急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓前后血凝狀態(tài)的血栓彈力圖觀測(cè)

王自然等

[摘要] 目的 研究急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓前后血凝狀態(tài)的變化。 方法 選取靜脈應(yīng)用阿替普酶溶栓的急性缺血性腦卒中患者40例，測(cè)定溶栓前及溶栓后1、3、12 h的血栓彈力圖。測(cè)定參數(shù)包括R值（凝血反應(yīng)時(shí)間）、K值（凝血形成時(shí)間）、Angle角（凝固角）、MA值（兩側(cè)曲線最寬距離或稱最大振幅）。 結(jié)果 溶栓前所有患者R值較正常值縮短，K值、Angle角和MA值正常；溶栓后1 h，R、K值較溶栓前增加；MA值、Angel角減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），溶栓后3、12 h數(shù)值基本接近于溶栓前狀態(tài)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 血栓彈力圖可以觀察急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓前后血凝狀態(tài)的變化，對(duì)下一步臨床治療指導(dǎo)用藥具有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 血栓彈力圖；急性缺血性腦卒中；阿替普酶

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）09（b）-0115-04

血栓彈力圖（thrombelastogram）是血栓彈力儀描繪出的特殊圖形，是目前觀察和研究血液凝固狀態(tài)動(dòng)態(tài)變化的有效指標(biāo)。血栓彈力圖對(duì)于一些血栓栓塞性疾病、血小板異常性疾病、凝血因子缺陷性疾病、纖溶亢進(jìn)性疾病和出血性疾病具有一定的診斷價(jià)值[1-2]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于局部腦動(dòng)脈急性栓塞引起的疾病，目前阿替普酶超早期溶栓是治療AIS的有效方法[3]，但對(duì)于阿替普酶溶栓后患者血凝狀態(tài)的變化研究較少，本研究應(yīng)用血栓彈力圖對(duì)AIS患者阿替普酶溶栓前后血凝狀態(tài)進(jìn)行測(cè)定，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月～2015年4月山東大學(xué)附屬臨沂市人民醫(yī)院急診住院治療的AIS阿替普酶溶栓患者40例，均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中男22例，女18例，年齡35～79歲，平均60.58歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①自發(fā)病至就診用藥時(shí)間在4.5 h以內(nèi)；②臨床表現(xiàn)為缺血性腦卒中癥狀，并有比較嚴(yán)重的腦功能損害的臨床體征，且損害體征持續(xù)存在1 h以上；③經(jīng)急診影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死的影像表現(xiàn)；④患者或家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月有腦梗死或心肌梗死史以及顱腦創(chuàng)傷史患者或近3周內(nèi)有胃腸道或泌尿系統(tǒng)出血；②近2周內(nèi)進(jìn)行過大型外科手術(shù)；③近1周內(nèi)有不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺或體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血；④血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L或血糖<2.7 mmol/L；⑤收縮壓>180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓>100 mmHg；⑥既往有顱內(nèi)出血和嚴(yán)重心、肺、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿?。虎咭芽诜鼓幥覈H標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>1.5或48 h內(nèi)接受過肝素等藥物治療（活化部分凝血活酶時(shí)間超過正常范圍）；⑧不合作患者[5]。

1.2 主要儀器及試劑

血栓彈力儀（血栓彈力圖-5000，HaemoscopeCorp，美國）；阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20020034）；枸櫞酸鈉抗凝管（上海科華公司）；配套進(jìn)口試劑高齡土促進(jìn)劑（Kaolin）及原廠質(zhì)控（Control）。

1.3 研究方法

所有符合溶栓條件的患者均靜脈注射阿替普酶溶栓治療，阿替普酶用量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），其中10%在1 min內(nèi)靜脈推注，后再將剩余的阿替普酶藥液靜脈泵入，時(shí)間應(yīng)在1 h內(nèi)完成，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。

在進(jìn)行靜脈注射阿替普酶前抽血檢測(cè)普通血栓彈力圖，藥物注射治療完成后1、3、12 h再次進(jìn)行血栓彈力圖普通檢測(cè)，通過血栓彈力圖自動(dòng)描記和測(cè)定橫向時(shí)間值和縱向振幅值，得出血栓彈力圖。

1.4 觀察指標(biāo)及意義

血栓彈力圖測(cè)定的數(shù)值有多項(xiàng)，本實(shí)驗(yàn)主要觀察：①R值（凝血反應(yīng)時(shí)間），是指血標(biāo)本從開始檢測(cè)到纖維蛋白形成所需的時(shí)間，主要反映凝血因子活性，可因使用抗凝劑或凝血因子缺乏而延長，因血液呈高凝狀態(tài)而縮短，正常范圍：5～10 min。②K值（凝血形成時(shí)間），從凝血開始至血栓彈力圖描記圖振幅達(dá)到2 mm的時(shí)間，K相當(dāng)于凝血酶生成時(shí)間，表示凝血塊的形成速度，反映了凝血的動(dòng)力狀態(tài)，影響血小板功能及纖維蛋白原的抗凝劑都能延長K。正常范圍：1～3 min。③Angle角（α值，凝固角），是從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，代表血凝塊形成的速率及凝血酶形成的速度，也反映纖維蛋白原和血小板的功能；α值越大，則纖維蛋白形成越快，正常范圍：53°～72°。④MA值（兩側(cè)曲線最寬距離或稱最大振幅），反映血凝塊絕對(duì)強(qiáng)度，相當(dāng)于血栓的最大堅(jiān)固度，主要受纖維蛋白及血小板質(zhì)量和數(shù)量的影響，其中血小板的作用比纖維蛋白大。正常范圍：50～70 mm[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

AIS患者靜脈溶栓前血液均呈高凝狀態(tài)，主要表現(xiàn)為R值減小，K值、MA值、Angel角均正常；但溶栓后1 h時(shí)各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)值變化明顯，主要表現(xiàn)為R、K值較前增加，MA值、Angel角減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；溶栓后3、12 h時(shí)血栓彈力圖各項(xiàng)指標(biāo)值接近溶栓前所測(cè)的結(jié)果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。典型血栓彈力圖見圖1～4。

3 討論

血栓彈力圖最早在1948年由Harter提出[7-8]，在20世紀(jì)60年代中期傳入我國，國內(nèi)最早由沈迪[8]對(duì)我國正常人的血栓彈力圖進(jìn)行檢查，血栓彈力圖在早期主要用于器官移植及監(jiān)測(cè)肝素類藥物抗凝療效。近年又進(jìn)行了改良，改良后的血栓彈力圖可以排除肝素的影響，并增加了敏感性和重復(fù)性，在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，對(duì)于血栓的監(jiān)測(cè)有了更可靠的依據(jù)。血栓彈力圖儀是一種從血小板聚集、凝血、纖維蛋白溶解等整個(gè)動(dòng)態(tài)過程來監(jiān)測(cè)凝血過程的分析儀，其原理是基于凝血過程的最終結(jié)果為形成血凝塊，而血凝塊的物理性質(zhì)決定其是否有正常的凝血功能[9-11]。血栓彈力圖能夠以圖形顯示的方法完整地監(jiān)測(cè)從最初前凝血物質(zhì)激活和纖維蛋白形成、通過纖維蛋白交互連接和血塊凝縮、到最后血塊溶解的血凝塊形成的全部過程，并通過20個(gè)國際標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)對(duì)凝血的全過程進(jìn)行描述，是反映血液凝固動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)，較常規(guī)的方法更接近于體內(nèi)凝血的發(fā)生、發(fā)展過程[12-14]，能夠客觀反映出全血的整個(gè)凝血過程，是檢測(cè)凝血系統(tǒng)是否紊亂的可靠指標(biāo)[15]。血凝狀態(tài)的變化主要受纖維蛋白的形成速度、溶解狀態(tài)、血凝塊的堅(jiān)固性、彈力度等影響[16]。通過數(shù)值R值、K值、Angel角、MA可以反映纖維蛋白形成時(shí)間、凝血塊形成速度、大小、強(qiáng)度，因而血栓彈力圖可以反映血液的凝固狀態(tài)。AIS是由于血液黏稠度的增高、斑塊脫落、腦動(dòng)脈管腔狹窄等因素而引起的局部腦組織急性缺血缺氧以致壞死而導(dǎo)致急性神經(jīng)功能障礙的疾病，若能在極短的時(shí)間內(nèi)解除阻塞的血管恢復(fù)AIS局部的血液供應(yīng)，可以最大限度地挽救半暗帶是治療AIS的主要目的[17]。目前靜脈溶栓使用的藥物為阿替普酶和尿激酶，其能夠溶解血栓，使閉塞血管再通并恢復(fù)血流，從而挽救處于可逆性損傷狀態(tài)的半暗帶組織[18]。

阿替普酶作為一種糖蛋白，是一種針對(duì)纖維蛋白特異性較強(qiáng)的溶栓制劑，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，可直接激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。當(dāng)靜脈給予時(shí)，本品在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對(duì)非活性狀態(tài)。一旦與纖維蛋白結(jié)合后，本品被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解，血塊溶解[19]。因此早期靜脈給予阿替普酶能夠及時(shí)與血栓中纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，最大限度地溶解血栓，恢復(fù)局部血流，挽救半暗帶。阿替普酶對(duì)AIS患者溶栓的治療效果已得到多項(xiàng)研究證實(shí)[16-20]，本研究結(jié)果顯示，溶栓前AIS患者存在著高凝狀態(tài)，與以往的許多研究一致[18-22]，但靜脈注射阿替普酶后1 h檢測(cè)的血栓彈力圖結(jié)果顯示，高凝狀態(tài)略有緩解，有的患者血栓彈力圖檢測(cè)指標(biāo)達(dá)到正常范圍，說明阿替普酶能夠降低AIS的血凝狀態(tài)。但在隨后的3 h及12 h檢測(cè)結(jié)果顯示與溶栓前檢測(cè)結(jié)果無明顯差異，可能與阿替普酶的半衰期較短有關(guān)，說明隨著時(shí)間的延長、藥物在肝內(nèi)的代謝，藥物在血內(nèi)基本完全清除，血液又回到高凝狀態(tài)，這提示我們應(yīng)該繼續(xù)使用抗凝藥物，以減少血栓的形成。同時(shí)筆者在研究中檢測(cè)了部分患者溶栓后的阿司匹林抑制率達(dá)標(biāo)，可能提示患者溶栓前已經(jīng)服用抗血小板藥物如阿司匹林等，且這一部分患者并未出現(xiàn)溶栓常見的出血轉(zhuǎn)換等并發(fā)癥，這是否提示我們?nèi)芩ê蟾鶕?jù)彈力圖能否及早地服用抗血小板藥物而不是24 h后（溶栓指南要求溶栓24 h后應(yīng)用抗血小板藥物），這有待于進(jìn)一步研究。本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，血栓彈力圖能夠檢測(cè)AIS阿替普酶靜脈溶栓前后血凝狀態(tài)的變化，對(duì)AIS患者的血凝狀態(tài)判斷具有重要意義，能夠指導(dǎo)臨床溶栓后用藥，了解溶栓后是否有出血轉(zhuǎn)換傾向。對(duì)于溶栓后仍處于高凝狀態(tài)或幾小時(shí)后恢復(fù)為高凝狀態(tài)者，能否及早應(yīng)用而不是24 h后應(yīng)用抗血小板藥物（如阿司匹林）尚待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2015-06-03 本文編輯：張瑜杰）