炎琥寧注射液治療小兒輪狀病毒腸炎療效的Meta分析

占一姍，張雙紅，徐南平

（江西省兒童醫(yī)院a.急診中心；b.消化內(nèi)科，南昌 330006）

輪狀病毒腸炎是小兒腹瀉最常見的病因之一，占每年嬰幼兒腹瀉病例的48.4%～77.1%［1－3］。輪狀病毒是秋、冬季嬰幼兒腹瀉最常見的病原菌，經(jīng)糞－口傳播，也可經(jīng)呼吸道感染致病，多發(fā)生在6～24個(gè)月的嬰幼兒，4歲以上者少見。輪狀病毒腸炎是一種自限性疾病，自然病程3～8d。近年來，在眾多的治療方案中，除了維持水電解質(zhì)平衡是確切有效的治療方式外，炎琥寧注射液抗病毒治療也成為我國(guó)常見的輔助治療方案，已有較多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證炎琥寧對(duì)輪狀病毒腸炎有明顯療效，但其療效與否尚無(wú)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究采用Meta分析的方法，對(duì)炎琥寧注射液治療小兒輪狀病毒腸炎的臨床資料進(jìn)行合并分析，為輪狀病毒腸炎的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

中文以“炎琥寧”和“腹瀉”為關(guān)鍵詞，英文以“Yanhuning”or “Potassium Sodium Dehydroandroan drographolide Succinate”和“rotavirus”為關(guān)鍵詞計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、EBSCO檢索平臺(tái)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)及SPRINGER數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)2014年11月以前的所有文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合以下條件的研究被納入:1）研究對(duì)象為確診為輪狀病毒感染的腹瀉患兒。2）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），發(fā)表形式和語(yǔ)種不限。3）觀察組及對(duì)照組均給予補(bǔ)液、糾正酸堿紊亂，補(bǔ)充電解質(zhì)、改善腸道內(nèi)循環(huán)和調(diào)整腸道菌群等治療，觀察組患兒加用炎琥寧注射液靜脈滴注治療。2組患兒性別、年齡、病情比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4）療效的評(píng)估均根據(jù)1998年中國(guó)腹瀉病治療方案［4］的標(biāo)準(zhǔn):顯效為72h內(nèi)糞便形狀及次數(shù)恢復(fù)正常，全身癥狀消失；有效為72h內(nèi)糞便形狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，全身癥狀明顯改善；無(wú)效為72h內(nèi)糞便形狀次數(shù)及全身癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)甚至惡化。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

符合以下條件之一者均被排除:1）重復(fù)的文獻(xiàn)、綜述、非臨床試驗(yàn)、非目標(biāo)藥物試驗(yàn)。2）未設(shè)對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)。3）研究對(duì)象伴有嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及全身其他疾病。4）使用其他抗病毒藥物治療及特殊治療的研究對(duì)象。5）體外研究。

1.4 資料提取

由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)檢索提取資料，并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決。提取的內(nèi)容包括:文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、病例收集時(shí)間、觀察組和對(duì)照組病例數(shù)及給藥療程、顯效及有效病例數(shù)等。

1.5 資料評(píng)價(jià)

根據(jù)改良版Jadad量表［5］評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。主要評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為以下4項(xiàng):隨機(jī)序列的產(chǎn)生（0～2分），隨機(jī)化隱藏（0～2分），盲法（0～2分），撤出與退出（0～1分）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析，首先進(jìn)行研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05認(rèn)為存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源并進(jìn)行異質(zhì)性處理，反之則證明各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；效應(yīng)量采用區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）結(jié)合其95%CI表示，作森林圖（forest plots），最后以漏斗圖分析有無(wú)潛在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略，初步檢索出346篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題及摘要，31篇符合初選標(biāo)準(zhǔn)，其中有會(huì)議文章1篇。進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除25篇，其中包括對(duì)照組使用利巴韋林注射液18篇、對(duì)象為病毒性腸炎患兒3篇、觀察組加服中藥1篇、療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不同1篇、2003年文獻(xiàn)1篇及無(wú)對(duì)照組的1篇，最終納入6篇文獻(xiàn)［6－11］，均為國(guó)內(nèi)發(fā)表的中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征

6篇納入研究的文獻(xiàn)其臨床基本信息見表1。共收集病例數(shù)755例，其中觀察組382例，對(duì)照組373例，納入文獻(xiàn)Jadad評(píng)分均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

表1 納入研究的基本信息

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率

6篇文獻(xiàn)均報(bào)道了輪狀病毒性腸炎治療后的臨床總有效率，計(jì)算方式:總有效率＝（顯效＋有效）例數(shù)／總例數(shù)×100%。觀察組總有效例數(shù)為355例，對(duì)照組總有效例數(shù)為281例，森林圖顯示研究資料無(wú)異質(zhì)性（P＝0.54，I2＝0.00%）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示:采用炎琥寧注射液治療輪狀病毒腸炎的觀察組總有效率與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝4.46，95%CI（2.81，7.09），P＜0.00001］，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z＝6.32。根據(jù)此結(jié)果分析認(rèn)為:炎琥寧注射液的應(yīng)用在輪狀病毒腸炎的治療中可增加總有效率。見圖1。

圖1 2組治療輪狀病毒腸炎臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 顯效率

6篇文獻(xiàn)均報(bào)道了治療后的臨床顯效率，計(jì)算方式:顯效例數(shù)／總例數(shù)。觀察組顯效285例，對(duì)照組顯效185例，森林圖顯示研究資料無(wú)異質(zhì)性（P＝0.41，I2＝1.00%）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，Meta分析結(jié)果:總效應(yīng)Z＝7.10，OR＝3.08，95%CI（2.26，4.21），P＜0.00001。說明2組顯效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示:炎琥寧注射液治療輪狀病毒腸炎可提高顯效率，見圖2。

圖2 2組治療輪狀病毒腸炎臨床顯效率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 發(fā)表偏倚

利用Revman5.0軟件繪制出以2組治療總有效率為結(jié)局的漏斗圖圖形基本對(duì)稱，說明潛在發(fā)表偏倚可能性小（圖3）。顯效率漏斗圖結(jié)果提示:圖形形狀也基本對(duì)稱，呈倒漏斗狀，發(fā)表偏倚度較小，提示文獻(xiàn)納入得當(dāng)（圖4）。

圖3 6篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)觀察組及對(duì)照組治療輪狀病毒腸炎總有效率的漏斗圖

圖4 6篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀察組及對(duì)照組治療輪狀病毒腸炎顯效率的漏斗圖

3 討論

輪狀病毒腸炎又稱嬰幼兒秋季腹瀉，是嬰幼兒感染性腹瀉的主要病因之一［12］，在全世界范圍內(nèi)每年約有40%的小兒腹瀉是由輪狀病毒感染引起［13］。小兒輪狀病毒性腸炎在我國(guó)有較高的發(fā)病率，是嚴(yán)重威脅兒童生命健康的重要兒科疾病之一［14］。輪狀病毒腸炎臨床常表現(xiàn)為:大便次數(shù)增多，呈水樣、蛋花湯樣，發(fā)熱、嘔吐，常伴有脫水、酸中毒及電解質(zhì)紊亂，重者可引起腸麻痹、驚厥及心肌損害，糞便檢查輪狀病毒抗原陽(yáng)性。目前，小兒輪狀病毒性腸炎尚無(wú)理想的臨床治療藥物，主要以補(bǔ)液、糾正酸堿紊亂、補(bǔ)充電解質(zhì)、改善腸道內(nèi)循環(huán)和調(diào)整腸道菌群等為主要治療方案，常用的抗病毒藥物如病毒唑和利巴韋林屬于廣譜抗病毒藥，患兒容易產(chǎn)生耐藥性，使其臨床治療效果受到較大限制［15－16］，而中藥合成劑炎琥寧注射液的藥理作用則能夠較好地解決這一問題。

炎琥寧注射液是純中藥半合成后制成的靜脈用藥制劑，系穿心蓮提取物經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成，化學(xué)名為14－脫羥－11，12－二脫氫穿心蓮內(nèi)酯－3－19－二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高、炎性滲出和水腫，體外具有滅活腺病毒、流感病毒及呼吸道病毒等多種病毒的作用［17－19］，是我國(guó)目前用于臨床治療小兒腹瀉的有效藥物之一。體外研究［20］表明，炎琥寧能抑制輪狀病毒DNA／RNA的合成，具有體外滅活病毒的作用。目前，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究證實(shí)炎琥寧注射液能有效地輔助治療輪狀病毒性腸炎，但尚未進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，評(píng)價(jià)炎琥寧治療輪狀病毒腸炎的療效，以期為輪狀病毒腸炎患兒治療方案的選擇提供依據(jù)。

本研究共納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，755例患者，其中觀察組382例，對(duì)照組373例。Meta分析結(jié)果顯示:炎琥寧治療小兒輪狀病毒腸炎的總有效率［OR＝4.46，95%CI（2.81，7.09），P＜0.00001］和顯效率 ［OR＝3.08，95%CI（2.26，4.21），P＜0.00001］與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明炎琥寧能提高輪狀病毒腸炎的總有效率和顯效率，其治療效果優(yōu)于對(duì)照組。

本研究存在一定的不足，具有局限性:1）納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量較差，Jadad評(píng)分均為低質(zhì)量，隨機(jī)序列的產(chǎn)生及盲法報(bào)道不夠詳盡，大多存在選擇性偏倚及實(shí)施性偏倚。2）納入研究文獻(xiàn)均為發(fā)表的中文文獻(xiàn)，可能因語(yǔ)言偏倚影響研究結(jié)果。

綜上所述，本研究中Meta分析的結(jié)果雖然存在很多不足之處，但結(jié)果提示:中藥提取物炎琥寧注射液治療輪狀病毒腸炎能顯著地提高臨床總有效率及顯效率，療效確切，可推薦廣泛使用。研究結(jié)果還需要大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究予以證實(shí)，下一步還需對(duì)其用藥安全性進(jìn)行有效評(píng)估。

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