mm3和（519.53±229.54）/mm3，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

五、不良反應(yīng)

受試者在治療過程中未見明顯保肝藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。治療前后血尿常規(guī)、腎功能均無顯著性變化。

表1　兩組基線時臨床基礎(chǔ)特征比較

表2　兩組患者治療前后肝功能指標變化情況

表3　兩組患者治療總有效率的比較

討　論

抗病毒治療相關(guān)的肝損傷影響HIV感染者治療依從性、住院率增加、甚至危及生命［2，7］。目前HAART方案基于作用機制分為3類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs），非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）和蛋白酶抑制劑（PIs）［3］。每類藥物均可導(dǎo)致藥物性肝損傷，發(fā)生時間平均5周～2.5月，發(fā)生率8％～23％，且涉及不同機制［2，8-11］，包括藥物劑量依賴性毒性、過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、線粒體毒性及免疫重建［2，3］。其中，NVP肝毒性較為常見［3，12，13］。若重疊其他病毒感染，如HBV、HCV、巨細胞病毒或單純皰疹病毒；預(yù)防機會性感染，如肺炎和結(jié)核，進而聯(lián)合可能的肝毒性藥物應(yīng)用；酗酒；老年患者等，肝損傷風(fēng)險增加［3，11］。發(fā)生藥物性肝損傷時，主要表現(xiàn)為輕到中度無癥狀性肝酶升高，癥狀性肝炎，黃疸罕見，輕度肝腫大，死亡病例也可見到［3，11］。

雙環(huán)醇是在研究五味子的基礎(chǔ)上研發(fā)的一種人工合成治療肝炎的新藥，為聯(lián)苯雙酯新一代衍生物［14，15］。研究證實，雙環(huán)醇片對多種實驗性肝損傷和肝纖維化均有明顯的保護作用，并具有顯著的抗炎活性。其作用機制與清除自由基、保護生物膜和線粒體功能、抑制氧化損傷、誘導(dǎo)體內(nèi)抗氧化物的產(chǎn)生等密切相關(guān)［14-16］。基礎(chǔ)研究證實，雙環(huán)醇片對刀豆蛋白A、順鉑、四環(huán)素、酒精等引起的肝損傷均具有保護作用［14-16］。黎 燦 等［17］臨床研究表明，預(yù) 防 性 應(yīng) 用雙環(huán)醇片聯(lián)合HAART治療，可明顯降低HAART相關(guān)肝損傷發(fā)生率，治療組與對照組藥物性肝損害的發(fā)生率分別為2.4％（1/41）對17.1％（21/133），且發(fā)生藥物性肝損害的22例患者經(jīng)雙環(huán)醇片治療后肝功能明顯好轉(zhuǎn)。宋巍研究［18］顯示，雙環(huán)醇片預(yù)防性治療可對抗抗病毒藥物NVP引起的藥物性肝損傷的發(fā)生率。

本研究對初始HAART治療后肝功能異?；颊?，結(jié)合排他性診斷及RUCAM評分，通過隨機平行對照研究顯示，雙環(huán)醇片治療HAART相關(guān)藥物性肝損傷，可顯著降低氨基轉(zhuǎn)移酶水平，對比硫普羅寧腸溶片可快速復(fù)常肝臟指標，進而改善患者的臨床癥狀與體征，總有效率亦優(yōu)于后者（77.42％對50.00％），臨床療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后，對血液系統(tǒng)、電解質(zhì)、肝腎功能無不良反應(yīng)，對HAART治療無潛在的影響。

本研究因樣本均衡性、抗病毒藥物肝損傷的異質(zhì)性、HAART組方的差異等，雙環(huán)醇對不同 HAART方案相關(guān)DILI療效的優(yōu)缺點、在不同等級HAART相關(guān)性DILI方面的療效，均有待進一步研究。

研究表明，雙環(huán)醇片能夠有效治療HAART相關(guān)DILI，保肝抗炎作用迅速顯著，且安全性好，可改善患者依從性，減少HAART治療的中斷。

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2015-03-18）

（本文編輯：易玲）

650301 昆明 云南省傳染病?？漆t(yī)院內(nèi)科（趙建榮，彭干成），感染門診（謝榮慧）

趙建榮，Email：zhaojr424@126.com