胸腺法新聯(lián)合PC方案化療對(duì)晚期肺腺癌患者免疫功能及CEA、CA125表達(dá)的影響

耿健雄，張 華，鄭薇薇

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 內(nèi)六科，哈爾濱 黑龍江150081）

目前。肺癌是世界上發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一，其干預(yù)效果并不樂觀，尤其是晚期肺癌是不可治愈的[1]，經(jīng)過(guò)積極干預(yù)的晚期肺癌患者的中位生存期一般不超過(guò)12個(gè)月，而其中很多肺腺癌患者就診時(shí)就已經(jīng)處于晚期。有研究表明，機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)，若出現(xiàn)機(jī)體免疫功能減退或異常，可能是導(dǎo)致肺癌患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要原因之一[2，3]，若我們針對(duì)免疫功能積極干預(yù)，可以在一定程度上恢復(fù)機(jī)體的免疫能力，從而起到抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，所以在臨床干預(yù)中，提高機(jī)體免疫能力在改善晚期肺癌患者預(yù)后及生存質(zhì)量中起著重要的作用。而癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA125）作為腫瘤標(biāo)志物在體現(xiàn)干預(yù)前后腫瘤的變化中有重要的臨床意義，可以為干預(yù)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年01月至2013年12月我院收治的晚期肺腺癌患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織或細(xì)胞學(xué)確診為腺癌肺癌；（2）分期為IV期，有明確的轉(zhuǎn)移病灶；（3）ECOG評(píng)分≤2分；（4）心電圖、肝腎功能基本正常；（5）既往未接受過(guò)抗腫瘤干預(yù)或距離末次干預(yù)≥3個(gè)月；（6）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。100例患者分為2組，其中干預(yù)組52例，男性27例，女性25例，年齡42－68歲，平均年齡53.2歲。對(duì)照組48例，男性25例，女性23例，年齡39－70歲，平均年齡55.6歲。2組患者在年齡和性別方面無(wú)差異（P＞0.05）。

1.2 干預(yù)方法

所有患者均采用PC方案化療，藥物劑量根據(jù)2014年NCCN指南中PC方案的標(biāo)準(zhǔn)，按體表面積計(jì)算，采用靜脈給藥，培美曲塞二鈉（商品名：普來(lái)樂，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）500mg／m2，第1天，順鉑（商品名：諾欣，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）75mg／m2，第1天，21天為一周期，所有患者均化療四周期。干預(yù)組：在化療基礎(chǔ)上加用每周2次皮下注射胸腺法新1.6mg（商品名：和日，海南中和藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）連續(xù)12周，直至化療結(jié)束，對(duì)照組僅行全身化療。

1.3 觀察指標(biāo)

所有研究對(duì)象在干預(yù)前及干預(yù)四周期后均于清晨空腹抽取2管靜脈血各3ml，其中一管進(jìn)行免疫細(xì)胞檢測(cè)，應(yīng)用EPICS 4clr流式細(xì)胞儀（Beckman－Coulter公司生產(chǎn)），HumanTh1／Th2cytokine kit II試劑盒（BD公司生產(chǎn)），檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群即CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋值；另一管進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，分離血清后，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光試劑盒（羅氏生產(chǎn)）檢測(cè)血清中CEA、CA125值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者干預(yù)前后免疫指標(biāo)比較

干預(yù)前，干預(yù)組CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋值與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。干預(yù)后，干預(yù)組CD4＋，CD4＋／CD8＋值明顯升高（P＜0.05），CD8＋值變化不大（P＞0.05）；對(duì)照組CD4＋，CD8＋值變化不明顯（P＞0.05），CD4＋／CD8＋值降低（P＜0.05）；干預(yù)組CD4＋，CD4＋／CD8＋值均高于對(duì)照組，見表1。

表1 干預(yù)組與對(duì)照組干預(yù)前后外周血CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋值比較（±s，%）

表1 干預(yù)組與對(duì)照組干預(yù)前后外周血CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋值比較（±s，%）

注：與干預(yù)前比較＊P＜0.05

組別 時(shí)間 CD4＋ CD8＋ CD4＋／CD8＋34.45±2.56 21.31±1.42 1.88±0.23（n＝52） 干預(yù)后 38.99±2.35＊ 20.45±1.36 2.12±0.31＊對(duì)照組 干預(yù)前 33.58±2.13 22.63±1.28 1.93±0.24（n＝48） 干預(yù)后 34.04±3.02 23.78±1.25 1.55±0.36干預(yù)組 干預(yù)前＊

2.2 兩組患者干預(yù)前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

干預(yù)前，干預(yù)組CEA、CA125檢測(cè)值與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。干預(yù)后，干預(yù)組CEA、CA125明顯降低，干預(yù)前后兩組標(biāo)志物差異明顯，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組干預(yù)前后CEA比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），CA125檢測(cè)值明顯降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 干預(yù)組與對(duì)照組干預(yù)前后CEA、CA125值比較（±s）

表2 干預(yù)組與對(duì)照組干預(yù)前后CEA、CA125值比較（±s）

注：與干預(yù)前比較＊P＜0.05

組別 時(shí)間 CEA（ng／ml） CA125（U／ml）15.12±2.67 55.16±4.23（n＝52） 干預(yù)后 10.71±3.56＊ 41.21±3.79＊對(duì)照組 干預(yù)前 16.42±3.14 50.97±6.55（n＝48） 干預(yù)后 14.75±2.78 35.10±4.26干預(yù)組 干預(yù)前＊

2.3 兩組感染發(fā)生率比較

在化療過(guò)程中觀察兩組患者的臨床癥狀，并根據(jù)痰、尿、糞及咽拭子的病原學(xué)檢查確定是否出現(xiàn)臨床感染，統(tǒng)計(jì)感染率。干預(yù)組患者出現(xiàn)感染病例為13例（25.0%），其中呼吸道感染8例，消化道感染3例，口腔內(nèi)感染2例；對(duì)照組出現(xiàn)感染病例為23例（47.9%），其中呼吸道感染14例，消化道感染5例，口腔內(nèi)感染4例。干預(yù)組感染病例發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

3 討論

免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞和各種吞噬細(xì)胞，也特指能識(shí)別抗原、產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的淋巴細(xì)胞，免疫淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的基本成分。T淋巴細(xì)胞是胸腺依賴性淋巴細(xì)胞。根據(jù)T細(xì)胞的不同功能及CD4或CD8是否表達(dá)，分為CD4＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和CD8＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它們?cè)诿庖哌^(guò)程中起著重要的作用[4]。惡性腫瘤患者以及接受化療干預(yù)的患者會(huì)出現(xiàn)免疫功能長(zhǎng)期處于低下的狀態(tài)，導(dǎo)致患者對(duì)有害病原菌的抵抗能力減弱，從而引發(fā)嚴(yán)重感染，甚至危及生命。本研究中對(duì)照組感染率明顯高于干預(yù)組，便是由于對(duì)照組患者免疫功能低下導(dǎo)致的。

目前在惡性腫瘤的干預(yù)中，人們開始關(guān)注腫瘤患者的免疫狀態(tài)，通過(guò)免疫刺激、外源性免疫補(bǔ)給、免疫平衡等多種方法來(lái)改善患者的免疫抑制狀態(tài)，從而減少感染的發(fā)生，甚至延緩腫瘤的發(fā)展。胸腺法新也稱為胸腺肽α1或Tα1，其化學(xué)性質(zhì)是一種具有免疫調(diào)節(jié)活性的多肽，可與細(xì)胞內(nèi)Toll樣受體（TRL）的相互作用，其自身可以穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，在有機(jī)溶劑中折疊成螺旋狀結(jié)構(gòu)[5，6]，其活性對(duì)包括腫瘤、感染等多種疾病均有免疫改善作用。其主要作用機(jī)制是促進(jìn)輔助性T細(xì)胞（CD4＋或Th）向Th1亞型轉(zhuǎn)化，增加Th1型細(xì)胞因子如白介素－2和IFN－γ的表達(dá)，增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8＋或Tc1）的水平，還能促進(jìn)DCs的活化[7]。這些免疫效應(yīng)解釋了胸腺法新在癌癥、感染等疾病干預(yù)過(guò)程中的療效，提高生存質(zhì)量，減輕不良反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)在胸腺法新與化療干預(yù)聯(lián)合的干預(yù)組中，患者血清中的腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125的數(shù)值變化更為明顯。CEA和CA125是臨床上比較常用的檢測(cè)肺腺癌的檢測(cè)指標(biāo)，其變化對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)、干預(yù)療效和轉(zhuǎn)移均有較好的判斷及指導(dǎo)作用[8]。本研究發(fā)現(xiàn)胸腺法新的應(yīng)用可以使腫瘤標(biāo)志物降低更為迅速，結(jié)合胸腺法新的作用機(jī)制考慮可能與其能夠增加自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的活性以及促進(jìn)DCs的活化有關(guān)，可以產(chǎn)生抗腫瘤應(yīng)答，以及進(jìn)行更有效的抗原呈遞以產(chǎn)生更多的抗體，加速了腫瘤細(xì)胞被吞噬及消滅的速度，從而使特異性的腫瘤標(biāo)志物水平下降，其更明確的抗腫瘤機(jī)制還有待深入研究。

[1]Cataldo VD，Gibbons DL，Perez－Soler R，et al.Treatment of nonsmall cell lung cancer with erlotinib or gefitinib[J].N Engl J Med，2011，364（10）：947.

[2]Bukovsky A，Caudle MR，Carson RJ，et al.Immune physiology in tissue regeneration and aging，tumor growth，regenerative medicine[J].Aging，2009，1（2）：157.

[3]Patel S，Mehta－Damani A，Shu H，et al.An analysis of variability in the manufacturing of dexosomes：implications for development of an autologous therapy[J].Biotechnol Bioeng，2005，92（2）：238.

[4]張 曼，陶秀娟.非小細(xì)胞肺癌的免疫治療：改善患者預(yù)后的新方法[J].中國(guó)腫瘤，2013，22（5）：379.

[5]Elizondo－riojas，MA，Chamow SM，Tuthill CW，et al.NMR structure note：NMR structure of human thymosin alpha 1[J].Biochen Biophys Res Commun，2011，416（3－4）：356.

[6]Romani L，Moretti S，F(xiàn)allarino F，Bozza S，et al.Jack of all trades：thymosin alpha 1and its pleiotropy[J].Ann.N.Y.Acad.Sci.2012，1269－1270：5.

[7]孫彬栩，楊佩穎.非小細(xì)胞肺癌多藥耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)的研究進(jìn)展[J].疑難病雜志，2013，12（1）：77.

[8]張寶秋，丁湘或，王雪玉等.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌真的中的應(yīng)用價(jià)值[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，34（4）：338.