洛鉑在乳腺癌及泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤化療的應(yīng)用進展

唐勇　梁霞　李秀寧等

[摘要] 洛鉑是第三代鉑類抗癌藥物。具有抗腫瘤活性強，與其他鉑類藥物無交叉耐藥性，毒副反應(yīng)較低的特點。本文介紹了洛鉑的作用機理，藥代動力學(xué)及在乳腺癌及泌尿生殖系統(tǒng)等不同腫瘤中的應(yīng)用進展。

[關(guān)鍵詞] 洛鉑；化學(xué)治療

[中圖分類號] R739.9；R737 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）15-34-05

在20世紀(jì)60年代，美國科學(xué)家Rosenberg在研究電場對細菌生長的影響的實驗中，首次觀察到鉑化合物能抑制細胞生長的現(xiàn)象，從此揭開了此類獨特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。經(jīng)過40余年的發(fā)展，歷經(jīng)了第一代（順鉑）、第二代（卡鉑、奈達鉑）和第三代鉑類藥物（奧沙利鉑、洛鉑），鉑類藥物成為迄今為止應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤藥之一。

1986年，舒馬赫等報道合成了一系列新的鉑配化合物，這些復(fù)合物含有1，2-二氨甲基-環(huán)丁烷作為二齒螯合物配體，并含有一系列陰離子基團[1]。這其中最重要的分子，洛鉑（lobaplatin，D-19466，LBP），分子式：C9H 18N2O3 Pt，分子量：3971 34，是第3代鉑類抗癌藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1，其中1，2-二氨甲基-環(huán)丁烷為穩(wěn)定配基，乳酸為離去基團。

LBP最初由德國ASAT公司（ASTA Medica，AG）創(chuàng)新研發(fā)，而后由Zentaris AG（AEterna實驗室）繼續(xù)研究開發(fā)。2003年，Zentaris公司和海南天王國際制藥公司簽署LBP在中國生產(chǎn)和銷售的技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同。2005年，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)，LBP作為國家一類新藥上市，主要用于治療晚期乳腺癌、小細胞肺癌（SCLC）和慢性粒細胞白血病。本文主要就洛鉑在乳腺癌及泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤化學(xué)治療中的作用和進展進行總結(jié)和綜述。

1 LBP的作用機制

目前認(rèn)為，LBP的作用機制與順鉑（PDD）基本類似，主要通過形成Pt-GG和Pt-AG鏈內(nèi)交叉連接，阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而干擾腫瘤細胞周期的運行。由LBP引起的DNA損傷，可以影響腫瘤細胞特定基因的表達。包括一系列的原癌基因及抑癌基因，例如E liopoulos等[2]研究LBP對c-myc和cH-Ras啟動子區(qū)域的影響，發(fā)現(xiàn)LBP可以影響原癌基因c-myc的表達，后者編碼細胞核磷蛋白，參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，具有DNA結(jié)合活性，對調(diào)控細胞增殖非常重要；這項研究中，LBP對cH-ras的表達沒有影響。在對非小細胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，LBP使非小細胞肺癌細胞細胞增殖核抗原（PCNA）含量降低，表明LBP可能作用于細胞周期而影響癌細胞增殖[3]。而Qiong Wu等[4]則在肝細胞癌細胞系中發(fā)現(xiàn)，LBP下調(diào)Rb、E2F，并上調(diào)野生型P53以及P21、P27的表達。史健等[5]報道術(shù)前給予LBP可明顯提高乳腺癌患者組織中蛋白質(zhì)酪氨酸激酶Syk蛋白的表達，已知Syk是乳腺癌的強效抑癌基因，王啟明等[6]報道LBP可通過抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因MTDH的表達抑制乳腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。陳彥平等[7]發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用LBP可提高口腔鱗癌組織中抑癌基因PTEN的表達。

LBP影響細胞周期進而抑制細胞增殖的作用還可通過直接誘導(dǎo)細胞周期蛋白的變化而實現(xiàn)。例如Qiong Wu在肝細胞癌中的研究發(fā)現(xiàn)，LBP下調(diào)SMMC-7721肝癌細胞中細胞周期蛋白B、CDK1、CDC25C，以及磷酸化的CDK1、CDK4的表達[4]。而在最近的研究中發(fā)現(xiàn)[8]，LBP治療降低了膽管癌RBE細胞中細胞周期蛋白D1、CDK4和CDK6的表達，從而導(dǎo)致G0/G1期阻滯，進一步證明了LBP通過干擾腫瘤細胞周期的運行發(fā)揮抗腫瘤作用。

此外，研究表明LBP可通過影響腫瘤細胞的凋亡發(fā)揮作用。例如，LBP在體外實驗中激活結(jié)腸癌LOVO細胞中Caspase-3，8，9的活性，一定程度上，隨著LBP濃度的增加，Caspase-3，8，9的活性也隨之增強[9]。在膽管癌RBE細胞中，LBP增加了凋亡基因BAX、Caspase 3的表達以及PARP DNA聚合酶的裂解，并且降低了BCL-2的表達，這些變化都參與誘導(dǎo)了腫瘤細胞的凋亡，使LBP表現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用[8]，在卵巢癌的研究中也得到了類似的結(jié)果，即LBP誘導(dǎo)BAX表達增加并降低了BCL-2的表達[10]。陳文玲等通過觀察LBP對喉癌細胞株Hep-2的作用，也發(fā)現(xiàn)LBP能通過下調(diào)BCL-2而誘導(dǎo)喉癌細胞發(fā)生凋亡[11]。

2 洛鉑的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)研究

2007年，德國Alami等比較了PDD、CBP、奧沙利鉑（OXA）、賽特鉑和LBP對體外培養(yǎng)的人乳腺癌及卵巢癌細胞株的抑制作用，發(fā)現(xiàn)LBP的抑制作用明顯強于其他鉑類藥物[12]。LBP在一系列的鼠和人體腫瘤細胞株中具有明顯的細胞毒性，與順鉑相似或更高。對皮下異體人體腫瘤移植物，使用最大劑量，Lobaplatin與順鉑有相同或超過順鉑的療效，并且在一些細胞模型中對順鉑和卡鉑耐藥的細胞株克服了交叉耐藥[13-14]LENREF_13。Harstrick等對睪丸腫瘤細胞株以及活體移植的人體睪丸腫瘤對LBP與順鉑進行了比較，對于順鉑敏感的睪丸腫瘤，LBP與順鉑抑制細胞生長的IC50值類似。對于順鉑耐藥的亞細胞株，LBP顯示出在睪丸細胞株中無交叉耐藥性。對于順鉑耐受移植物，LBP顯示出抗癌活性強于順鉑[15]。LBP通過誘導(dǎo)凋亡而抑制體外培養(yǎng)的人卵巢癌PDD耐藥細胞SKOV3/PDD的生長，并且LBP對SKOV3/PDD細胞生長的抑制作用與對SKOV3細胞生長的抑制作用相比無明顯差異[16]。而LBP對經(jīng)奧沙利鉑作用過的結(jié)直腸癌細胞仍有較高的抑制率[17]。以上研究均表明LBP與其他鉑類藥物無交叉耐藥反應(yīng)，并且其抗腫瘤活性不低于其他鉑類藥物。

LBP主要的副作用包括骨髓抑制、肝功能損害、惡心嘔吐及蛋白尿，但腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等副反應(yīng)目前沒有報道。其中，血小板減少被認(rèn)為是LBP最主要的毒副作用，為劑量限制性毒性[18-19]。在Jan Welink對25例晚期實體瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在使用LBP療程的14～16d左右，大多數(shù)患者都出現(xiàn)了IV級血小板減少，即血小板<25.0×109/L，但原本腎功能正常的患者其血小板減少現(xiàn)象大都能迅速恢復(fù)正常。血小板減少是LBP方案化療最常見的血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)，但LBP藥代動力學(xué)不受患者肝功能是否異常的影響，但卻受到患者腎功能的影響，患者機體對LBP的排泄及血小板減少的程度與其肌酐清除率明顯相關(guān)?？筛鶕?jù)患者的腎功能情況對使用LBP的劑量進行調(diào)整[19]。endprint

在藥代動力學(xué)方面，LBP具有起效快、持續(xù)時間長和腫瘤組織中濃度高而血漿中濃度低的特點，因此藥物進入體內(nèi)有較好的選擇性。LBP以20～60mg/m2靜脈推注，AUC值約4.47～17.49μg/（L·h），血漿清除率約4.8～19.8L/h，大約90%的藥物在6h內(nèi)從尿中代謝；以50mg/m2劑量治療的患者中，LBP能快速從尿中代謝，總鉑AUC值和不可濾鉑、游離鉑分別是（4.2±0.5）、（3.0±0.6）和（3.2±1.1）mg/（L·h）[20]。對于器官功能正常的患者相對于腎功能和肝功能受損的患者，使用LBP的AUC與劑量比值分別是（13.6±2.0），（20.7±3.2），（12.9±2.6）min·m2/L[21]。史健等研究了海南長安公司生產(chǎn)的國產(chǎn)LBP在惡性腫瘤患者體內(nèi)的藥動學(xué)特點。研究的結(jié)果表明，LBP的血漿清除率低，半衰期較長；同時，LBP的藥代動力學(xué)參數(shù)在國人中也優(yōu)于西方人群。將LBP按照50mg /m2體表面積給8例惡性腫瘤患者輸注后，采集不同時間靜脈血及其手術(shù)中切取惡性腫瘤組織，應(yīng)用高效液相色譜方法，檢測8例惡性腫瘤患者血漿、惡性腫瘤組織中的藥物濃度。結(jié)果患者輸注LBP后0、0.2、0.5、1、2、4、6、8、12、24h，檢測外周血中LBP 的平均藥物濃度分（2.63±0.31）×104、（1.68±0.20）×104、（1.12±0.16）×104、（6.43±1.45）×103、（4.45±1.57）×103、（2.19±0.26）×103、（1.53±0.25）×103、（0.79±0.18）×103、（0.47±0.11）×103、（0.02±0.01）×103Lg /L。8例患者腫瘤組織手術(shù)標(biāo)本中，肺和乳腺癌腫瘤組織LBP的平均血藥濃度分別為（0.33±0.12）mg/L、（0.23±0.15）mg/L，明顯高于輸注24h后血漿中的LBP濃度（0.02±0.01）mg/L， （P<0.01）。LBP在體內(nèi)消除的半衰期為（162.0±15.0）min，而血漿清除率（8.73±1.51）L/h[22]。

3 LBP在乳腺及泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用研究進展

由于LBP在臨床前期研究中顯示了與順鉑的抗癌活性相似，但腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和胃腸道反應(yīng)較輕，且對部分順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤有效的特點，有著良好的應(yīng)用前景，因此關(guān)于LBP在不同腫瘤中的臨床研究也陸續(xù)開展。其單用或聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗結(jié)果亦有陸續(xù)報道。

3.1 LBP在晚期乳腺癌中的應(yīng)用

在1998年，LBP單藥治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，LBP 50mg/m2，靜脈滴注，每3周為1個療程，平均治療2個療程的方案治療42例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌患者。結(jié)果，CR 1例，PR 18例，有效率45.2%。LBP的毒性反應(yīng)主要為骨髓毒性，特別是血小板減少，Ⅲ～Ⅳ級占14.5%，為其劑量限制性毒性；其他常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（Ⅰ～Ⅱ級）；其腎毒性和神經(jīng)毒性不明顯。顯示了對乳腺癌有較好的療效[23]。LBP聯(lián)合其他化療藥物治療晚期乳腺癌的研究亦有報道。國內(nèi)張明輝等報道用吉西他濱聯(lián)合LBP治療蒽環(huán)類及紫杉類耐藥MBC患者32例，結(jié)果RR為43.7%，DCR為75.0%。同時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位的有效率不同，以皮膚軟組織和骨最高，其次是肺、肝和腦[24]。郝吉慶等在比較了LBP聯(lián)合吉西他濱和順鉑聯(lián)合吉西他濱治療蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物耐藥的晚期乳腺癌患者療效和不良反應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，61例晚期乳腺癌患者隨機分為吉西他濱加LBP組（GL組）和吉西他濱加順鉑組（GP組）。至少治療2個周期后分別評價療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示GL組和GP組緩解率分別為43.33%和38.71%；GL、GP組中位腫瘤進展時間分別為6.29個月和5.59個月（P>0.05）。GL組的中性粒細胞減少、血小板減少發(fā)生率較GP組多見，而GP組的惡心嘔吐發(fā)生率較GL組多見，兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。因此得出結(jié)論，GL和GP方案均為治療蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥晚期乳腺癌的有效方案，兩組緩解率及中位腫瘤進展時間相近。但GL組的血液學(xué)毒性發(fā)生率較GP組多見，而GP組的胃腸道反應(yīng)較GL組多見。這兩種方案可能適合不同人群，值得臨床進一步研究[25]。張彥等研究觀察多西他賽聯(lián)合LBP方案對蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌患者的臨床療效及毒副作用。采用多西他賽聯(lián)合LBP方案治療晚期乳腺癌患者42例。多西他賽75mg/m2靜脈滴注第1天，LBP 30mg/m2靜脈滴注第1天。每21天重復(fù)，至少應(yīng)用2個周期。結(jié)果在42例患者中，CR、PR分別為4、19例，總有效率為54.8%（23/42），1年生存率為64.3%（27/42），主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。因此認(rèn)為多西他賽聯(lián)合LBP方案治療蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌療效好，不良反應(yīng)輕，是治療蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌較好的方案[26]。徐兵河等報道了長春瑞濱（NVB）聯(lián)合LBP組成NL方案治療晚期乳腺癌的國內(nèi)多中心Ⅱ期臨床研究。入組33例患者，采用LBP 30mg/m2，d1；NVB 25mg/m2，d1、d8；21d為1個周期。獲CR 1例，PR13例，SD11例，RR為42.4%，疾病控制率（DCR）為75.8%，中位緩解期為4個月。進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，NL方案對于晚期乳腺癌不同部位的轉(zhuǎn)移化療效果不同。對乳腺癌具有淋巴結(jié)和軟組織轉(zhuǎn)移的療效最好，RR分別為60.0%和5.3%，而對肝轉(zhuǎn)移的療效相對較差，RR僅為11.1%。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的患者療效相近（40.0% vs 44.4%）。NL方案作為一線及二線以上的療效差異顯著，RR分別為58.9%和25.0%，提示既往治療對NL方案化療的效果有一定的影響。主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率為57.6%，Ⅲ度血小板減少9.1%。因此，本研究認(rèn)為LBP聯(lián)合NVB對局部晚期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有較好的療效，且毒副作用可以耐受，可以考慮作為晚期乳腺癌的二線治療或解救方案[27]。魏長宏等應(yīng)用同樣的NL方案治療42例晚期乳腺癌，CR 4例，PR 18例，RR 52.4%[28]。馬文杰等應(yīng)用NL方案治療32例晚期乳腺癌，患者均為紫杉類、蒽環(huán)類藥物及PDD治療失敗者，獲PR 12例，SD 8例，RR為37.5%[29]。這些研究進一步驗證了LBP可以與多種其他化療藥物聯(lián)合治療乳腺癌，有效且安全。endprint

3.2 LBP在卵巢癌的應(yīng)用研究

Gietema等報道其II期臨床試驗結(jié)果，22例卵巢癌患者給予LBP 30～50mg/m2，其中21例可評價療效，總有效率24%（4例CR，1例PR）。中位生存期8個月。原先治療超過6個月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者易有效，結(jié)果提示LBP對復(fù)發(fā)卵巢癌有效[20]。林淑君等[30]對22例晚期卵巢癌患者均為復(fù)發(fā)病例，化療方案選用LBP聯(lián)合紫杉醇，21d為1周期，連用2個周期后評價療效。全組22例均可評價療效及不良反應(yīng)，總有效率54.5%（12/22），完全緩解2例，部分緩解10例。中位疾病進展時間8個月，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及骨骼酸痛，消化道反應(yīng)輕，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害。LBP聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)性卵巢癌不良反應(yīng)輕，近期療效較滿意。

3.3 LBP在睪丸生殖細胞腫瘤的應(yīng)用

Harstrick等[31]對睪丸腫瘤細胞株以及活體移植的人體睪丸腫瘤對LBP與順鉑進行了比較，對于順鉑敏感的睪丸腫瘤，LBP與順鉑抑制細胞生長的IC50值類似。對于順鉑耐藥的亞細胞株，LBP顯示出在睪丸細胞株中無交叉耐藥性。對于順鉑耐受移植物，LBP顯示出抗癌活性強于順鉑。對在體內(nèi)，LBP大部分為原形，直至被腎小球濾過清除。LBP在體內(nèi)的分布與劑量、血肌酐清除率及血小板下降程度有關(guān)。LBP的Ⅰ期臨床試驗表明無論是連續(xù)72h靜脈滴注或一次靜脈大劑量靜脈推注或連續(xù)5天，每天靜滴，LBP的最大耐受劑量相似，劑量限制毒性相同（均為血小板減少）；所有的給藥方式中未出現(xiàn)明顯非血液學(xué)毒性，亦不需要水化以防止腎臟毒性，因為不同的給藥方式毒性相似，劑量強度亦相似，推薦一次靜脈推注給藥更為方便。在前期臨床試驗中，LBP對很多類型的腫瘤有效，并且LBP已用于睪丸生殖細胞腫瘤的化療[32]并取得了較好的療效。臨床試驗證實一般LBP的最大耐受劑量為60mg/m2，每3～4周，化療期間的毒副反應(yīng)較小，國外已有使用LBP為主的聯(lián)合化療方案治療復(fù)發(fā)性睪丸腫瘤的報道[33]。

3.4 LBP在尿路上皮癌的應(yīng)用

對于局部進展或轉(zhuǎn)移性的尿路上皮癌的一項II期臨床試驗應(yīng)用LBP 50mg/m2，靜脈滴注，每3周重復(fù)直至腫瘤進展。藥物劑量根據(jù)患者情況可調(diào)整為60mg/m2（治療期間血小板最低值>50 000細胞/mm3并且粒細胞最低值>1000細胞/mm3）或40mg/m2（治療期間血小板<100 000細胞/mm3或者粒細胞<1500細胞/mm3）。18例患者總共完成了50個周期的LBP單藥化療（平均2個療程，0～6個療程）。在17例可有評價病灶患者中，2例（12%，95%CI：0～30%）獲得部分緩解，5例（29%，95%CI： 8～50%）病情穩(wěn)定，10例患者病情進展?；颊咦钪饕幕煻靖狈磻?yīng)為血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，尤其是血小板減少，有89%的患者出現(xiàn)3度或4度血小板減少，最低點一般為化療后2周，化療后第3周血小板可恢復(fù)正常。61%的患者出現(xiàn)3度或4度中性粒細胞減少。其他非血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)主要為耳毒性。此研究證實LBP單藥對于進展期或晚期尿路上皮癌有一定的療效，且單藥毒副反應(yīng)患者可耐受[34]。Jung等[35]使用LBP替代移行細胞癌的經(jīng)典一線化療方案CMV（順鉑+甲氨蝶呤+長春花堿）中的順鉑，對5例移行細胞癌患者進行LMV（洛鉑+甲氨蝶呤+長春花堿）方案治療：LBP 50mg/m2，靜脈滴注，d2；甲氨蝶呤30mg/m2，靜脈滴注，d1，8；長春花堿 4mg/m2（或3mg/m2），靜脈滴注，d1，8；每3周重復(fù)。5例患者中其中有3例為膀胱移行細胞癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，1例為輸尿管移行細胞癌并肝轉(zhuǎn)移的患者，1例為膀胱移行細胞癌并腎上腺轉(zhuǎn)移患者。結(jié)果有1例膀胱移行細胞癌并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者獲得完全緩解，2例患者獲得部分緩解，1例病情穩(wěn)定，1例患者病情進展?；熤谢颊叱溯p微嘔吐反應(yīng)之外，主要毒副反應(yīng)為白細胞、血小板減少，除了2例患者有輕度的肌酐清除率下降之外（71～84mL/min），5例患者無明顯的腎臟毒副反應(yīng)。作者認(rèn)為LMV方案用于轉(zhuǎn)移性移行細胞癌是可行的，患者可耐受，但需進行前瞻性隨機對照研究，進一步比較CMV方案與LMV方案的療效。

綜上所述，LBP作為第3代新的鉑類抗腫瘤藥物，抗瘤活性強，對機體多種腫瘤有較好的抗腫瘤作用，并與其他鉑類藥物無交叉耐藥性，毒副反應(yīng)較低，已經(jīng)顯示出明顯的優(yōu)勢。然而，目前還缺乏大樣本的、隨機對照的多中心臨床研究，因此，迫切需要加強研究，進一步確證LBP的在女性乳腺及生殖系統(tǒng)腫瘤腫瘤治療領(lǐng)域的安全性和有效性。

[參考文獻]

[1] Engel J，Schumacher W，Schonenberger H.Design of metallocenic drugs[J].IARC Sci Publ，1986，78：295-307.

[2] Eliopoulos AG，Kerr DJ，Maurer HR，et al.Induction of the c-myc but not the cH-ras promoter by platinum compounds[J].Biochem Pharmacol，1995，50（1）：33-38.

[3] 徐艷巖.樂鉑對非小細胞肺癌的殺傷機制研究[J].藥物研究，1999，9（8）：9-10.

[4] Wu Q，Qin SK，Teng FM，et al.Lobaplatin arrests cell cycle progression in human hepatocellular carcinoma cells[J].J Hematol Oncol，2010，3：43.

[5] 史健，王桂英，單保恩，等.洛鉑術(shù)前化療后乳腺癌組織中Syk表達及其分子機制的研究[J].中國老年學(xué)雜志， 2008，28：636-640.endprint

[6] 王啟明，謝曉冬.洛鉑對MCF-7細胞凋亡及MTDH基因表達的影響[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（2）：109-112.

[7] 陳彥平，史健，楊會釵，等.術(shù)前洛鉑化療對口腔鱗癌抑癌基因PTEN表達的影響[J].實用口腔醫(yī)學(xué)雜，2008，24（6）：893-897.

[8] Wang Z，Tang X，Zhang Y，et al.Lobaplatin induces apoptosis and arrests cell cycle progression in human cholangiocarcinoma cell line RBE[J].Biomed Pharmacother，2012，66（3）：161-166.

[9] Dai HY，Liu L，Qin SK，et al.Lobaplatin suppresses proliferation and induces apoptosis in the human colorectal carcinoma cell Line LOVO in vitro[J].Biomed Pharmacother，2011，65（3）：137-141.

[10] 王輝，段愛紅，司軍英.洛鉑對SKOV3細胞凋亡及bax、bcl-2基因表達的影響[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2010，10（1）：68-70.

[11] 陳文玲，朱嚴(yán)冰.洛鉑對喉癌細胞株Hep-2作用的初步探討[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文，2009：60.

[12] Hicks RJ，Lau E，Alam NZ，et al.Imaging in the diagnosis and treatment of non-small cell lung cancer[J]. Respirology，2007，12（2）：165-172.

[13] Hilgard P，Stekar J，Voegeli R，et al.Experimental therapeutic studies with miltefosine in rats and mice[J].Prog Exp Tumor Res，1992，34：116-130.

[14] Jain N，Lam YM，Pym J，et al.Mechanisms of resistance of human small cell lung cancer lines selected in VP-16 and cisplatin[J].Cancer，1996，77（9）：1797-1808.

[15] Harstrick A，Schmoll HJ，Sass G，et al.Titanocendichloride activity in cisplatin and doxorubicin-resistant human ovarian carcinoma cell lines[J].Eur J Cancer，1993，29A（7）：1000-1002.

[16] 劉萍萍，張燦珍，王羽豐.洛鉑誘導(dǎo)順鉑耐藥卵巢癌SKOV3/DDP細胞的凋亡[J].腫瘤防治研究，2007，34（11）：829-832.

[17] 白雪，于波，苑樹俊，等.洛鉑和奧沙利鉑對結(jié)直腸癌細胞系生物學(xué)行為影響的實驗研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志， 2009，14（8）：690-693.

[18] Gietema JA，Guchelaar HJ，Vries EG，et al.A phase I study of lobaplatin （D-19466） administered by 72 h continuous infusion[J].Anticancer Drugs，1993，4（1）：51-55.

[19] Welink J，Boven E，Vermorken JB，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lobaplatin （D-19466） in patients with advanced solid tumors，including patients with impaired renal of liver function[J]. Clin Cancer Res，1999，5（9）：2349-2358.

[20] Gietema JA，Veldhuis GJ，Guchelaar HJ，et al.Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer[J].Br J Cancer，1995，71（6）：1302-1307.

[21] Welink J，Boven E，Vermorken JB，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lobaplatin （D-19466） in patients with advanced solid tumors，including patients with impaired renal of liver function[J].Clin Cancer Res，1999，5（9）：2349-2358.

[22] 史健，袁志芳，劉偉娜，等.國產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動學(xué)的研究[J].中國藥學(xué)雜志，2007，42（24）：1888-1891.

[23] 姜文奇，林桐榆，徐瑞華，等.樂鉑單藥治療乳腺癌的Ⅱ期臨床研究[J].實用癌癥雜志，1998，13（4）：294-295.endprint

[24] 張明輝，張清媛，趙曙，等.吉西他濱聯(lián)合洛鉑治療蒽環(huán)類及紫杉類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17（19）：1565-1567.

[25] 郝吉慶，馬強，劉彭坤.吉西他濱聯(lián)合洛鉑或順鉑治療蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥晚期乳腺癌的比較研究[J].藥物治療學(xué)，2012，17（5）：554-558.

[26] 張彥，劉英光，孫紅.多西他賽聯(lián)合洛鉑治療蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌療效分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19（3）：473-474.

[27] 徐兵河，袁芃，馮繼鋒，等.洛鉑聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌33例的臨床療效[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2006，11（12）：887-894.

[28] 魏長宏，武貴存，卞曉山，等.長春瑞濱聯(lián)合洛鉑治療晚期乳腺癌療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2009，49（27）：79-80.

[29] 馬文杰，張清媛，趙文輝，等.洛鉑聯(lián)合長春瑞濱治療32例晚期乳腺癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2009，14（9）：816-817.

[30] 林淑君，許慎，蔡友鵬.洛鉑聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17（6）：65.

[31] Harstrick A，Bokemeyer C，Scharnofkse M，et al. Preclinical activity of a new platinum analogue， lobaplatin，in cisplatin-sensitive and -resistant human testicular，ovarian，and gastric carcinoma cell lines[J].Cancer Chemother Pharmacol，1993，33（1）：43-47.

[32] Lobaplatin：D 19466.Drugs RD[M].2003，4（6）：369-372.

[33] McKeage MJ.Lobaplatin：a new antitumour platinum drug[J].Expert Opin Investig Drugs，2001，10（1）：119-128.

[34] Sternberg CN，Mulder P，F(xiàn)ossa S，et al.Lobaplatin in advanced urothelial tract tumors.The Genitourinary Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer （EORTC）[J].Ann Oncol，1997，8（7）： 695-696.

[35] Jung P，Bachmann P，Burk K，et al.Lobaplatin in combination with methotrexate and vinblastine in patients with transitional cell carcinoma of the urinary tract-a pilot phase I/（II） study[J].Eur J Cancer，1995，31A（11）：1891-1892.

（收稿日期：2015-04-10）endprint