丙型肝炎抗病毒治療的遠(yuǎn)期療效與安全性

龍?jiān)畦T　譚英征　李丹　周青　傅京力　趙韻華

丙型肝炎抗病毒治療的遠(yuǎn)期療效與安全性

龍?jiān)畦T譚英征李丹周青傅京力趙韻華

目的探討聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林對(duì)丙型肝炎抗病毒治療的遠(yuǎn)期療效與安全性分析。方法選取2004年2月至2006年10月126例經(jīng)抗病毒治療的丙型肝炎患者作為治療組，另選取45例未進(jìn)行抗病毒治療的丙型肝炎患者作為對(duì)照組，比較兩組患者的病毒學(xué)應(yīng)答效果，累積隨訪8年內(nèi)患者的遠(yuǎn)期療效，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。結(jié)果 治療組患者獲得cRVR 39例（31.0％）、qRVR 74例（58.7％）。對(duì)照組患者獲得cRVR為6例（13.3％）、qRVR 4例（8.9％）；在EVR方面，治療組在cEVR方面與對(duì)照組差異有非常顯著性意義（P＜0.01）；治療組患者獲得 ETVR 106例（84.1％）、SVR 87例（69.0％），對(duì)照組ETVR為10例（22.2％）、SVR為1例（2.2％）差異有非常顯著性意義（P＜0.01）；累積隨訪達(dá)8年左右，發(fā)現(xiàn)未持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組患者在肝功能異常（74.36％）、全因病死率（23.08％）、HCV RNA陽性率（79.49％）、肝因性病死率（23.08％）、肝纖維化比例（23.08％）、肝硬化比例（20.51％）以及肝癌發(fā)生率（12.51％）均與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組（分別為9.20％、8.05％、13.79％、2.39％、3.48％、2.39％、2.39％）、對(duì)照組（分別為95.56％、26.67％、95.56％、26.67％、28.89％、15.56％、24.44％）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；未持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組各方面在血液流變學(xué)異常方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答效果明顯增高，其遠(yuǎn)期療效明顯，且持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者在全因性死亡率、肝因性死亡、肝硬化死亡率以及肝癌發(fā)生率等方面均低于非持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者。

丙型肝炎；抗病毒；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答；遠(yuǎn)期療效；安全性

丙型肝炎是由HCV引起肝臟感染的疾病，隨著病程時(shí)間的推移患者可出現(xiàn)肝纖維化、肝臟慢性炎性壞死等，有部分患者發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，其對(duì)患者的身體健康以及生活質(zhì)量產(chǎn)生極大的危害［1，2］。目前，治療丙型肝炎的最有效方式是抗病毒治療，主要采取聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療［3］。臨床研究顯示，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎后患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）在50％以上［4］，但是其治療后的遠(yuǎn)期療效目前的文獻(xiàn)報(bào)道較少，尤其是獲得SVR后患者的預(yù)后如何值得進(jìn)一步研究。本文旨在探討聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林在治療丙型肝炎患者獲得SVR后其對(duì)患者后期的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、研究對(duì)象

2004年2月至2006年10月株州市中心醫(yī)院感染內(nèi)科126例接受抗病毒治療的丙型肝炎患者作為治療組，年齡22～69歲，平均年齡（46.3±7.9）歲，其中男81例，女45例。治療組患者在接受抗病毒治療后分為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組和未持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組，其中持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組患者87例，未持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組39例。兩組患者在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)具有可比性?；颊呔现腥A醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)2004年制訂的《丙型肝炎防治指南》［5］，排除乙型肝炎、甲型肝炎、HIV感染、失代償期肝硬化、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、自身免疫性肝炎、有家族精神病史、吸毒史或者嚴(yán)重酗酒、器官移植者。另外選取45例未進(jìn)行抗病毒治療的丙型肝炎患者作為對(duì)照組，患者接受免疫調(diào)節(jié)藥物或者特殊的降酶藥物進(jìn)行治療。所有患者均簽訂知情同意書，并經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、治療方法

治療組患者使用聚乙二醇干擾素α-2a（PEGIFNα-2a）180μg皮下注射，每周1次，利巴韋林800～1 000 mg/d，口服48周。對(duì)照組患者接受聯(lián)苯雙酯15 mg，每日3次，治療48周。

三、觀測(cè)指標(biāo)

（一）評(píng)估指標(biāo)［6］觀察兩組患者在治療的不同時(shí)間點(diǎn)病毒學(xué)應(yīng)答情況，其中治療期間主要病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)：①快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR），即患者接受治療后4周病毒學(xué)應(yīng)答，RVR包括完全快速病毒學(xué)應(yīng)答（cRVR）和部分快速病毒學(xué)應(yīng)答（qRVR）；②早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR），即患者接受治療后12周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答，EVR包括完全早期病毒學(xué)應(yīng)答（cEVR）和部分早期病毒學(xué)應(yīng)答（qEVR）；③48周治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR）；④SVR即患者接受治療結(jié)束后隨訪24周以上患者血清中HCV RNA仍低于檢測(cè)下限。

（二）遠(yuǎn)期療效指標(biāo) 隨訪治療組和對(duì)照組患者近8年內(nèi)全因性病死率、肝因性病死率、肝硬化比例以及肝癌發(fā)生率。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者肝功能（ALT、AST、ALP、GGT）、PCR法檢測(cè)HCVRNA、通過活組織檢查患者是否出現(xiàn)肝纖維化等。

（三）安全性 所有患者均接受安全性分析、記錄治療過程中、治療結(jié)束后24周內(nèi)以及隨訪8年內(nèi)的不良事件發(fā)生情況。不良事件主要包括下列情況至少1次：①不良事件表中的記錄如甲狀腺功能低下、脫發(fā)等；②血液流變學(xué)異常，主要包括患者血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板表達(dá)異常等；③觀察患者的不良反應(yīng)，主要包括神情疲乏、寒戰(zhàn)、惡心、皮膚出現(xiàn)皮疹以及發(fā)熱等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　果

一、抗病毒治療后的評(píng)估指標(biāo)

治療48周，隨訪24周不同時(shí)段病毒學(xué)應(yīng)答情況。結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組的c RVR、qRVR、cEVR、ETVR和SVR均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1　抗病毒治療后的評(píng)估指標(biāo)

二、抗病毒治療后遠(yuǎn)期療效

累積隨訪8年后，發(fā)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組患者在肝功能異常、全因病死率、HCV RNA陽性率、肝因性病死率、肝纖維化、肝硬化比例以及肝癌發(fā)生率均與未持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組、對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；未持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組在肝纖維化比例、肝功能異常、HCV RNA陽性率方面與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

三、安全性分析

安全性分析主要是指用藥結(jié)束后的1個(gè)月至1年時(shí)間內(nèi)患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。未持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組各方面在血液流變學(xué)異常方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表2　抗病毒治療后遠(yuǎn)期療效評(píng)估結(jié)果比較［例，率（％）］

表3　用藥后安全性分析［例，率（％）］

討　論

目前在全球范圍內(nèi)已發(fā)現(xiàn)的HCV感染者達(dá)到1.7億左右，約為全世界人口的3％，在中國HCV感染率約3.2％［7］。治療結(jié)果顯示，約有50％左右的丙型肝炎患者能夠獲得SVR，也有研究顯示獲得SVR在50以下，而多數(shù)均在50％以上［3，8］。本研究結(jié)果顯示，治療48周后，24周內(nèi)隨訪HCV RNA含量低于檢測(cè)下限的患者達(dá)到69.05％，這一結(jié)果與多數(shù)研究結(jié)果基本一致。治療組患者獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答優(yōu)于對(duì)照組，但是cRVR低于qRVR，說明藥物治療后不容易在很短時(shí)間內(nèi)完成完全快速病毒學(xué)應(yīng)答，隨著治療時(shí)間的推移，患者出現(xiàn)cEVR患者數(shù)量高于qEVR患者數(shù)量。目前早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)抗病毒治療成為臨床研究的焦點(diǎn)，患者在治療早期快速達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答效果對(duì)于患者獲得 SVR效果具有重要的意義［9，10］。

部分臨床研究顯示，患者在接受抗病毒治療后RVR與EVR均會(huì)不同程度的升高，但本研究顯示患者在接受抗病毒治療后c RVR效果并不是很理想，但治療組獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答效果的患者相對(duì)于無應(yīng)答患者明顯增多［11］。丙型肝炎的抗病毒治療中能否獲得RVR、EVR與患者的SVR獲得密切相關(guān)。本研究顯示，患者的EVR、RVR均較高，這也是治療組患者獲得較高SVR的一個(gè)保證。

值得提出的是，以往研究丙型肝炎的抗病毒治療均停留在患者服藥后是否獲得 SVR［12］，而很少研究丙型肝炎抗病毒治療后的遠(yuǎn)期療效。本研究顯示，通過累積8年隨訪126例丙型肝炎患者的抗病毒治療，發(fā)現(xiàn)獲得SVR患者在8年內(nèi)發(fā)生肝硬化、肝癌的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于對(duì)照組、同樣與非持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者有非常顯著的差異，這一結(jié)果說明丙型肝炎抗病毒治療對(duì)于患者的預(yù)后以及后期的生存質(zhì)量有著重要的作用。SVR患者在全因性病死率、肝因性病死率方面也明顯低于對(duì)照組、非持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組，說明聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎后對(duì)其后續(xù)死亡影響較小，這也從一個(gè)側(cè)面反映聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林對(duì)于患者的遠(yuǎn)期毒性影響較小。需要指出的是126例患者中有39例患者未達(dá)到SVR，有研究指出患者的病毒學(xué)應(yīng)答與患者的基因型、胰島素抵抗、年齡等因素有關(guān)［13-15］。所以本研究中 39例未獲得SVR可能與其中的因素有關(guān)，具體原因有待深入研究。

總之，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎患者獲得SVR效果明顯增高，其遠(yuǎn)期療效明顯，且SVR患者在全因性死亡、肝因性死亡、肝硬化死亡以及肝癌發(fā)生率等方面均低于非持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者。

1馬小軍，李展?jié)?，李德明，?聚乙二醇干擾素?cái)_素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的病毒學(xué)應(yīng)答.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，28：721-723.

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3Akhtar N，Bilal M，Rizwan M，et al.Genotypes of Hepatitis C Virus in Relapsed and Non-respondent Patients and their Response to Anti-Viral Therapy in District Mardan，Khyber Pakhtunkhawa，Pakistan.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16：1037-1040.

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8段英，王笑梅，邢卉春，等.干擾素聯(lián)合利巴韋林小劑量遞增方案治療肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)型肝炎的療效及安全性.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2010，19：1117-1119.

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10徐嚴(yán)，王江濱.聚乙二醇干擾素a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎：NICE 2010年指南解讀.中華肝臟病雜志，2011，19：415-416.

11丁崗強(qiáng)，康誼，尚佳，等.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療獲極快速病毒學(xué)應(yīng)答的初治基因1型慢性丙型肝炎患者療效觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2014，17：507-510.

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Long-term efficacy and safety study of hepatitis C antiviral therapy

LONG Yun-zhu，TAN Ying-zheng，LI Dan，ZHOU Qing，F(xiàn)U Jing-li，ZHAO Yun-hua.Infectious Diseases of Zhuzhou Central Hospital，Zhuzhou 412007，China

Objective To investigate the long-term efficacy and safety of pegylated interferonα-2a plus ribavirin for hepatitis C antiviral therapy.Methods For virological response analysis，126 patients of hepatitis C，who had received antiviral therapy in our hospital from February 2004 to October 2006，were enrolled as treatment group，and another untreated 45 cases with hepatitis C were set as control group.An 8-year follow-up for long-term efficacy analysis and safety evaluation was carried out among those patients.Results There were significant differences in rapid virological response （RVR），including complete RVR and partial RVR（P＜0.05 and P＜0.01）between treatment group and control group.In addition，there were also significant differences in complete early virological response（cEVR），end of treatment virus response（EOT）and sustained virological response（SVR）［6（13.3％）vs.4（8.9％），106（84.1％）vs.10（22.2％）and 87 （69.0％）vs.1（2.2％），respectively，（P＜0.01）］between the two groups.During the cumulative follow-up for 8 years，abnormal liver function（74.36％），all-cause mortality（23.08％），positive rate of hepatitis C virus RNA（79.49％），mortality due to liver disease（23.08％），hepatic fibrosis rate（23.08％），liver cirrhosis rate（20.51％），and liver cancer morbidity（12.51％）were computed in non-SVR group，which were statistically different（P＜0.01）from those in SVR group（9.20％，8.05％，13.79％，2.39％，3.48％，2.39％And 2.39％，respectively）and control group（95.56％，26.67％，95.56％，26.67％，28.89％，15.56％and 24.44％，respectively）.Meanwhile，abnormal blood rheology in non-SVR group was statistically different（P＜0.05）from that in SVR group.Conclusion Combination of pegylated interferon and ribavirin for hepatitis C not only induced significantly efficient SVR but also sustained obvious long-term effect.Additionally，patients with SVR had lower all-cause mortality，mortality due to liver disease，incidence of cirrhosis compared with non-SVR patients.

Hepatitis C；Anti-virus；SVR；Long-term efficacy；Safety

2015-04-22）

（本文編輯：錢燕）

412007 湖南省株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科

譚英征，Email：longbo701@sina.com