呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘診斷中的價值

張連蓮，劉 洋，趙爾為，唐小飛，李 ?。?/p>

（1.吉林大學第四醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，吉林 長春130011；2.吉林大學生命科學學院，吉林 長春130012）

支氣管哮喘是常見的慢性呼吸道疾病，近年來其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢，氣道慢性炎癥是哮喘的本質，其主要病理生理特征是氣道高反應性［1］。氣道炎癥與哮喘急性發(fā)作的程度和頻率密切相關，而當前研究的哮喘的評估體系側重于臨床和肺功能檢查，F(xiàn)eNO作為反映氣道炎癥水平的檢查手段，具有安全、簡便、可重復性好、患者易接受等優(yōu)點［2］，成為了近些年研究的熱點。然而，因其對支氣管哮喘診斷敏感度與特異度等方面存在爭議，并且缺乏統(tǒng)一標準的診斷閾值，使其遲遲不能廣泛應用于臨床。因此本文以臨床表現(xiàn)和支氣管激發(fā)試驗作為哮喘診斷的標準，探討FeNO的診斷價值，并確定最佳診斷閾值，從而為臨床醫(yī)生合理應用此項檢查提供幫助。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2014年8月至2015年2月在吉林大學第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診的有喘息、氣急、胸悶或咳嗽等臨床癥狀疑似支氣管哮喘患者86例，男48例，女38例，入選標準：（1）年齡18－70歲，性別不限。（2）X線或胸部CT檢查未見明顯異常。（3）有良好的依從性，能很好的配合完成肺功能與FeNO檢查。排除標準：（1）1個月內(nèi)有敏性鼻炎發(fā)作史或是急性上呼吸道感染史。（2）1個月內(nèi)使用過激素（無論是靜脈或是吸入使用）。（3）檢查前8小時內(nèi)使用過短效支氣管擴張劑。（4）近1個月有吸煙史。

1.2 實驗方法

所有研究對象在靜息狀態(tài)下先進行FeNO測定，然后進行支氣管激發(fā)試驗檢測，根據(jù)支氣管激發(fā)試驗測試結果，分為哮喘組和非哮喘組。首先，對比兩組患者之間FeNO水平的差異。其次，通過ROC曲線評價FeNO對支氣管哮喘的診斷價值，并確定最佳界值。最后，將FeNO與FEV1%做相關性分析。

1.3 觀察指標

1.3.1 FeNO檢測 應用無錫尚沃生物科技有限公司一氧化氮測定儀（尚沃Sunvou，SU－02）檢測FeNO，根據(jù)美國胸科學會與歐洲呼吸學會（ATS/ERS）推薦的操作標準［3］，受試者檢查前1小時內(nèi)禁止進食、吸煙、喝酒及劇烈運動，測定時取坐位，一手握住測定儀，一手捏鼻，呼氣將肺內(nèi)氣體排盡。然后用口緊含過濾器，緩慢吸氣達肺總量，通過觀察電腦圖示以50ml/s的氣流勻速呼出肺內(nèi)的氣體，呼氣時間為10s，大約90s時可讀取數(shù)值。檢測3次取其平均值（FeNO（ppb）（1ppb＝1×10－9mol/L）。

1.3.2 支氣管激發(fā)實驗 使用德國JAEGER肺功能測定儀，嚴格按照ATS/ARS推薦的方法［4］操作，將乙酰膽堿作為激發(fā)劑，逐漸增加激發(fā)劑量，以引起FEV1下降超過20%時吸入的乙酰膽堿累積劑量為激發(fā)閾值，即PD20MCH＜2.96毫克判斷為支氣管激發(fā)試驗陽性。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。對所有資料進行正態(tài)性檢驗，當參數(shù)呈正態(tài)分布時數(shù)據(jù)以±s表示；當各組基線數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布時采用方差分析比較差異，當數(shù)據(jù)不呈正態(tài)分布時采用秩和檢驗法比較；利用ROC曲線評估FeNO測定對支氣管哮喘診斷能力，計算曲線下面積及95%置信空間，F(xiàn)eNO與FEV1%的相關性用直線相關分析。所有指標以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

根據(jù)臨床表現(xiàn)和支氣管激發(fā)試驗結果將所有受試者分為哮喘組46例，非哮喘組40例（最終診斷為慢性阻塞性肺疾病、咳嗽變異性哮喘、胃食管反流病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和支氣管內(nèi)膜結核）兩組患者性別、年齡、吸煙史差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與非哮喘組比較，哮喘組患FEV1% 水平明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與非哮喘組比較，哮喘組患者FeNO水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 一般資料的比較（±s）

表1 一般資料的比較（±s）

＊P＜0.05compared with the non－asthma group

組別 例數(shù)男/女 年齡/歲 吸煙史/% FEV1% FeNO/ppb哮喘組 46（21/25） 45.2±11.4 15（32.6） 61.8±13.4＊ 91.2±36.1＊非哮喘組 40（18/22） 43.5±10.6 14（35.0）74.6±16.3 42.6±19.9

2.2 ROC曲線分析

ROC曲線下面積為0.882，（95%C/0.814－0.949），F(xiàn)eNO診斷支氣管哮喘的最佳臨界點為53.25 ppb，以該點為閾值，敏感度為87%，特異度為70%。見圖1。

2.3 哮喘患者FEV1%與FeNO的相關性分析

FeNO與FEV1%無直線相關性（r＝－0.135P＞0.05）

3 討論

圖1FeNO診斷支氣管哮喘的ROC曲線

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，以反復發(fā)作為臨床特點，最終使得該病逐漸加重，不能根治，給患者帶來嚴重的生活及經(jīng)濟負擔。與具有可逆性氣流受限的肺功能指標不同，無論是急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期還是臨床緩解期氣道炎癥都一直存在，只是程度不同而已。因此，監(jiān)測哮喘患者氣道炎癥的水平對于早期診斷及治療后評估病情尤為重要。呼出氣一氧化氮（FeNO）作為反應氣道炎癥水平的標志物因其簡便、無創(chuàng)傷、可重復性好等優(yōu)點，越來越受到臨床醫(yī)師的關注。

一氧化氮（NO）是通過一氧化氮合酶（NOS）作用于底物L－精氨酸產(chǎn)生，NOS有神經(jīng)型、誘導型和內(nèi)皮細胞型三種同工酶。其中不依賴鈣離子的誘導型NOS在NO產(chǎn)生中起主要作用，主要分布于氣管上皮、肺內(nèi)皮及肺泡巨噬細胞中［5］，當其受到氣道內(nèi)各種炎性細胞、炎性因子刺激時表達增多［6］。眾所周知，嗜酸性粒細胞在哮喘慢性氣道炎癥中起主要作用，與此同時，多項試驗已證實FeNO與支氣管哮喘者的外周血、痰液、肺泡灌洗液、支氣管內(nèi)膜中的嗜酸性粒細胞計數(shù)呈正相關［7－9］。可見，通過測定哮喘患者的FeNO濃度可以間接反應氣道炎癥水平。

FEV1%是反映氣流受限程度的指標，由于其可重復性好，臨床上將其用來評估哮喘病情的嚴重程度。本研究顯示哮喘患者FEV1%水平明顯低于非哮喘組（P＜0.05），說明支氣管哮喘急性發(fā)作時因為氣道痙攣存在氣流受限。同時本文還顯示哮喘者的FeNO水平明顯高于非哮喘組，差異具有統(tǒng)計學意義，說明FeNO可以用于診斷支氣管哮喘，這與國內(nèi)外研究 結 果 一 致［10，11］。此 外，本 研 究中 FeNO 與FEV1%無直線相關性，提示了支氣管哮喘者的氣道炎癥與肺功能無相關性，肺功能檢查并不能反映氣道炎癥情況，也恰好解釋了支氣管哮喘緩解期肺功能各指標處于正常范圍內(nèi)而FeNO水平仍較高。由此我們可以看出，在監(jiān)測哮喘患者病情上FeNO可能會比肺功能檢查更加敏感［12］。

另外，本研究應用ROC曲線對FeNO診斷支氣管哮喘的準確性進行判定，結果顯示FeNO診斷支氣管哮喘的最佳臨界值為53.25ppb，靈敏度為87%，特異度為70%，曲線下面積為0.882，95%可信區(qū)間為（0.814，0.949），提示 FeNO 診斷支氣管哮喘準確性較高，值得在臨床上推廣。同時也有文獻報道［13］，呼出氣一氧化氮33.9μg/l作為哮喘診斷的界值，敏感度為94.7%，特異度為76.3%。任旭斌等［10］以36.5ppb為標準診斷支氣管哮喘的靈敏度為83.3%，特異度為92.7%?？梢?，不同的研究得出最佳閾值及相應的敏感度、特異度存在一定差別，分析原因除了研究對象的選擇以及操作標準可能執(zhí)行不規(guī)范外，合并嗜酸性粒細胞增多其他疾病如過敏性鼻炎、蕁麻疹、結締組織病等亦影響實驗結果。

［1］中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組，中國支氣管哮喘防治指南（基層版）［J］.中華結核和呼吸雜志，2013，36（5）：331.

［2］Choi J，Hoffman LA，RodwayGW，et al.Markers of lung disease in exhaled breath：nitric oxide［J］.Biol Res Nurs.2006，7（4）：241.

［3］American Thoracic Society，European Respiratory Society.ATS/ERS recommenda－tions for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitricoxide［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（8）：912.

［4］Miller MR，Hankinson J，Brusasco V，et al.Standardisation of spirometry［J］.Eur Respir，2005，26：219.

［5］Aminuddin F，Hackett TL，Stefanowicz D，et al.Nitric oxide synthase polymorphi－sms，gene expression and lung function in chronic obstructive pulmonary disease ［J］.BMC Pulm Med，2013，13（1）：64.

［6］Yuksel H，Kirmaz C，Yilmaz O，et al.Nasal mucosal expression of nitric oxide synthases in patients with allergic rhinitis and its relation to asthma［J］.Ann Allergy Asthma IrmnunoL，2008，100（1）：12.

［7］Woo SI，Lee JH，Kim H，et al.Utility of fractional exhaled nitricoxide（FeNO）measurements in diagnosing asthma［J］.Respir Med，2012，106（8）：1103.

［8］Warke TJ M，airs V，F(xiàn)itch PS，et al.Exhaled nieric oxide in relation to the clinical features of childhood asthma［J］.Asthma，2004，41（7）：751.

［9］Schleich FN，Seidel L，Sele J，et al.Exhaled nitric oxide thresholds assoc－iated with a sputum eosinophil count ≥3%in a cohort of unselected patients with asthma.Thorax，2010，65：1039－1044.

［10］任旭斌，劉春濤，黃玉芳，等.呼出氣一氧化氮檢測對支氣管哮喘的診斷價值［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2009，8（4）：322.

［11］Sivan Y，Gadish T，F(xiàn)ireman E，et al.The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children［J］.Pediatr，2009，155：211.

［12］Hashir M，Christina K.utility of exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma［J］.curt Opin Putm Med，2010，16（1）：42.

［13］Hsu JY，Wang CY，Cheng YW，et al.Optimal value of fractional exhaled nitric oxide in inhaled corticosteroid treatment for patients with chronic cough of unknown cause［J］.J Chin Med Assoc，2013，76（1）：15.