我國(guó)骨腫瘤循證臨床診療指南2015最新解讀（下）

費(fèi)菲

骨轉(zhuǎn)移瘤診療指南解讀

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院骨科主任李建民——

從國(guó)外指南的情況來(lái)看，1999年，英國(guó)腫瘤外科協(xié)會(huì)乳腺癌組、部分骨腫瘤及脊柱科專家提出了一個(gè)指南，2006年英國(guó)骨科協(xié)會(huì)、英國(guó)骨腫瘤協(xié)會(huì)提出了一個(gè)骨轉(zhuǎn)移瘤的實(shí)踐指南。2014年，意大利骨科協(xié)會(huì)（SIOT）骨轉(zhuǎn)移瘤研究組提出了對(duì)椎管轉(zhuǎn)移瘤的患者管理建議。美國(guó)2014年馬歇爾大學(xué)的Cheung FH提出了對(duì)長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移瘤的骨外科實(shí)踐指南。2014年，西班牙臨床腫瘤學(xué)會(huì)提出了骨轉(zhuǎn)移瘤的治療指南。

國(guó)內(nèi)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨腫瘤學(xué)組在2009年提出了骨轉(zhuǎn)移瘤外科治療專家共識(shí)，從2006年到2014年，抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)5次更新了惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)。

脊柱轉(zhuǎn)移瘤的外科治療

根據(jù)英國(guó)的骨轉(zhuǎn)移瘤的實(shí)踐指南，手術(shù)治療的目的主要是減輕疼痛，恢復(fù)肢體功能，保持或恢復(fù)脊柱的穩(wěn)定性，維持或恢復(fù)脊髓和神經(jīng)根的功能，盡可能多地保留正常的運(yùn)動(dòng)階段。

9大手術(shù)指征：神經(jīng)受壓，尤為骨性壓迫，神經(jīng)功能進(jìn)行性減退；脊柱不穩(wěn)定，病理骨折或進(jìn)行性畸形；經(jīng)非手術(shù)治療無(wú)效的嚴(yán)重頑固性疼痛；腫瘤經(jīng)放射治療后仍進(jìn)行性增大；脊髓不能再耐受放療；即將發(fā)生脊柱不穩(wěn)定；需要明確病理診斷；原發(fā)瘤不明的單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；預(yù)期壽命大于12周。

不考慮手術(shù)者：脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤合并全身多處轉(zhuǎn)移；肺癌合并胸椎轉(zhuǎn)移，肺功能差；患者預(yù)期壽命少于3個(gè)月者。術(shù)前評(píng)估推薦應(yīng)用Tomita評(píng)分系統(tǒng)。

6種手術(shù)方式：?jiǎn)渭兒舐肥中g(shù)：孤立性硬膜外腫瘤或附件轉(zhuǎn)移且無(wú)不穩(wěn)定時(shí)；后路減壓配合植骨內(nèi)固定：累及椎體或引起脊柱失穩(wěn)時(shí)；骨水泥重建椎體：累及椎體適合減壓內(nèi)固定、預(yù)期壽命>1年；前方植骨重建椎體：存活期>1年且可耐受較長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)；經(jīng)皮椎體成形術(shù)/后凸成形術(shù)；整塊切除術(shù)：僅適合于極少情況，如明確的孤立性腎癌和甲狀腺癌。手術(shù)方法要根據(jù)腫瘤的性質(zhì)、部位、全身評(píng)估情況、以及手術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)來(lái)選擇前路、后路、前后聯(lián)合、姑息、微創(chuàng)或是更徹底的手術(shù)。以上根據(jù)英國(guó)2008年11月英國(guó)國(guó)家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所（NICE）關(guān)于轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫診斷和治療指南的推薦

椎體成形術(shù)減少放射暴露解決方案：既往文獻(xiàn)方案注意加強(qiáng)術(shù)者防護(hù)。遙控操作注射系統(tǒng)（Remote Controlled Injection Manipulation，RCIM）。在傳統(tǒng)椎體成形術(shù)基礎(chǔ)上，引進(jìn)RCIM系統(tǒng)，術(shù)者可通過(guò)操作遙控器，在實(shí)時(shí)X線監(jiān)測(cè)下，由機(jī)器臂輔助完成椎體內(nèi)骨水泥推注，減少骨科醫(yī)生射線損傷。

脊柱轉(zhuǎn)移瘤大塊切除的價(jià)值何在？

2006年 Tomita K等發(fā)表J Orthop Sci 《整塊全脊椎切除術(shù)改善治療脊髓腫瘤及其相關(guān)基本背景》一文。很多文獻(xiàn)報(bào)道脊柱轉(zhuǎn)移瘤大塊切除效果很好，我只做了3例，效果不是很理想，原因何在？我們尚無(wú)法解答這個(gè)問(wèn)題。

病例1：一名50歲患者，脛骨近端MFH假體置換術(shù)后6年，腰3轉(zhuǎn)移，Tomita評(píng)分為5分，SINS評(píng)分為15分。術(shù)后14個(gè)月局部復(fù)發(fā)并肺轉(zhuǎn)移，2個(gè)月后死亡。生存期為一年半。積水潭醫(yī)院有一例患者情況類似，術(shù)后生存期為2年。

病例2：一例62歲患者，乳腺癌術(shù)后2年腰5轉(zhuǎn)移，Tomita評(píng)分為2分，SINS評(píng)分為14分，適合做一個(gè)徹底手術(shù)，單純后路L5全切除。術(shù)后半年，肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

分離手術(shù)+立體定向放射外科手術(shù)

伴隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，分離手術(shù)近幾年應(yīng)用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤，是脊柱轉(zhuǎn)移癌外科治療領(lǐng)域提出的一個(gè)新概念。

腫瘤壓迫硬膜外脊髓，但放療時(shí)為避免脊髓損傷，不能治療硬膜部位，留下很多復(fù)發(fā)可能性。腫瘤組織和硬膜之間一旦出現(xiàn)幾厘米的間隙，立體定向放射手術(shù)（Stereotatic Radiosugery，SRS）即可在對(duì)腫瘤組織實(shí)施根治性放療的同時(shí)，避免影響到脊髓組織。

脊柱轉(zhuǎn)移性硬膜外脊髓受壓（ESCC），通過(guò)切除后路椎板、關(guān)節(jié)突、經(jīng)椎弓根入路切除后縱韌帶（必要時(shí)甚至切除一部分椎體后緣），來(lái)分離前硬膜和后縱韌帶、椎管內(nèi)腫瘤甚至部分椎體內(nèi)腫瘤。這樣使硬膜和前面腫瘤之間理論上形成一個(gè)2～3cm的間隙，以便于SRS。

2014年Bate等發(fā)表在《癌癥控制》（Cancer Control）上的一篇文章，神經(jīng)外科和放療科聯(lián)合開展的180多例手術(shù)，結(jié)果比較滿意。但這種硬膜和腫瘤分離手術(shù)是否能保證硬膜處沒(méi)有腫瘤，是一個(gè)疑問(wèn)。

判斷腫瘤對(duì)硬膜壓迫程度的ESCC分級(jí)：0級(jí)為腫瘤局限于骨內(nèi)；1級(jí)為1a侵入硬膜外隙、硬膜無(wú)變形，1b硬膜受壓變形、脊髓未受壓，1c接觸脊髓；2級(jí)為脊髓受壓變形，腦脊液間歇存在；3級(jí)為脊髓受壓、蛛網(wǎng)膜下腔消失。

這種分級(jí)意義很大，立體定向放射的劑量相當(dāng)大，脊髓對(duì)放射的耐受劑量為14Gy，對(duì)與硬膜分離后的腫瘤可實(shí)施單次劑量為24Gy的大劑量放療。做這種手術(shù)，要對(duì)全身情況進(jìn)行評(píng)估，對(duì)放療是否敏感，腫瘤對(duì)脊髓有無(wú)壓迫等，對(duì)放療敏感的壓迫脊髓腫瘤，進(jìn)行常規(guī)放療；對(duì)放療不敏感的腫瘤做分離手術(shù)+單次的立體定向放療。

惡性骨腫瘤化療相關(guān)新藥進(jìn)展

北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科謝璐、郭衛(wèi)——

在腫瘤藥物治療的歷史長(zhǎng)河中，1960年代是以環(huán)磷酰胺等為代表的烷化劑（CMF）為主的化療藥物，1970年代蒽環(huán)類藥物問(wèn)世，1980年代鉑類藥物得到開發(fā)，1990年代紫杉類藥物出現(xiàn)；2000年開始興起的分子靶向藥物，目前雖然不是治療的主流，但已經(jīng)成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。

傳統(tǒng)的化療藥物主要著眼于腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中的有絲分裂，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制和殺傷。從2001年cell雜志的機(jī)理圖可以看到腫瘤在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的10個(gè)印記（特征）。靶向藥物就是針對(duì)一個(gè)或幾個(gè)靶點(diǎn)起作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖或誘發(fā)凋亡。我們不能以簡(jiǎn)單的平行車道來(lái)看待這些靶點(diǎn)，它們更像一張網(wǎng)，互相作用，相互交織交錯(cuò)，因一個(gè)點(diǎn)引起一片的變化。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，靶向藥物比傳統(tǒng)的化療藥物的作用點(diǎn)更為廣泛。

由于這些信號(hào)通路的激活多是通過(guò)某些靶點(diǎn)的磷酸化或去磷酸化來(lái)激活或阻抑，因此我想簡(jiǎn)單從細(xì)胞通路的角度來(lái)討論小分子酪氨酸激酶抑制劑在骨的惡性腫瘤的一些應(yīng)用、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體單抗在骨的肉瘤中的研究、OPG/RANK/RANKL通路和RANKL單抗在巨細(xì)胞的應(yīng)用，以及腫瘤免疫治療在骨肉瘤的研究。

◇經(jīng)典細(xì)胞信號(hào)通路及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

提到靶向藥物，首先我們要提到的是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，它調(diào)節(jié)了自細(xì)胞表面受體至細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的廣泛傳導(dǎo)過(guò)程。哺乳動(dòng)物細(xì)胞主要有4條特征性的MAPK級(jí)聯(lián)通路，和無(wú)數(shù)的蛋白組成一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。其中研究最多的是Ras-Raf-MEK-ERK通路。

腫瘤發(fā)生的細(xì)胞信號(hào)通路十分復(fù)雜，我們循著主要的關(guān)系，找到藥物作用的靶點(diǎn)，因一點(diǎn)而引起一片的變化，

腫瘤發(fā)生也是此消彼長(zhǎng)，不太可能趕盡殺絕，因而產(chǎn)生耐藥。

為了在整體上說(shuō)明信號(hào)通路中，這些靶點(diǎn)是如何交織在一起的，我們來(lái)看看完整而繁復(fù)的細(xì)胞信號(hào)圖。首先生長(zhǎng)因子刺激活化RAS蛋白，而RAS蛋白可激活RAF激酶，RAF的磷酸化狀態(tài)進(jìn)而導(dǎo)致其絲氨酸-蘇氨酸激酶（Ser-Thr）活化，觸發(fā)相繼的MEK1/MEK2雙重特異性蛋白激酶的磷酸化和活化。胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的活化后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并調(diào)節(jié)多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的活性，使便于生存和增殖的多個(gè)基因表達(dá)。該通路的持續(xù)激活可由膜受體誘導(dǎo)——即所謂大部分的絡(luò)氨酸激酶受體，也可能與膜受體無(wú)關(guān)的其它機(jī)制激活。

而在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，我們看到RAS蛋白激活后，可通過(guò)膜異位活化PI3K，而PI3K通過(guò)轉(zhuǎn)變磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）為磷脂酰肌醇磷酸鹽（PIP3），使膜的磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（PDK1）的PH位點(diǎn)定位于細(xì)胞膜上，而Akt也通過(guò)PH位點(diǎn)也被招募到富含脂質(zhì)的細(xì)胞膜上，被磷酸化而活化。Akt是PI3K通路的主要中介，其下游的多種信號(hào)因子啟動(dòng)了各式各樣的腫瘤發(fā)生機(jī)制。另外值得一提的是，該通路也有通過(guò)磷酸化的負(fù)向調(diào)節(jié)通路，例如PTEN磷酸酶可把PIP3的磷酸基團(tuán)移除，使其失活。

在這條通路網(wǎng)中，我們還可以看到AKT的下游mTOR1及上游mTOR2的作用點(diǎn)。mTOR的全稱為雷帕霉素的哺乳動(dòng)物作用靶點(diǎn)，該蛋白激酶通過(guò)PI3K-AKT傳導(dǎo)的信號(hào)做出蛋白合成及轉(zhuǎn)錄等反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)及能量代謝水平及氧化應(yīng)激狀態(tài)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素，及其合成衍生物：西羅莫司、替西羅莫司、依維莫司和地磷莫司，可抑制mTOR這個(gè)蛋白激酶，進(jìn)而對(duì)治療耐藥狀態(tài)的腫瘤產(chǎn)生潛在的藥物作用。

腫瘤周圍新生血管生成也是腫瘤發(fā)生過(guò)程重要的一環(huán)。像正常組織一樣，腫瘤細(xì)胞也需要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣來(lái)生長(zhǎng)，并代謝出廢物和二氧化碳。因此，快速增的腫瘤細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生乏氧信號(hào)，作用于腫瘤細(xì)胞核內(nèi)，產(chǎn)生各種生長(zhǎng)信號(hào)，使細(xì)胞外基質(zhì)重塑；周細(xì)胞增殖；血管上皮細(xì)胞的活化，產(chǎn)生新生血管，激活侵襲和轉(zhuǎn)移。從這張圖我們可以看到各種主要的作用受體和靶點(diǎn)。談到這些位點(diǎn)，是為了給下面藥物作用的靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)，下面我們來(lái)說(shuō)說(shuō)藥

下面我們來(lái)談?wù)勊幬?，首先，我們從骨肉瘤研究最多的小分子酪氨酸激酶抑制劑：索拉菲尼說(shuō)起。索拉菲尼主要是兩種RAF亞型激酶及VEFGR抑制劑。

2011年Rizzoli發(fā)表在Annals of oncology上的這篇文章相信大家都不會(huì)陌生，雖然只有35人入組，但對(duì)二線骨肉瘤治療來(lái)說(shuō)，已經(jīng)算是一個(gè)里程碑。但是主要作用于膜表面的受體抑制劑有一個(gè)問(wèn)題，即容易出現(xiàn)耐藥 這時(shí)，我們想到之前提到的PI3K-Akt通路，表中所列的靶點(diǎn)即為細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶mTOR的下游靶點(diǎn)，通過(guò)對(duì)這些靶點(diǎn)進(jìn)行抑制，我們可以進(jìn)一步通過(guò)自噬、脂質(zhì)代謝、抑制血管生成等過(guò)程抑制腫瘤的發(fā)生，并促進(jìn)凋亡。

在2013年一篇clincial cancer research上Grignani談到sorafenib在體內(nèi)骨肉瘤細(xì)胞系有抗腫瘤作用，但作用時(shí)間較短暫，并探討了其耐藥機(jī)制。他們提出sorafenib治療后，mTOR復(fù)合物1信號(hào)通路減少了，但mTOR復(fù)合物2 有增加。

而聯(lián)合sorafenib和mTOR受體抑制劑，后mTORC1和mTORC2均得到抑制，使抗生殖和促進(jìn)凋亡作用得到增強(qiáng)，腫瘤生長(zhǎng)受損，加強(qiáng)抗血管生成的作用，減少了遷移和轉(zhuǎn)移的能力。因此他們提出mTOR復(fù)合物2的增加是sorafenib治療的逃逸點(diǎn)，聯(lián)合使用sorafenib和依維莫司可以增加抗腫瘤效果。

此后2015年他們?cè)趌ancet oncology上發(fā)表了II期臨床試驗(yàn)，我們看到2011-2013年38例病人入組，4月PFS約56%，6月PFS45%，但因毒副作用較大，66%的人減少藥量或中斷治療。多見的毒副作用依次為：手足皮膚反應(yīng)、皮疹、血小板減少和口腔黏膜潰瘍等。

慢性粒細(xì)胞性白血病的病人多數(shù)均出現(xiàn)9號(hào)與22號(hào)染色體異位，導(dǎo)致Bcr-Abl融合基因的產(chǎn)生，而該基因的蛋白產(chǎn)物顯示有增強(qiáng)的酪氨酸激酶活性。該圖顯示了該基因產(chǎn)生的蛋白引起的非主流通路的腫瘤激活作用。而2-苯胺嘧啶，也就是伊馬替尼，被發(fā)現(xiàn)有潛在選擇性抑制ABL和BCR-ABL酪氨酸激酶的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼還有抑制c-KIT和PDGFR酪氨酸激酶的作用。而C-KIT和PDGFR-α的紊亂被認(rèn)為是GIST產(chǎn)生的重要原因。因此伊馬替尼對(duì)GIST的抑制讓該藥物有了更廣闊的使用空間。

2006年意大利人在clin cancer research上通過(guò)免疫沉淀反應(yīng)、Western blot聯(lián)合免疫組化染色，測(cè)定31例脊索瘤病人標(biāo)本中活化的PDGFRβ， PDGFRα， 和KIT表達(dá)情況。從上圖我們看到PDGFRβ高磷酸化且高表達(dá)，而PDGFRα和KIT受體表達(dá)沒(méi)那么高，但也被磷酸化而激活。這些發(fā)現(xiàn)均提示伊馬替尼可通過(guò)關(guān)閉以上三種膜的受體活化而發(fā)生抗腫瘤的作用。

2012年該中心開展了II期臨床對(duì)2004-2006年50例最后入組PDGFβ和或PDGFRβ陽(yáng)性的進(jìn)展期脊索瘤病人口服伊馬替尼，并采用PERCIST和疼痛評(píng)分對(duì)臨床效果進(jìn)行評(píng)估。他們定義PR為大于或等于10%的腫瘤體積縮小，或CT上15%的密度降低（靜脈相），或大于或等于15%T2相或T1延遲相核磁信號(hào)降低（無(wú)論體積有無(wú)增大），最大的SUV值下降10%以上。PD被認(rèn)為是體積增加10%以及出現(xiàn)新的病灶而沒(méi)有PR的征象。這個(gè)研究的爭(zhēng)議點(diǎn)在于對(duì)入組的脊索瘤腫瘤負(fù)荷情況沒(méi)有明確的定義，以及PR的定義過(guò)于寬泛。這樣的臨床受益是否真的有效還有待大家驗(yàn)證。

這個(gè)中心進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)伊馬替尼耐藥后，加用西羅莫司，可讓病人繼續(xù)受益。該研究對(duì)10例伊馬替尼耐藥病人進(jìn)行上游及下游mTOR通路活化情況檢測(cè)，并加用依維莫司，最后9例入組。另外幾個(gè)作用于脊索瘤的小分子酪氨酸激酶抑制劑。蘇尼替尼和索拉菲尼類似，也是廣譜作用靶點(diǎn)。

另一類是表皮生長(zhǎng)因子作用的靶點(diǎn)，在這張小圖主要說(shuō)明的是表皮生長(zhǎng)因子的自分泌環(huán)如何導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展。EGFR含4個(gè)亞型，分別是EGFR本身 （ErbB1） （EGFR/HER1）， ErbB2 （HER2/neu）， ErbB3 （HER3）， and ErbB4（HER4），配體有6個(gè)亞型。對(duì)HER家族來(lái)說(shuō)，主要的信號(hào)通路為我們之前談到的MARK通路和PI3K通路。

EGFR的阻抑既可以通過(guò)阻抑細(xì)胞膜外EGFR受體的單抗（西妥昔單抗、曲妥珠單抗），也可以通過(guò)小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制EGFR酪氨酸激酶，進(jìn)而組織信號(hào)通路的發(fā)生。厄洛替尼和拉帕替尼即為兩個(gè)可逆的，選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑，其抑制的受體分別為1和1、2。

同時(shí)，在這里需要提到的是，近年來(lái)HER-2表達(dá)情況在骨肉瘤細(xì)胞系的研究中是熱點(diǎn)，有10余項(xiàng)研究因標(biāo)本量小且研究不連續(xù)，得出完全不同的結(jié)論。有人認(rèn)為HER-2陽(yáng)性為骨肉瘤預(yù)后差的標(biāo)志，有人認(rèn)為與預(yù)后不相關(guān)，有人認(rèn)為是預(yù)后良好的標(biāo)志，目前它和P糖蛋白一樣，暫不能作為骨肉瘤治療過(guò)程的靶點(diǎn)和預(yù)后的標(biāo)志。這三個(gè)藥作用于脊索瘤的臨床試驗(yàn)的結(jié)果。舒尼替尼組共9例入組；厄洛替尼為單個(gè)病例報(bào)告；而拉帕替尼有18例病人入組。

我們簡(jiǎn)要介紹下腫瘤代謝通路及藥物在骨的惡性腫瘤的研究。胰島素樣生長(zhǎng)因子1通路調(diào)節(jié)了許多關(guān)鍵的生物學(xué)行為，例如：發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和衰老。該通路的紊亂可導(dǎo)致種種疾病的發(fā)生，例如：腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝紊亂綜合征。IGF-1 通過(guò)結(jié)合到膜受體后，使其自體磷酸化后而激活，進(jìn)而磷酸化多個(gè)結(jié)合蛋白，活化兩個(gè)主要的促生長(zhǎng)的信號(hào)通路，MARK通路和PI3K通路，引起腫瘤的發(fā)生。胰島素樣生長(zhǎng)因子是一種人體經(jīng)典的循環(huán)激素，通過(guò)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮作用，其既是絲裂原又是促分化因子。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)小分子干擾RNA可直接結(jié)合于IGF-1的3非編碼區(qū)而控制其表達(dá)水平。

我們知道85%的尤文肉瘤病人存在t（11；22）（q24；q12）染色體異位，進(jìn)而產(chǎn)生最多見的EWS/FLI-1融合基因，導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。M.D. Anderson Cancer Center在2001年P(guān)LUS ONE發(fā)表的一篇文章中，采用2個(gè)尤文肉瘤細(xì)胞系阻抑實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)IGF-1R的抗體，小干擾RN與EWS/FLI-1的小干擾RNA都是通過(guò)AKT的磷酸化來(lái)阻抑IGF/IGF-1R通路的，因此提出用胰島素樣生長(zhǎng)因子受體拮抗來(lái)治療尤文肉瘤。 R1507在2010年CLIN CANCER RESEARCH 的I期實(shí)體瘤爬坡實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)2位尤文肉瘤的病人PR達(dá)11.5和>26月。

2011年在JCO上發(fā)表的II期臨床實(shí)驗(yàn)顯示R1507對(duì)部分進(jìn)展期尤文肉瘤患者的治療效果可觀，因此建議對(duì)患者尋找可靠的檢測(cè)靶點(diǎn)，讓可能受益的進(jìn)展期患者接受治療，以獲得更好的治療效果。從左圖我們看到對(duì)有效的病人（10%）是非常有效，甚至有1例達(dá)到CR，但對(duì)大多數(shù)病人，疾病進(jìn)展。R-1507 （robatumumab， Roche， Basel， Switzerland， US20100158919）

該試驗(yàn)也因有效率太低而被關(guān)閉，但R1507不用了，另一個(gè)類似單抗又開始用于臨床試驗(yàn)，即我們熟知的西妥木單抗。

同樣的，靶向藥物的治療都會(huì)出現(xiàn)耐藥的問(wèn)題，2011年plos one上再次發(fā)表尤文肉瘤細(xì)胞系耐藥機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)使用IGFR-1單抗的病人mTOR信號(hào)通路被激活，因此建議聯(lián)合IGF-1R和mTOR的抑制劑。

2012年MD ANDERSON發(fā)表了西妥木單抗（另一個(gè)單抗）聯(lián)合替西羅莫司作用于進(jìn)展期尤文肉瘤，17例尤文肉瘤患者入組，7例（41.2%）SD或CR/PR 5個(gè)月以上；平均生存期為12.3個(gè)月；5例ES患者CR/PR，持續(xù)時(shí)間8-27個(gè)月，其中6例既往單藥西妥木單抗治療耐藥的病人中，有1例在加用特西羅莫司后達(dá)到了CR。但患者的毒副作用也很大，85%的人出現(xiàn)血小板減少和80%的人出現(xiàn)黏膜炎。但是靶向藥物的最終耐藥，也是各種腫瘤治療的瓶頸，目前多靶點(diǎn)激酶抑制劑和多ADP核糖聚合酶抑制劑（PARP）又是新的研究靶點(diǎn)。

同時(shí)，我們還需看到，胰島素樣生長(zhǎng)因子受體單抗作用于其他的軟組織肉瘤和骨肉瘤，效果差強(qiáng)人意?？偟目陀^反應(yīng)率為2.5%，（163例病人入組）。

我們接著探討OPG/RANK/RANKL通路， 過(guò)去的10年可謂是骨的生物學(xué)迅猛發(fā)展的十年。骨是一種特殊的結(jié)締組織，由礦化的基質(zhì)賦予其彈性和強(qiáng)度。骨的重塑使其適應(yīng)生物力學(xué)的需要，并通過(guò)鈣磷代謝的穩(wěn)態(tài)來(lái)不斷形成骨基質(zhì)和吸收。形成骨基質(zhì)通過(guò)成骨細(xì)胞，骨質(zhì)吸收通過(guò)破骨細(xì)胞。

RANKL被稱為核因子受體κB配體的受體激活劑，其同源受體為RANK，OPG則被稱為骨保護(hù)素，為可溶的RANKL假受體。從右下圖中我們可以看到該通路是骨、免疫系統(tǒng)和血管系統(tǒng)相互作用的結(jié)果。RANKL是樹突細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子，同時(shí)也誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，并通過(guò)結(jié)合到RANK上導(dǎo)致骨質(zhì)的吸收。OPG通過(guò)阻斷RANKL和RANK的相互作用而阻止溶骨。

這三者與其他物質(zhì)，以及不同配基組合后產(chǎn)生的不同骨質(zhì)活動(dòng)的效果。病態(tài)的OPG/RANKL/RANK調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、假體松動(dòng)、Paget氏病、心血管疾病。而與該通路相關(guān)的惡性腫瘤有：多發(fā)骨髓瘤、原發(fā)骨腫瘤例如巨細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移癌等。

阻止該腫瘤病理過(guò)程的發(fā)生，可通過(guò)OPG融合蛋白或RANKL人源的單克隆抗體Denosumab。從這張藥代動(dòng)力學(xué)的圖我們可以看到，OPG融合蛋白的半衰期短，而單抗的半衰期明顯更長(zhǎng)，因此獲得了更大的臨床應(yīng)用。

在2010年的LANCENT ONCOLGY上，對(duì)37例無(wú)法手術(shù)的巨細(xì)胞瘤進(jìn)行了該單抗的II期臨床，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率達(dá)90%。通過(guò)切下標(biāo)本的病理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)病人組織中的巨細(xì)胞消失或幾乎全部消失（90%以上）。鏡下看蒂諾單抗減少了原本增殖的，高細(xì)胞密度的基質(zhì)細(xì)胞的含量，變?yōu)榉窃鲋碃顟B(tài)的、分化的、密集編織的新骨。

2013年進(jìn)行的II期關(guān)于成人巨細(xì)胞瘤的安全性和有效性臨床實(shí)驗(yàn)，281人入組。此項(xiàng)更大宗的研究顯示，蒂諾單抗可變不能切除為可切除，變不安全的手術(shù)為有安全邊界的手術(shù)

那么蒂諾單抗聯(lián)合索拉菲尼作用于骨肉瘤是什么樣的情形呢？右圖為1例難治性骨肉瘤的病例報(bào)告，8月聯(lián)合兩藥后，我們看到腫瘤代謝降低，CT密度增高，符合PERCIST 中代謝CR的標(biāo)準(zhǔn)。治療前免疫組化的染色，提示該腫瘤中OPG＼RANK＼RANKL通路的活化。

近幾年來(lái)，腫瘤免疫治療是腫瘤治療的熱點(diǎn)。腫瘤免疫治療其實(shí)起源于醫(yī)生的臨床觀察。100多年前，腫瘤免疫的鼻祖willliam B.Coley給肉瘤病人瘤內(nèi)注射活的或失活的鏈球菌和沙雷氏桿菌使一例無(wú)法手術(shù)的惡性腫瘤病人，治療達(dá)到CR，并存活了26年。

腫瘤免疫治療目前最熱門的貢獻(xiàn)當(dāng)屬對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究，相比于以下我們談到的米伐木肽微弱的抗腫瘤的作用，節(jié)點(diǎn)抑制劑CTLA-4和PD-1的單抗所激發(fā)的特異性腫瘤免疫治療，療效顯著。值得注意的是這種單抗并不是針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的抗原，而是針對(duì)特異性T細(xì)胞。

目前常用的免疫治療手段包括：細(xì)胞因子（促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟和T細(xì)胞分化），節(jié)點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitors，預(yù)防T細(xì)胞無(wú)免疫響應(yīng)），溶瘤病毒及嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR T細(xì)胞）等。腫瘤免疫運(yùn)用于黑色素瘤、尿路上皮癌、宮頸癌、肝癌及胰腺癌相對(duì)成熟。

在肉瘤中，腫瘤免疫治療相對(duì)簡(jiǎn)單，主要是臨床運(yùn)用的米伐木肽，和尚處于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段的特異性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞免疫。由于篇幅限制，本節(jié)主要討論米伐木肽在骨肉瘤的運(yùn)用

我們知道卡介苗使用于尿路上皮癌已數(shù)十載，在卡介苗細(xì)胞壁中最關(guān)鍵的，激活免疫系統(tǒng)的成分，是胞壁酰二肽（MDP），MDP存在于幾乎所有格蘭陽(yáng)性及陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁中，但因其是強(qiáng)烈的致熱源和關(guān)節(jié)反應(yīng)源，而不適合制成藥物。而米伐木肽，也叫胞壁三肽磷脂酰乙醇胺，L-MTP-PE，為一個(gè)包被的活性成分為MTP-PE的脂質(zhì)體成分，而MTP-PE則是完全由人工合成，致熱效果不那么明顯，作用時(shí)間更長(zhǎng)的MDP衍生物，MTP-PE在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中顯示可通過(guò)巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞活化產(chǎn)生抗腫瘤作用。從這張圖中我們可以看到，米伐木肽到體內(nèi)先從脂質(zhì)體中釋放出現(xiàn)，被巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（NOD2）及核苷酸綁定和NOD樣受體P3（NLRP3）所識(shí)別，釋放interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6）， and TNF-α，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞信號(hào)通路NF-κB和MARK，促進(jìn)炎性反應(yīng)和釋放抗菌細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤的效果。因此使用該藥后會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛等流感樣癥狀

36、該藥物在I＼II＼III期藥物臨床實(shí)驗(yàn)均通過(guò)，并被EMA批準(zhǔn)上市。但臨床療效比較微弱，且價(jià)格昂貴

37、何時(shí)使用米伐木肽是個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題，因?yàn)樗信R床前及臨床試驗(yàn)均提示，米伐木肽的起效與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，其臨床效果多起效在微小的殘余病灶上。就像病毒性感冒早期中草藥有阻抑其發(fā)展起來(lái)一樣，當(dāng)真的大規(guī)模感染發(fā)生時(shí)中草藥就沒(méi)那么好用了，還是要增加抗生素。米伐木肽的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上旨在阻止轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而不是用于瘤體負(fù)荷很大的腫瘤晚期。我們從圖中可以看到，662例入組病人中，該藥用于手術(shù)切除了原發(fā)病灶后，通過(guò)對(duì)比在三藥或四藥聯(lián)合化療后加用米伐木肽的效果，6-EFS為P=0.08（67%&61%），只是有差異的趨勢(shì)，沒(méi)有顯著差異，但在6-OS的P=0.03（78%&70%）。