甲狀腺自身抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)性的研究

程蘭

甲狀腺自身抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)性的研究

程蘭

目的：探討甲狀腺自身抗體（ATA）與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性。方法：收集2013年8月—2014年4月于我院產(chǎn)科進(jìn)行孕前檢查，并符合入組條件的非妊娠期婦女，其中有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史婦女92例，夫妻雙方染色體檢查未見異常，凝血功能相關(guān)檢查無異常，為研究組；無復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史婦女226例，為對照組。檢測2組對象甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）的陽性率，TgAb（＋）和（或）TPOAb（＋）為ATA陽性。結(jié)果：①研究組中，年齡≥35歲及＜35歲者的ATA陽性率分別為39.29%（11/28）和26.56%（17/64），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在對照組中則分別為25.00%（10/40）和18.28%（34/186），差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明ATA在不同年齡階段的狀況相近。②研究組ATA陽性率為30.43%（28/92），高于對照組的19.47%（44/226），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。研究組TPOAb陽性率為30.43%（28/92），高于對照組的11.95%（27/226），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。研究組TgAb陽性率為7.61% （7/92），與對照組的7.52%（17/226）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：ATA與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)，尤其與TPOAb關(guān)系密切。

流產(chǎn)，習(xí)慣性；甲狀腺球蛋白；碘化物過氧化物酶；甲狀腺自身抗體

【Abstract】Objective:To investigate the relationship between antithyroid antibodies（ATA）and recurrent spontaneous abortion（RSA）.Methods：Collected the women undergoing the examinations before pregnancy in out-patient department from August 2013 to March 2014，and according with the criterion had made for the study.92 women had RSA history were in the study group，and their chromosome and coagulation function tests were normal.226 women without RSA history were in the control group.TgAb（+）and/or TPOAb（+）suggested ATA（+）。Results：①In study group，the position rate of ATA in 35 years old and above women and younger than 35 years old was 39.29%（11/28）and 26.56%（17/64）respectively.There was no statistical significance（P＞0.05）.And in control group was 25.00%（10/40）and 18.28%（34/186）respectively，no statistical significance （P＞0.05）.So we thought ATA positive rate in different age stage was similar.②ATA positive rate was 30.43%（28/92）in study group，higher than the control′s 19.47%（44/226），the difference had statistical significance（P＜0.05）.TPOAb positive rate in study and control group was 30.43%（28/92）and 11.95%（27/226），the difference had statistical significance（P＜0.05）.TgAb positive rate was 7.61%（7/92）in the study group，although it was higher than the control 7.52%（17/226），but no statistical significance（P＞0.05）.Conclusions：ATA was related with RSA significantly，especially TPOAb.

【Keywords】Abortion，habitual；Thyroglobulin；Iodide peroxidase；Anti-thyroid antibody

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：387-389）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶妊娠后連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)［1］，其病因復(fù)雜，與免疫因素關(guān)系密切。自身免疫性甲狀腺疾病為妊娠期常見疾病，甲狀腺自身抗體（anti-thyroid antibody，ATA）是反映甲狀腺自身免疫功能的重要標(biāo)志，近年來的大量研究顯示，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）與RSA可能有一定的關(guān)系。本研究通過對有RSA病史患者和正常婦女ATA的檢測，探討其與RSA的相關(guān)性。

1　對象與方法

1.1病例選擇收集2013年8月—2014年4月于我院產(chǎn)科進(jìn)行孕前檢查，并符合下列條件的非妊娠期婦女：①婦科內(nèi)分泌檢查正常；②無甲狀腺疾病史，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺素（TSH）均正常，無糖尿病史和自身免疫性疾病史；③排除生殖系統(tǒng)解剖畸形；④無ABO或Rh溶血史；⑤無家族遺傳病史。其中有RSA病史婦女92例為研究組，自然流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均3.4次，平均年齡（30.87±4.46）歲，夫妻雙方染色體檢查未見異常，凝血功能相關(guān)檢查無異常；無RSA病史婦女226例為對照組，自然流產(chǎn)次數(shù)0～1次，平均0.7次，平均年齡（29.62±3.31）歲。研究組年齡大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.748，P＜0.05）。

1.2方法甲狀腺功能檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，當(dāng)TgAb≥4.11 IU/mL時為陽性，TPOAb≥5.61 kU/mL為陽性，TgAb陽性和（或）TPOAb陽性為ATA陽性。

2　結(jié)果

TgAb陽性率、TPOAb陽性率、ATA陽性率在研究組＜35歲者中分別為1.56%（1/64）、26.56%（17/ 64）、26.56%（17/64），在研究組≥35歲者中分別為21.43%（6/28）、35.71%（10/28）、39.29%（11/28），ATA陽性率在兩年齡組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.492，P＞0.05）。TgAb陽性率、TPOAb陽性率、ATA陽性率在對照組＜35歲者中分別為 5.38%（10/186）、12.90%（24/186）和18.28%（34/186），在≥35歲者中分別為 17.50%（7/40）、7.50%（3/40）、25%（10/40），ATA陽性率在兩年齡組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.009，P＞0.05）。研究組ATA和TPOAb陽性率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而2組TgAb陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　2組甲狀腺自身抗體檢測結(jié)果　例（%）

3　討論

ATA包括TgAb、TPOAb和促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）。TPO是甲狀腺微粒體的主要抗原成分，是甲狀腺素生成所必需的關(guān)鍵酶。TgAb是典型的器官特異性抗體，以IgG類為主，血清中TgAb的升高見于甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)異常或濾泡結(jié)構(gòu)破壞。TPOAb可通過激活補體、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和致敏的T殺傷細(xì)胞直接殺傷等引起甲狀腺濾泡損傷，間接抑制甲狀腺素的合成，導(dǎo)致甲狀腺功能減退。TRAb包括TSH刺激性抗體（TSAb）、TSH刺激阻斷性抗體（TSBAb）、TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白（TSII），主要應(yīng)用于Graves病的診斷。其是反映自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）的特異指標(biāo)。但目前，TRAb對Graves病的臨床應(yīng)用價值仍有爭論，因為：①Graves病的診斷不能僅依據(jù)TRAb的測定；②如欲了解甲狀腺的自身免疫狀況，可用TPOAb代替TRAb，而且有鑒別診斷價值；③TRAb對治療療效的評估意義有限；④妊娠后期測定TRAb有助于預(yù)測新生兒Graves病的發(fā)生概率，但由于妊娠期的自身免疫反應(yīng)處于抑制狀態(tài)，TRAb對母親甲狀腺功能亢進(jìn)的病情和預(yù)后無判斷意義［1］，故臨床應(yīng)用價值難盡如人意。因此，本研究未檢測研究對象的TRAb。

ATA與RSA的關(guān)系目前結(jié)論尚不一致。多數(shù)研究顯示，甲狀腺功能正常時，TPOAb陽性、TgAb陽性可能與RSA有相關(guān)性，而單純TRAb陽性與RSA的關(guān)系罕見報道。在ATA陽性但甲狀腺功能正常的婦女流產(chǎn)的風(fēng)險是ATA陰性者的3倍［2］。Pratt等［3］的研究也顯示孕前ATA狀態(tài)顯著增加了流產(chǎn)的風(fēng)險，是預(yù)測RSA的獨立敏感指標(biāo)［4-5］，而與TgAb相比，TPOAb 與RSA關(guān)系更為密切［6］。但也有研究持不同意見，認(rèn)為不明原因RSA患者中TPOAb陽性率并不高于普通人群，TPOAb的狀態(tài)對繼發(fā)妊娠的結(jié)局沒有預(yù)測價值［7］。本研究顯示，研究組ATA及TPOAb陽性率明顯高于對照組，而2組TgAb陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故筆者認(rèn)為ATA的陽性與RSA有關(guān)，其中以TPOAb的陽性影響更甚。

目前對ATA致流產(chǎn)發(fā)生的機制仍在研究之中。有研究推測是TgAb導(dǎo)致了甲狀腺功能正常者胚胎的吸收［8］。

另有研究提出ATA陽性可能預(yù)示機體存在自身免疫功能改變。T細(xì)胞異常是甲狀腺自身免疫的基礎(chǔ)，Th1細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α（TNF-α）及其他與炎癥及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞因子，可能致甲狀腺自身免疫。與正常婦女相比，ATA（+）患者外周血和子宮內(nèi)膜Th1細(xì)胞均增高，TNF-α表達(dá)顯著升高，干擾素分泌過多，IL-4和IL-10分泌量減少［9］。這些不良影響可以通過T細(xì)胞直接介導(dǎo)，或通過自然殺傷（NK）細(xì)胞等間接介導(dǎo)［10］。同時多克隆B細(xì)胞也可能參與甲狀腺自身免疫所致的妊娠丟失，可能因存在的非特異性器官自身抗體對滋養(yǎng)層-胎盤組織的交叉影響或誘導(dǎo)形成血栓前狀態(tài)、激素和細(xì)胞因子的失衡及補體的激活給妊娠帶來不利影響。

本研究中，無論研究組還是對照組，雖然≥35歲者ATA陽性率與＜35歲者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但≥35歲人群較＜35歲以下人群ATA陽性率有升高趨勢，提示對于高齡孕婦應(yīng)從妊娠前就重視對ATA的檢測，及早發(fā)現(xiàn)問題，及時合理干預(yù)，或許可以改善妊娠結(jié)局。

總之，ATA是RSA的原因之一，而對ATA與RSA的相關(guān)性知之甚少，還需要進(jìn)行更廣泛和深入的研究。

［1］張建平.流產(chǎn)基礎(chǔ)與臨床［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：185.

［2］Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al.Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth:meta-analysis of evidence［J］.BMJ，2011，342：d2616.

［3］Pratt DE，Kaberlein G，Dudkiewicz A，et al.The association of antithyroidantibodiesineuthyroidnonpregnantwomenwith recurrent first trimester abortions in the next pregnancy［J］.Fertil Steril，1993，60（6）：1001-1005.

［4］Ticconi C，Giuliani E，Veglia M，et al．Thyroid autoimmunity and recurrent miscarriage［J］．Am J Reprod Immunol，2011，66（6）：452-459.

［5］van den Boogaard E，Vissenberg R，Land JA，et al.Significance of（sub）clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy:a systematic review ［J］．Hum Reprod Update，2011，17（5）：605-619.

［6］Moravej A，Jeddi-Tehrani M，Salek-Moghaddam AR，et al. Evaluation of thyroglobulin expression in murine reproductive organs during pregnancy［J］.Am J Reprod Immunol，2010，64（2）：97-103.

［7］Yan J，Sripada S，Saravelos SH，et al.Thyroid peroxidase antibody in womenwithunexplainedrecurrentmiscarriage:prevalence，prognostic value，and response to empirical thyroxine therapy［J］. Fertil Steril，2012，98（2）：378-382.

［8］Matalon ST，Blank M，Levy Y，et al.The pathogenic role of antithyroglobulin antibody on pregnancy:evidence from an active immunization model in mice［J］.Hum Reprod，2003，18（5）：1094-1099.

［9］Kim NY，Cho HJ，Kim HY，et al．Thyroid autoimmunity and its association with cellular and humoral immunity in women with reproductive failures［J］．Am J Reprod Immunol，2011，65（1）：78-87.

［10］Konova E.The role of NK cells in the autoimmune thyroid diseaseassociated pregnancy loss［J］.Clin Rev Allergy Immunol，2010，39 （3）：176-184.

［11］鮑時華，林其德.甲狀腺自身抗體與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29（2）：94-98.

Study of the Relationship between Thyroid Autoantibodies and Recurrent Spontaneous Abortion

CHENG Lan.TianjinCentral Hospital of Gynecology Obstetrics，Tianjin 300100，China

CHENG Lan，E-mail：clanandnn@sina.com

2015-01-22）

［本文編輯孫東建］

300100天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

程蘭，E-mail：clanandnn@sina.com