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    立體定向放療聯(lián)合與不聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤效果的Meta分析

    2015-10-16 20:02:21譚志彬陳謙學(xué)
    關(guān)鍵詞:Meta分析

    譚志彬 陳謙學(xué)

    [摘要] 目的 對(duì)比分析全腦放療(WBRT)聯(lián)合立體定向放療(SRS)與單獨(dú)SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤效果。 方法 通過(guò)檢索Pubmed、Cochrane圖書(shū)館、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),收集SRS聯(lián)合與不聯(lián)合WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤的隨機(jī)臨床對(duì)照研究并由兩名評(píng)價(jià)者對(duì)療效及安全性有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取及質(zhì)量評(píng)估,采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 經(jīng)過(guò)系統(tǒng)篩選,最終納入5篇文獻(xiàn),472例腦轉(zhuǎn)移瘤患者。盲法缺失影響納入研究的總體質(zhì)量。合并分析結(jié)果表明:與單獨(dú)SRS相比,WBRT聯(lián)合SRS在提高1年顱內(nèi)疾病無(wú)進(jìn)展生存方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 3.66,95%CI 1.80~7.45,P = 0.0003)。SRS聯(lián)合與不聯(lián)合WBRT對(duì)改善1年總體生存率(OR = 0.78,95%CI 0.24~2.52,P = 0.6700)及2年總體生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 1.12,95%CI 0.35~3.55,P = 0.8500)。生存分析表明,SRS聯(lián)合與不聯(lián)合WBRT對(duì)總體生存率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR = 1.17,95%CI 0.96~1.41,P = 0.1100)。 結(jié)論 WBRT聯(lián)合SRS用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤,可顯著降低腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)總體生存時(shí)間無(wú)顯著改善。

    [關(guān)鍵詞] 腦轉(zhuǎn)移瘤;全腦放療;立體定向放療;Meta分析

    [中圖分類(lèi)號(hào)] R739.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210(2015)09(b)-0090-06

    據(jù)統(tǒng)計(jì),2008年全球約有1270萬(wàn)例癌癥患者,其中死亡760萬(wàn)例[1]。擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的常見(jiàn)原因。腫瘤可經(jīng)血流從原發(fā)部位(如肺、胃腸道)轉(zhuǎn)移至腦。隨著影像學(xué)如核磁共振和CT的發(fā)展,腦轉(zhuǎn)移瘤檢出率有所提高[2]。另外,相當(dāng)一部分患者經(jīng)尸體解剖后明確存在腦轉(zhuǎn)移瘤[3]。腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率近年呈高發(fā)趨勢(shì),如何有效治療及控制腦轉(zhuǎn)移瘤成為目前研究的熱點(diǎn)。

    發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的患者,其體內(nèi)通常存在活動(dòng)性病灶。腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療包括手術(shù)切除,放療(全腦放療或立體定向放療)等手段。由于腦轉(zhuǎn)移瘤所處部位的特殊性,手術(shù)切除常會(huì)對(duì)腦重要區(qū)域造成影響,亦會(huì)引起局部出血及損失等風(fēng)險(xiǎn)。因此,放療在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。近年來(lái),全腦放療與立體定向放療被廣泛應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療。全腦放療是腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,既可治療腦轉(zhuǎn)移瘤,也可防止其他潛在轉(zhuǎn)移。研究表明,未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者,其中位生存時(shí)間僅為1個(gè)月,而經(jīng)全腦放療后可延長(zhǎng)5~6個(gè)月的中位生存時(shí)間[4-5]。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步,立體定向放療同樣廣泛地應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療,并取得較好治療效果。立體定向放療可僅對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行照射,從而避免了大腦其他部位接受射線(xiàn)照射。目前,已有研究報(bào)道全腦放療聯(lián)合立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的效果,但對(duì)其效果的評(píng)價(jià)不一。本文的目的在于通過(guò)搜集立體定向放療聯(lián)合全腦放療與立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效的隨機(jī)對(duì)照研究,通過(guò)循證醫(yī)學(xué)方法,評(píng)估其療效,為腦轉(zhuǎn)移瘤患者選擇放療方法提供循證證據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

    ①研究類(lèi)型:隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。②研究對(duì)象:存在腫瘤病史,經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)確認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移瘤患者,排除既往接受過(guò)腦部照射患者;③干預(yù)措施:立體定向放療聯(lián)合全腦放療[30 Gy/10 f或20 Gy/(4~5 f)]與單獨(dú)立體定向放療;④觀(guān)察指標(biāo):首要指標(biāo)為1年病灶局部控制率和1年生存率、疾病無(wú)進(jìn)展生存率;次要指標(biāo)為放療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、神經(jīng)功能評(píng)分、生存質(zhì)量評(píng)分等。

    1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

    ①原發(fā)腦部腫瘤患者;②既往接受過(guò)全腦放療或立體定向放療患者;③無(wú)法提供全文或有效數(shù)據(jù);④納入研究的患者數(shù)較少。

    1.3 檢索策略

    英文檢索詞:brain metastases、cranial metastases、radiotherapy、radiosurgery、irradiation、stereotactic radiosurgery、stereotactic radiotherapy,檢索Pubmed、Embase、Cochrane library等電子數(shù)據(jù)庫(kù)。

    中文檢索詞:腦轉(zhuǎn)移瘤、腦轉(zhuǎn)移、放療、照射、立體定位放療、立體定向放療手術(shù),檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)以及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。

    所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索截至?xí)r間為2014年10月。

    1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

    所有經(jīng)電子數(shù)據(jù)庫(kù)篩選的文獻(xiàn)制成列表,記錄于文獻(xiàn)管理軟件。去除重復(fù)文獻(xiàn)后,剩余預(yù)選文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要由2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員進(jìn)行閱讀并篩選。將不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)剔除,將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述等文獻(xiàn)排除。由兩名評(píng)價(jià)員對(duì)篩選后的文獻(xiàn)進(jìn)一步進(jìn)行獨(dú)立篩選,如有分歧,由第3名評(píng)價(jià)員進(jìn)行調(diào)解。文獻(xiàn)排除原因主要有:全腦放療劑量差異性過(guò)大、患者人數(shù)少于20例、個(gè)案報(bào)道等。

    確定納入文獻(xiàn)后,提取納入研究的基線(xiàn)資料如納入標(biāo)準(zhǔn)、人數(shù)、年齡、性別、原發(fā)腫瘤類(lèi)型、既往接受過(guò)何種治療等。納入研究的治療策略如放療劑量、放療時(shí)間、放療次序等同樣由評(píng)價(jià)者進(jìn)行收集。對(duì)于首要指標(biāo),對(duì)各納入研究中的生存時(shí)間、疾病無(wú)進(jìn)展生存等的風(fēng)險(xiǎn)比及其相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)誤進(jìn)行提取,如文獻(xiàn)中無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù),則通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法設(shè)法進(jìn)行計(jì)算[6]。對(duì)于計(jì)數(shù)資料,對(duì)各研究中各組的參與例數(shù)及效應(yīng)例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對(duì)于連續(xù)性變量,通過(guò)統(tǒng)計(jì)各納入研究各組中最終測(cè)量值及其相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。如數(shù)據(jù)不全,通過(guò)聯(lián)系作者等方式盡量獲取有效數(shù)據(jù)。

    1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

    由于Meta分析結(jié)果受到偏倚風(fēng)險(xiǎn)的影響,由兩名評(píng)價(jià)員對(duì)所有納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量評(píng)估主要涉及以下方面:①是否存在分配偏倚;②是否存在測(cè)量偏倚;③是否存在報(bào)道偏倚;④是否存在發(fā)表偏倚;⑤是否存在其他偏倚。將評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行整合后輸入RevMan 5.3軟件整理成相應(yīng)圖表。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    對(duì)于時(shí)間-效應(yīng)數(shù)據(jù),采用合并HR進(jìn)行分析;對(duì)于技術(shù)資料,采用合并RR進(jìn)行分析;對(duì)于連續(xù)性資料,采用合并均值差進(jìn)行分析。對(duì)于納入研究之間的異質(zhì)性,計(jì)算I2數(shù)值,評(píng)估異質(zhì)性是否具有明顯差異。當(dāng)無(wú)明顯異質(zhì)性時(shí),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;當(dāng)存在明顯異質(zhì)性差異時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)數(shù)據(jù)充足時(shí),按年齡、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、大小等因素進(jìn)行亞組分析。采用敏感性分析評(píng)估各納入研究對(duì)合并結(jié)果的影響。所有研究均采用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 納入研究的一般情況

    經(jīng)過(guò)系統(tǒng)篩選,共搜集330篇與腦轉(zhuǎn)移瘤及放療有關(guān)的文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)第2次篩選,共有28篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文篩選。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步篩選,最終納入5篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7-12]。篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。所有患者均為首次進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移瘤放療,均包含全腦放療聯(lián)合立體定向放療組及單獨(dú)立體定向放療組。納入研究的一般資料見(jiàn)表1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

    2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)估

    納入研究的質(zhì)量評(píng)估如圖2所示。所有納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究,所有研究均未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行具體描述;沒(méi)有研究報(bào)道盲法的應(yīng)用;5個(gè)研究對(duì)姑息性放療等治療措施、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)道;1個(gè)研究對(duì)失訪(fǎng)情況進(jìn)行了報(bào)道。

    2.3 納入研究的合并Meta分析結(jié)果

    2.3.1 總體生存率 共有4篇文獻(xiàn)對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨(dú)立體定向放療后的生存情況進(jìn)行了報(bào)道。共納入273例患者,經(jīng)分析,研究間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.003),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析數(shù)據(jù)表明兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 0.89,95%CI 0.55~1.44,P > 0.05)。表明與單獨(dú)立體定向放療組相比,聯(lián)合組并不能顯著改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的1年總生存率。見(jiàn)圖3。

    共有2篇文獻(xiàn)對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨(dú)立體定向放療后的2年總體生存情況進(jìn)行了報(bào)道。共納入83例患者,經(jīng)分析,研究間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.640),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析數(shù)據(jù)表明:兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 1.12,95%CI 0.35~3.55,P =0.850)。表明與單獨(dú)立體定向放療組相比,聯(lián)合組并不能顯著改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的2年總生存率。見(jiàn)圖4。

    隨后本研究繼續(xù)對(duì)立體定向放療聯(lián)合全腦放療與單獨(dú)立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的生存風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了Meta分析。共有3篇文章提供了相關(guān)數(shù)據(jù)。Meta分析結(jié)果表明:立體定向放療聯(lián)合與不聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者后,總體生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR = 1.17,95%CI 0.96~1.41,P = 0.110)。圖5。

    2.3.2 1年腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率 3項(xiàng)研究對(duì)聯(lián)合組與立體定向放療單獨(dú)組治療腦轉(zhuǎn)移瘤的1年腫瘤局部控制率進(jìn)行了報(bào)道,共包含273例腦轉(zhuǎn)移瘤患者。經(jīng)異質(zhì)性檢測(cè)發(fā)現(xiàn),I2值為7%(P = 0.3600),納入研究間無(wú)顯著異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型。如圖6所示,與單獨(dú)立體定向放療相比,聯(lián)合組顯著提高患者的1年腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率(OR = 3.66,95%CI 1.80~7.45,P = 0.0003)。

    2.3.3 單發(fā)與多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤比較 僅有1篇臨床研究對(duì)單發(fā)及多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者使用全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨(dú)立體定向放療后的1年生存率進(jìn)行了報(bào)道。該研究報(bào)道單一轉(zhuǎn)移瘤患者經(jīng)過(guò)全腦放療聯(lián)合立體定向放療后可顯著提高1年生存率:聯(lián)合組中單發(fā)亞組1、2年生存率為71.4%、42.9%,中位生存時(shí)間分23.0個(gè)月,單獨(dú)立體定向放療組中單發(fā)亞組1、2年生存率分別為57.1%、28.6%,中位生存時(shí)間為16.0個(gè)月。

    2.3.4 發(fā)表偏倚 將納入文獻(xiàn)制成漏斗圖,發(fā)現(xiàn)各研究分布于漏斗圖中心線(xiàn)兩側(cè),對(duì)稱(chēng)排列,表明無(wú)明顯發(fā)表偏倚見(jiàn)圖7。

    3 討論

    20%~40%的腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤。腦轉(zhuǎn)移瘤的癥狀包括頭痛、局部肢體無(wú)力、精神紊亂、神經(jīng)功能障礙及麻木等,嚴(yán)重影響患者的健康和生命。如未經(jīng)治療,腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位生存時(shí)間為1個(gè)月。因此,腦轉(zhuǎn)移瘤的治療目的不僅包括緩解癥狀、改善生活治療,并在此基礎(chǔ)上改善患者的生存時(shí)間[13-16]。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療包括手術(shù)、放療、生物治療、激素治療等。其中,全腦放療是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要方法之一。經(jīng)全腦放療后的腦轉(zhuǎn)移瘤患者,其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可得到不同程度緩解,并有助于改善生活質(zhì)量,減輕患者痛苦,適當(dāng)延長(zhǎng)生存時(shí)間[17-18]。近年來(lái),隨著放療技術(shù)的進(jìn)步,立體定向放療逐步應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療,并展現(xiàn)出較好的局部控制率等療效。立體定向放療具有定位精準(zhǔn)、痛苦小、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。全腦放療聯(lián)合立體定向放療適用于哪些腦轉(zhuǎn)移瘤患者,是否能為患者提供更好的療效,目前仍有爭(zhēng)論。

    本文通過(guò)系統(tǒng)檢索相關(guān)臨床研究,運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法,評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移瘤患者應(yīng)用全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨(dú)立體定向放療后療效及安全性方面的差異,結(jié)果表明聯(lián)合組較單獨(dú)立體定向放療組可顯著提高患者的局部控制率,但在改善總體生存率及疾病無(wú)進(jìn)展生存率方面并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合組可顯著改善患者生活質(zhì)量、減輕患者癥狀,同時(shí)并不增加神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

    一般情況下,本文所納入的臨床研究的目的是評(píng)估當(dāng)立體定向放療后局部控制率得到提高后,全腦放療是否仍有必要。單獨(dú)立體定向放療的臨床意義在于避免全腦放療所造成的潛在不良反應(yīng),尤其是對(duì)認(rèn)知能力的影響。已有循證證據(jù)表明,在立體定向放療基礎(chǔ)上應(yīng)用全腦放療,可顯著提高遠(yuǎn)期腦部控制率(HR = 2.15,P < 0.0001)和局部腫瘤控制率(HR = 2.61,P < 0.0001)[19]。這一結(jié)果與本文的研究結(jié)果一致,表明盡管立體定向放療具有較為理想的局部控制率,但對(duì)腦部潛在微小轉(zhuǎn)移灶造成的影響較小,從而導(dǎo)致新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。而全腦放療可將此風(fēng)險(xiǎn)降低,從而有助于改善患者的長(zhǎng)期療效。這一結(jié)論已被臨床研究證實(shí)[20-22],對(duì)肺癌患者進(jìn)行預(yù)防性的全腦放療,可使試驗(yàn)組中患者的腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率降低,而局部控制率較對(duì)照組一樣獲得顯著改善。盡管如此,本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組并不能顯著提高總體生存率和疾病無(wú)進(jìn)展生存率。首先,納入研究的研究重點(diǎn)不在于總體生存時(shí)間及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,而側(cè)重于關(guān)注腫瘤局部控制率;其次,生存時(shí)間受到較多因素的影響,如原發(fā)腫瘤類(lèi)型、是否進(jìn)行系統(tǒng)化療及其他全身性治療、年齡、身體基礎(chǔ)情況等;第三,多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療目的在于減輕癥狀,提高生存質(zhì)量,而對(duì)該類(lèi)患者的隨訪(fǎng)力度不夠,隨訪(fǎng)時(shí)間統(tǒng)計(jì)方法不精細(xì)。這些因素均會(huì)對(duì)最終結(jié)果產(chǎn)生影響。

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