奧曲肽影響食管胃底靜脈曲張破裂出血患者血清VEGF、NO、ET水平的表達(dá)及療效觀察

占宏靜等

[摘要] 目的 探討奧曲肽對(duì)食管胃底靜脈曲張破裂出血（EGVB）患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）等水平的影響及臨床療效。 方法 回顧性分析50例EGVB患者隨機(jī)分為奧曲肽組25例和垂體后葉素組25例，另選擇年齡匹配的20例健康對(duì)照組。奧曲肽組給予首劑奧曲肽100μg+0.9%氯化鈉溶液20mL靜注，繼之以?shī)W曲肽25μg/h微泵持續(xù)靜滴，24h后改用垂體后葉素0.1u/min微泵靜滴至48h；垂體后葉素組單用垂體后葉素以0.2u/min微泵持續(xù)靜滴72h。觀察兩組患者止血情況、輸血量等指標(biāo)，同時(shí)測(cè)定治療前三組及經(jīng)72h治療后兩組EGVB患者血清中VEGF、NO、ET水平的含量。 結(jié)果 與對(duì)照組比較，EGVB患者血清中VEGF、NO和ET水平均明顯高于正常對(duì)照組（P<0.05）；經(jīng)72h治療后，兩組患者血清VEGF、NO、ET的水平較治療前明顯下降（P<0.01），奧曲肽組下降更顯著（P<0.05）；且?jiàn)W曲肽組止血情況、平均輸血量、臨床療效均明顯優(yōu)于垂體后葉素組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 奧曲肽序貫療法對(duì)EGVB患者的止血效果顯著，明顯降低門(mén)靜脈壓力，療效確切、安全、不良反應(yīng)少，其協(xié)同止血作用可能是通過(guò)降低EGVB患者血清中炎癥介質(zhì)水平的異常表達(dá)起到關(guān)鍵性作用。

[關(guān)鍵詞] 奧曲肽；食管胃底靜脈曲張出血；內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；一氧化氮；內(nèi)皮素

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）13-91-04

[Abstract] Objective To explore Influence of Octreotide on serum Vascular endothelial growth factor （VEGF）， Nitric oxide （NO） and Endothelin （ET） level of patients with Esophageal and gastric varicose bleeding （EGVB） and observation of curative effects. Methods Retrospective analysis. 50 EGVB patients were randomly allocated to the octreotide group and the pituitrin group， with 25 in each. 20 healthy people of the same age were set as the control group. Patients in the octreotide group were given first-dose of 100μg+0.9% of octreotide and 20mL of sodium chloride solution by intravenous injection， then continuous intravenous injection of octreotide 25μg/h by micro-pump for 24 hours followed by intravenous injection of pituitrin 0.1u/min by micro-pump until 48 hours. Patients in the pituitrin group were only received continuous intravenous injection of pituitrin 0.2u/min by micro-pump for 72 hours. Hemostatic condition， transfusion volume and other indexes of two groups were compared. At the same time， contents of serum VEGF， NO and ET level before treatment and after 72-hour treatment of EGVB patients in three groups were detected. Results Serum VEGF， NO and ET level of EGVB patients was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. Serum VEGF， NO and ET levels of patients in two groups were all significantly decreased after the treatment （P<0.01） and those in the octreotide group were decreased more significantly （P<0.05）. In addition， hemostatic condition， average transfusion volume and clinical curative effects of the octreotide group were all significantly superior to those of the pituitrin group. Differences of two compared groups have statistically significance （P<0.05）. Conclusion Octreotide sequential therapy has an obvious hemostatic effect and it can reduce portal pressure which has an acute and safe curative effect and few adverse reactions. Its collaborative hemostatic effect may be due to that reduction of abnormal expressions of serum inflammatory mediators of EGVB patients plays a leading role.

[Key words] Octreotid； Esophageal and gastric varicose bleeding； Vascular endothelial growth factor； Nitric oxide； Endothelin

食管胃底靜脈曲張破裂出血（EGVB）是肝硬化引起門(mén)靜脈高壓性的主要并發(fā)癥之一，多以突然大嘔血、黑便就醫(yī)，病情危重，來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)，死亡率高。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)炎性介質(zhì)在EGVB的發(fā)病過(guò)程中起極其重要的作用，目前藥物治療仍是控制出血的第一線療法。奧曲肽是人工合成的一種生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，是治療門(mén)脈高壓并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血新的治療手段[1-3]。本研究旨在進(jìn)一步觀察奧曲肽對(duì)EGVB患者血清中炎性介質(zhì)水平的影響及臨床療效、安全性進(jìn)行分析， 以期為臨床合理應(yīng)用奧曲肽治療EGVB提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取50例為我院2012年10月～2014年6月收治的經(jīng)臨床診斷為食管胃底靜脈曲張破裂出血住院患者，男38例，女12例，年齡35～70歲，平均43.2歲?；颊呔?jīng)B超、CT、生化等輔助檢查確診為肝硬化；經(jīng)胃鏡或上消化道鋇餐診斷為食管胃底靜脈曲張破裂出血，并排除其他原因引起的出血。其中肝炎后肝硬化33例，酒精性肝硬化17例；出血量>2500mL者18例，1000～2500mL者23例，<1000mL者9例。以隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為奧曲肽組25例和垂體后葉素組25例，兩組患者在年齡、性別、出血量及出血部位上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。另從本院體檢中心選取20例體檢健康作為對(duì)照組，男12例，女8例，年齡33～68歲，平均41.3歲。

1.2 治療方法

兩組患者除保肝、擴(kuò)容、抗休克、預(yù)防感染及其他輔助治療外，奧曲肽組給予奧曲肽首劑100μg +0.9%氯化鈉溶液20mL靜注，繼之以?shī)W曲肽25μg/h微泵持續(xù)靜滴，24h后改用垂體后葉素0.1u/min微泵靜滴至48h。垂體后葉素組單用垂體后葉素以0.2u/min微泵持續(xù)靜點(diǎn)72h。所有患者在治療期間均監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、尿量及血常規(guī)等；詳細(xì)記錄輸血、血漿代用品和基礎(chǔ)用藥情況；觀察用藥后嘔血（次數(shù)、量）、黑便（次數(shù)、量）、出血情況、藥物毒副作用等。

1.3 生化檢測(cè)

所有入選者用藥前、后空腹12h取清晨空腹靜脈血6mL，分別置于3試管內(nèi)，每管2mL，分離血清置于-20℃保存待測(cè)。分別測(cè)定VEGF、NO、ET含量，ET采用放射免疫法（試劑盒由北京北方生物技術(shù)研所提供）、VEGF采用酶聯(lián)免疫法（試劑盒由煙臺(tái)賽爾斯生物技術(shù)公司提供）、NO采用硝酸還原酶法（試劑盒由南京建成生物工程研究所提供）。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)

顯效：凡用藥72h內(nèi)無(wú)繼續(xù)出血，嘔血停止，心率、血壓恢復(fù)正常且穩(wěn)定，胃液變清亮；有效：部分止血，黑便次數(shù)減少，胃管抽出的胃液由鮮紅變淡紅；無(wú)效：仍有嘔血或頻數(shù)的黑便，胃管抽出為鮮紅血液，采用內(nèi)鏡下硬化劑或三腔管壓迫止血；總有效率為顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 13.0對(duì)各項(xiàng)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（）表示，計(jì)數(shù)資料用率表示，分別采用t檢驗(yàn)和x2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組間血清中VEGF、NO、ET水平變化

與對(duì)照組相比， EGVB患者血清中VEGF、NO和ET水平均明顯高于正常對(duì)照組（P<0.05），經(jīng)72 h治療后，兩組患者血清中VEGF、NO、ET的水平均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且?jiàn)W曲肽組下降較垂體后葉素組更顯著（P<0.05）；治療前組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較

經(jīng)72h治療后，奧曲肽組近期止血顯效16例，有效7例，再出血2例（占8%），總有效率為92.0%；垂體后葉素組近期止血顯效6例，有效11例，再出血8例（占32%），總有效率68.0%，奧曲肽組總有效率顯著高于垂體后葉素組，止血效果也優(yōu)于垂體后葉素組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者平均輸血量比較

在治療期間，奧曲肽組平均輸血量為（400±65）mL，垂體后葉素組平均輸血量為（580±75） mL。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 不良反應(yīng)

奧曲肽組有3例出現(xiàn)惡心、嘔吐、面部潮紅，停藥后癥狀消失；垂體后葉素組有4例出現(xiàn)胸悶、心悸、頭暈、乏力感，3例出現(xiàn)腹痛、便意、惡心，經(jīng)對(duì)癥治療后，上述癥狀緩解消失?？梢?jiàn)，奧曲肽組的副作用較垂體后葉素組明顯減少，且癥狀輕微。

3 討論

肝硬化門(mén)靜脈高壓是導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血（EGVB）的主要原因，門(mén)靜脈高壓癥患者的病理、生理表現(xiàn)非常復(fù)雜，大多數(shù)除有肝內(nèi)或肝外門(mén)靜脈阻力增加外，還有全身和內(nèi)臟的高血流動(dòng)力狀態(tài)[4-6]。它的形成、發(fā)展與血液炎癥因子VEGF、NO、ET的參與有關(guān)，正是這些血液炎癥因子過(guò)度表達(dá)而形成一種惡性循環(huán)，使得門(mén)靜脈高壓患者高血流動(dòng)力狀態(tài)不斷惡化，導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血[7]。為了及時(shí)止血，必須降低門(mén)靜脈壓力，使內(nèi)臟血管收縮，減少流入門(mén)靜脈的血流量，目前臨床上采用藥物止血來(lái)降低門(mén)靜脈壓力是治療EGVB的關(guān)鍵。

近年來(lái)，大量研究表明應(yīng)用人工合成的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物——奧曲肽治療EGVB起效快，作用時(shí)間短，可快速穩(wěn)定患者的心率、血壓，已得到大眾廣泛共識(shí)。奧曲肽是一種人工合成的八肽環(huán)狀化合物，是天然生長(zhǎng)抑素的同系物[8-9]。從本研究表1結(jié)果顯示，奧曲肽貫序療法通過(guò)抑制EGVB患者體內(nèi)血清炎癥介質(zhì)如血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）水平而選擇性收縮內(nèi)臟血管，降低門(mén)靜脈壓及減少胃酸反流，防止血凝塊脫落而發(fā)揮止血作用；此外，還抑制胃酸分泌，對(duì)止血起協(xié)調(diào)作用。奧曲肽止血迅速，療效確切，且無(wú)明顯副作用，已得到臨床實(shí)踐確認(rèn)。

VEGF是一種糖蛋白，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)血管生成的作用。隨著肝硬化程度的加重，VEGF的表達(dá)有增高趨勢(shì)，而VEGF具有較強(qiáng)的促血管內(nèi)皮增生及增加血管通透性的作用，使脾臟內(nèi)血管增生、儲(chǔ)血量加大，導(dǎo)致脾臟內(nèi)壓力升高，從而加重門(mén)靜脈高壓。奧曲肽可選擇性地減少門(mén)靜脈及其側(cè)枝循環(huán)的血流量和壓力，降低VEGF過(guò)度表達(dá)，從而減輕食管胃底靜脈曲張的壓力，改善EGVB患者曲張的食道靜脈高血流動(dòng)力狀態(tài)[10-12]。

NO是一種活躍的具有多種生理、病理效應(yīng)的物質(zhì)，由iNOS（一氧化氮合酶）催化生成，正常情況下一般情況不表達(dá)。當(dāng)肝硬化時(shí)，NO過(guò)量產(chǎn)生引起動(dòng)脈血管擴(kuò)張是造成高動(dòng)脈循環(huán)發(fā)生的主要原因。NO過(guò)度產(chǎn)生不但降低了血管的收縮性，同時(shí)也產(chǎn)生損害腸道上皮的完整性，誘導(dǎo)胃黏膜損害。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，門(mén)脈高壓性胃病大鼠胃黏膜和血漿NO2-/NO3-含量比正常對(duì)照組明顯增高，輸注奧曲肽 30分鐘后大鼠胃黏膜和血漿NO2-/NO3-明顯下降，表明奧曲肽可拮抗NO而減少胃黏膜血流量[13]。本研究結(jié)果顯示，EGVB患者應(yīng)用奧曲肽治療后，血清中NO的含量明顯下降，同時(shí)糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂狀態(tài)，減少高動(dòng)力循環(huán)的發(fā)生。

ET是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的具有強(qiáng)烈縮血管作用的活性肽，在肝硬變和門(mén)靜脈高壓時(shí)，ET含量明顯增高使門(mén)靜脈系統(tǒng)血管收縮，增加回流阻力，升高門(mén)脈壓力[14]。從本研究結(jié)果表明，奧曲肽組能顯著地降低EGVB患者血清中ET含量，改善門(mén)脈高動(dòng)力循環(huán)和減少血液回流阻力，對(duì)EGVB患者的肝臟有明顯的保護(hù)作用。

垂體后葉素通過(guò)對(duì)內(nèi)臟血管的收縮作用，減少門(mén)靜脈血流量，降低門(mén)靜脈及其側(cè)支循環(huán)的壓力，從而控制食管胃底靜脈曲張出血[15-17]。該方法確實(shí)有效，但其選擇性差，對(duì)全身的小動(dòng)脈具有收縮作用；對(duì)全身血液動(dòng)力學(xué)也有影響，在使用中患者常出現(xiàn)胸悶、心悸、頭暈、乏力感、腹痛等不良反應(yīng)。而奧曲肽沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，且?jiàn)W曲肽組序貫療法在止血情況、臨床療效、安全性、平均輸血量等方面均顯著優(yōu)于垂體后葉素組單用療法。

總之，奧曲肽顯著降低EGVB患者血清中VEGF、NO、ET水平的表達(dá)，從而減輕門(mén)靜脈壓力，使內(nèi)臟血管收縮，減少流入門(mén)靜脈的血流量。奧曲肽作為一種新型的止血藥物，具有止血成功率高，平均輸血量少，副作用輕，且應(yīng)用過(guò)程中患者耐受性好，尤其對(duì)于老年人、血栓病史者、心腦血管疾病的患者增加了用藥安全性，是目前治療食管胃底靜脈曲張破裂出血理想藥物，值得臨床大力推廣。

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（收稿日期：2015-03-27）