原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療與預(yù)防

陶天遵 邱貴興 朱漢民 李梅 林守清 林華 趙宇 胡偵明 榮杰生△ 秦嶺夏維波 徐苓 翁習(xí)生 陶樹清△ 黃公怡 章振林0△ 蔣青 廖二元△

（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，哈爾濱150086；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，上海200040；4.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100730；5.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院生殖內(nèi)分泌科，北京100730；6.南京鼓樓醫(yī)院骨科，南京210008；7.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，重慶400016；8.香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨科，香港；9.衛(wèi)生部北京醫(yī)院骨科，北京100730；10.上海市第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，上海200235；11.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科，長沙410011）

骨質(zhì)疏松癥是一種可預(yù)防性疾病，且骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防比治療更重要。骨質(zhì)疏松癥的初級預(yù)防是針對尚無骨質(zhì)疏松但具有骨質(zhì)疏松癥危險因素者，防治的目的是防止或延緩其發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥，并避免發(fā)生第一次骨折；骨質(zhì)疏松癥的二級預(yù)防是針對已有骨質(zhì)疏松癥，T≤-2.5或已發(fā)生過脆性骨折者，其預(yù)防和治療的最終目的是避免發(fā)生骨折或再次骨折。

預(yù)防應(yīng)始于嬰幼兒，并貫穿一生。青少年、孕產(chǎn)婦、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期女性、老年人、骨質(zhì)疏松人群是預(yù)防的重點人群。應(yīng)把預(yù)防措施落實到基層，從健康教育做起。

1 基礎(chǔ)措施

1.1 生活方式的改變

堅持健康的生活方式；多飲用牛奶，少飲用咖啡和碳酸飲料；多曬太陽，適當(dāng)戶外運動；富鈣、低鹽飲食；戒煙、限酒。

1.2 適量的體育鍛煉

運動是預(yù)防骨質(zhì)疏松最有效的方法之一。適量的運動能改善骨骼的血液循環(huán)，促進骨轉(zhuǎn)換平衡，維護和提高骨密度，延緩骨量丟失。同時，運動還可提高肌肉的力量、增加活動的協(xié)調(diào)性，減少跌倒風(fēng)險。運動有利于腸內(nèi)鈣的吸收和增加骨形成。運動要遵循循序漸進的原則，不宜過勞。老年人及骨質(zhì)疏松人群應(yīng)避免過度劇烈的運動，以避免發(fā)生骨折或引發(fā)其他疾病?？蛇x用八段錦、五禽戲或太極拳等中國傳統(tǒng)的運動方式[1,2]。

骨質(zhì)疏松癥患者在進行強度較大的體育鍛煉（如舉重、跑步）前應(yīng)進行相應(yīng)的風(fēng)險評估，體育鍛煉應(yīng)該避免仰臥起坐、過度彎腰、扭身運動、爆發(fā)性負(fù)重或高

1.3 鈣和維生素 DD的補充

1.3.1 鈣劑

鈣攝入可減緩骨量丟失，改善骨礦化。骨折圍手術(shù)期以及骨折后的長期治療策略中，鈣劑的應(yīng)用都是必需的。

絕經(jīng)后婦女和老年人每日元素鈣的攝入量應(yīng)為1000～1200 mg，國人每日飲食中元素鈣攝入量約為400 mg，故每日額外補充的元素鈣量應(yīng)為500～600 mg[3-6]。骨折圍手術(shù)期攝入的鈣量可略增加。老年人容易合并維生素D缺乏或不足，補充鈣劑的同時應(yīng)給予普通維生素D，先糾正維生素D缺乏狀態(tài)或使患者的血清25(OH)D達(dá)正常水平。

心血管事件及腎結(jié)石風(fēng)險是對鈣劑安全性的主要顧慮，有研究提出大劑量的鈣攝入可能增加腎結(jié)石、心血管疾病及卒中的風(fēng)險。大樣本量及多中心研究結(jié)果顯示，額外補充鈣劑會增大動脈粥樣斑塊的面積與體積[7-10]。但目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)尚不足以證明補充鈣劑會增加心血管事件和腎結(jié)石風(fēng)險。相反，相關(guān)研究表明補充鈣劑具有改善血脂和降壓的作用，有利于降低心血管疾病的風(fēng)險；較高劑量的鈣攝入還能降低腎結(jié)石風(fēng)險[11-15]。

高鈣血癥時應(yīng)避免使用鈣劑。鈣劑應(yīng)與維生素D和其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用。

1.3.2 維生素D

老年人和骨質(zhì)疏松人群是維生素D缺乏的高危人群，尤其是髖部骨折患者。對于50歲以上的較高風(fēng)險人群，維生素D的推薦劑量為800～1000 IU/d；對于一些高危患者如髖部骨折患者，可補充1000～2000 IU/d劑量的維生素D，至少將血清25(OH)D水平提高到20 ng/ml或以上。對于一般老年人群，維生素D安全沖撞的動作（如跳躍）等。骨折術(shù)后患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下，根據(jù)個體情況進行循序漸進的活動和鍛煉。運動方式、時間、頻度、強度應(yīng)個體化。補充劑量上限為4000 IU/d。

治療嚴(yán)重維生素D缺乏者可以使用50000 IU維生素D3或者D2,每周1次（或7000 IU日劑量），持續(xù)8～12周，使25(OH)D水平達(dá)到30 ng/ml左右。然后轉(zhuǎn)為維持治療劑量，但在治療過程中要嚴(yán)密監(jiān)測血鈣磷、24 h尿鈣磷以及血清25(OH)D水平。

骨化三醇或阿法骨化醇主要用于老年人或腎功能異常者，使用時需定期監(jiān)測血鈣與尿鈣。

維生素D可應(yīng)用于骨折圍手術(shù)期及骨折后的長期治療。應(yīng)與鈣劑及其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用。

1.4 蛋白質(zhì)的補充

蛋白質(zhì)是骨骼和肌肉的重要營養(yǎng)成分，蛋白攝入不足影響骨量的維持。此外，充分的蛋白攝入還可以增加肌肉量。低蛋白攝入的老年人更容易發(fā)生肌力下降和肌少癥（sarcopenia，與衰弱、多種慢性病及年齡相關(guān)的肌肉容量和功能下降的一種肌肉疾?。?。蛋白的來源主要有奶制品、豆類、魚類和肉類。推薦成人每日的蛋白攝入量為0.8 g/kg，而每日攝入蛋白1.0～1.2 g/kg可能對老年人的骨骼和肌肉健康更為有利7年，歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎臨床經(jīng)濟學(xué)會（ESCEO）發(fā)布的維持骨骼健康的膳食蛋白和維生素D專家共識推薦：每日攝入膳食蛋白1.0～1.2 g/kg，且每次正餐保證20～25 g高質(zhì)量蛋白（奶制品）的攝入[16]。

老年髖部骨折患者常伴有營養(yǎng)素和蛋白質(zhì)缺乏。低蛋白攝入可導(dǎo)致髖部骨折風(fēng)險升高。臨床研究顯示，蛋白補充可以降低髖部骨折患者的死亡率和住院時間，有利于恢復(fù)獨立生活。因此，老年人在補充維生素D和鈣的同時，增加蛋白質(zhì)的補充可有更多獲益。

2 抗骨質(zhì)疏松藥物治療

2.1 抗骨質(zhì)疏松藥物

目前在中國上市的治療骨質(zhì)疏松的藥物見表1。

2.1.1 雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥最常用的藥物。雙膦酸鹽可以選擇性地吸附在骨礦物質(zhì)表面，然后被破骨細(xì)胞攝取，抑制破骨細(xì)胞功能、促進破骨細(xì)胞凋亡，降低骨轉(zhuǎn)換率，抑制骨吸收，減少骨量丟失，增加骨量。不含氮的雙膦酸鹽（如氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽）抑制破骨細(xì)胞依賴性ATP酶；而含氮的雙膦酸鹽（如帕米膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鹽、唑來膦酸鹽）抑制破骨細(xì)胞甲羥戊酸通路中的一個關(guān)鍵酶——法尼基焦磷酸合成酶，從而干擾破骨細(xì)胞活動中一些關(guān)鍵分子的合成，最終使破骨細(xì)胞失去活性。

2.1.1.1 阿侖膦酸鈉：在骨骼中的半衰期長達(dá)10年，療程不宜超過3～5年，藥物休假期為2～3年。目前在國內(nèi)應(yīng)用的阿侖膦酸鈉劑型主要有：10 mg/d阿侖膦酸鈉，每周70 mg阿侖膦酸鈉的片劑以及70 mg阿侖膦酸鈉加上2800 IU或5600 IU的維生素D3每周1次的復(fù)合制劑。阿侖膦酸鈉治療3年后可使骨質(zhì)疏松癥患者（既往有椎體骨折史或股骨頸骨密度T值≤-2.5）椎體骨折發(fā)生率降低48%，非椎體骨折風(fēng)險降低20%，不良事件的發(fā)生與安慰劑組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。使用注意事項：阿侖膦酸鈉可能對上消化道黏膜產(chǎn)生局部刺激，所以應(yīng)在空腹時服藥，需用200～300 ml白開水送服，服藥后30 min內(nèi)不要平臥，應(yīng)保持直立體位（站立或坐立）。另外，在此期間也應(yīng)該避免進食牛奶、果汁等飲料及任何食品和藥品[6,17-22]。

2.1.1.2 利塞膦酸鈉：目前在中國上市的劑型包括口服片劑5 mg每日1次和口服片劑35 mg每周1次兩種。利塞膦酸鈉抗骨折干預(yù)療效的臨床研究長達(dá)7年。研究顯示經(jīng)利塞膦酸鈉治療3年后，骨質(zhì)疏松患者（既往有椎體骨折史）椎體骨折風(fēng)險下降41%～49%，非椎體骨折風(fēng)險下降36%，不良事件的發(fā)生與安慰劑組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。使用注意事項同阿侖膦酸鈉。

2.1.1.3 唑來膦酸注射液：唑來膦酸用藥期限一般為3～5年，藥物休假期為2～3年。用于防治骨質(zhì)疏松癥的唑來膦酸劑型為靜脈注射劑5 mg，每年注射1次。唑來膦酸抗骨折干預(yù)療效的臨床研究長達(dá)9年，研究顯示經(jīng)唑來膦酸治療3年后，骨質(zhì)疏松患者（既往有椎體骨折史或股骨頸骨密度T值≤-2.5）的椎體骨折風(fēng)險下降70%，非椎體骨折風(fēng)險下降25%，髖部骨折風(fēng)險下降41%。臨床研究顯示以下不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異：血肌酐升高、房顫、發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、頭痛、關(guān)節(jié)痛。使用注意事項：緩慢靜脈滴注時間應(yīng)不短于15 min，給藥前后需充分水化，對于腎功能受損的患者，靜脈滴注時間需延長，但禁用于肌酐清除率小于35 ml/min的患者。約三分之一的患者首次給藥后會出現(xiàn)急性期反應(yīng)（關(guān)節(jié)痛，頭痛，肌肉疼痛，發(fā)熱）。有研究提示：首次輸注前予以非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物處理可減少急性期反應(yīng)的發(fā)生，但并不推薦作為常規(guī)預(yù)防性使用[6,17,18,23-27]。

2.1.1.4 雙膦酸鹽藥物安全性：少數(shù)患者口服雙膦酸鹽可能發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，包括輕度上腹疼痛、反酸等癥狀。有活動性胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎者應(yīng)慎用。

所有雙膦酸鹽都主要經(jīng)腎臟排泄，因此禁用于肌酐清除率低于35 ml/min的患者。使用前需評估腎臟功能以排除高風(fēng)險的患者。靜脈輸注時間不短于15 min[6,17,18]。

表1 抗骨質(zhì)疏松藥物

頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw,ONJ）：頜骨壞死的發(fā)生與使用的雙膦酸鹽劑量和頻率相關(guān)。國外報道在腫瘤患者中用藥劑量大，間隔時間短，頜骨壞死的發(fā)生率高（1%～15%）。在骨質(zhì)疏松患者中，國外報道的ONJ發(fā)生率在0.001%～0.01%，僅略高于普通人群。

非典型性股骨骨折（atypical femur fractures,AFFs）：在接受雙膦酸鹽治療的少數(shù)患者中，曾經(jīng)報告了股骨轉(zhuǎn)子下及股骨干近端低能量非典型骨折。

長期使用雙膦酸鹽的患者中，非典型性股骨骨折風(fēng)險增加，多發(fā)生于連續(xù)用藥3年以上的患者；停用雙膦酸鹽以后，風(fēng)險隨之下降。具有類似臨床特征的應(yīng)力性骨折也發(fā)生于未接受雙膦酸鹽治療的患者中。

在發(fā)生骨折之前，可有單側(cè)或雙側(cè)的大腿或腹股溝部位的疼痛。懷疑有非典型股骨骨折時，應(yīng)進行雙側(cè)股骨X線片檢查。如無陽性發(fā)現(xiàn)，但又高度懷疑時，可進一步采用MRI或核素骨掃描檢查，并停用雙膦酸鹽。手術(shù)固定、自體骨移植等外科治療的同時，使用PTH1-34制劑治療可能有益。

2.1.2 降鈣素

降鈣素能夠抑制破骨細(xì)胞的生物活性和減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，從而減少骨量丟失并增加骨量[6,17,18,28,29]。

劑型及用法：臨床上有鮭魚和鰻魚兩種降鈣素。鮭魚降鈣素有鼻噴和注射兩種劑型，鼻噴劑型為200 IU/d，注射劑型為每次50 IU，皮下或肌內(nèi)注射，根據(jù)病情，每周2～7次；鰻魚降鈣素為注射劑型，每周20 U，肌內(nèi)注射。

不良反應(yīng)：鼻噴劑主要不良反應(yīng)包括鼻炎、鼻黏膜刺激、鼻出血及過敏反應(yīng)。注射劑主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、面部潮紅、發(fā)熱、眩暈等。

歐洲人用藥物委員會（CHMP）指出：以下三種情況降鈣素僅可使用注射劑型，并且應(yīng)該以最短時間及最小有效劑量應(yīng)用：①Paget病，僅用于對于其他可選擇的治療無反應(yīng)或不合適其他治療的患者；②急性制動導(dǎo)致的急性骨丟失，推薦療程為2周，最長不超過4周；③腫瘤引起的高鈣血癥[30]。

2013年中國專家討論認(rèn)為：①鮭魚降鈣素能有效抑制急性骨丟失（骨質(zhì)疏松性骨折引起的制動），快速緩解骨痛，在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域仍有其優(yōu)勢地位；②建議短期（不超過3個月）應(yīng)用，必要時可采用間歇性重復(fù)給藥；③CHMP報告關(guān)于鼻噴劑長期應(yīng)用于骨質(zhì)疏松的獲益與風(fēng)險方面的意見值得參考與重視；④有必要在中國人群中開展安全性調(diào)查研究；⑤在處理Paget病和腫瘤引起的高鈣血癥中，短期應(yīng)用鮭魚降鈣素的獲益大于風(fēng)險；⑥歐美主要學(xué)術(shù)社團發(fā)布的新版骨質(zhì)疏松癥診療指南（2010至2013年）對鮭魚降鈣素治療骨質(zhì)疏松癥的意見值得參考，不適合其他抗骨質(zhì)疏松藥物的患者仍可選用鮭魚降鈣素[31]。

2.1.3 雌激素類

雌激素類藥物只能用于女性患者，其能抑制骨轉(zhuǎn)換、減少骨丟失。臨床研究已充分證明雌激素或雌孕激素補充療法（estrogen/hormone therapy,ET/HT）能降低發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效措施。婦女健康促進計劃（WHI）研究發(fā)現(xiàn)，5年的雌激素補充治療可降低臨床椎體骨折34%以及其他非椎體骨折23%[32]。

ET/HT有很多種口服制劑，包括單獨的雌激素、單獨的孕激素以及雌孕激素復(fù)合制劑。ET/HT的使用有周期性、序貫性和連續(xù)性幾種方法。如果治療一旦停止，骨量可能會再丟失，因此需要使用其他抗骨質(zhì)疏松藥物來維持骨密度（bone mineral density,BMD）。

最新的研究以及2013年發(fā)表的絕經(jīng)激素治療全球共識[33]指出：激素治療的安全性取決于開始啟用這種治療的年齡，小于60歲或在絕經(jīng)后10年內(nèi)使用，則心血管疾病風(fēng)險不增加，甚至還有一定的保護作用。基于對激素補充治療利與弊的全面評估，建議激素補充治療適于有絕經(jīng)期癥狀（潮熱、出汗等）及（或）骨質(zhì)疏松癥，及（或）存在骨質(zhì)疏松危險因素的婦女，尤其提倡絕經(jīng)早期開始應(yīng)用，收益更大，風(fēng)險更小。

激素治療的方案、劑量、制劑選擇及治療期限等應(yīng)根據(jù)患者情況個體化并應(yīng)用最低有效劑量，用藥時間不宜超過4年。堅持定期隨訪和安全性監(jiān)測（尤其是乳腺和子宮）[6,17,18]。

2.1.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類（SERMs）

SERMs的作用機制是選擇性地作用于雌激素的靶器官，在不同組織引起雌激素受體空間構(gòu)象發(fā)生不同改變，從而發(fā)揮不同作用，它不是激素類藥物。代表藥物有雷諾昔芬。鑒于雷諾昔芬沒有明確的降低非椎體骨折的風(fēng)險證據(jù)，推薦用于髖部骨折風(fēng)險不高的較年輕絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的治療。隨著患者年齡的增加，當(dāng)患者髖部骨折風(fēng)險增高時，應(yīng)該換用更有效的藥物[6,17,18]。

用藥推薦：60mg/d，口服。

2.1.5 甲狀旁腺激素類似物rhPTH（1-34）

甲狀旁腺激素（PTH）是鈣磷調(diào)節(jié)的主要激素，PTH增加血液中的鈣濃度，動員骨鈣入血。因此，長期PTH升高，將消耗骨儲存；而間斷PTH刺激將激活成骨細(xì)胞，促進骨形成，增加骨量。rhPTH1-34對高轉(zhuǎn)換型與低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松患者，都有促進骨形成的作用。

多次脆性骨折的高齡患者，骨質(zhì)疏松癥伴至少一次骨折的重度骨疏松患者，對雙膦酸鹽不耐受，或已使用了雙膦酸鹽，而骨密度不提升，并持續(xù)下降，或仍舊發(fā)生骨折者，如無禁忌可考慮使用rhPTH1-34。

rhPTH1-34特立帕肽用于有骨折高發(fā)風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療，平均18個月，可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎體骨折風(fēng)險65%以及非椎體骨折風(fēng)險53%。但對降低髖骨骨折風(fēng)險的效果尚未證實。

術(shù)后應(yīng)用特立帕肽可促進骨痂形成，增加骨痂組織的體積、礦化及細(xì)胞數(shù)量，增加生物力學(xué)強度（包括扭力和壓力）[34-36]。

注意事項/安全性：特立帕肽的副作用包括肌肉痛性痙攣、惡心、眩暈等。由于可增加大鼠骨肉瘤的發(fā)生率（對嚙齒類動物長時間、大劑量使用），故特立帕肽不能用于基線骨肉瘤高風(fēng)險（例如：佩吉特病、未明原因的堿性磷酸酶升高、骨骺未閉、骨骼接受過放射治療）、骨轉(zhuǎn)移瘤、高鈣血癥、或有骨骼系統(tǒng)惡性腫瘤病史的患者。

推薦治療時間18～24個月。不應(yīng)超過此時間。一旦停止用藥，就會加快骨丟失。因此，停藥后，建議使用抗骨吸收藥物（雙膦酸鹽）來維持或進一步增加骨密度。

禁止用于嚴(yán)重腎功能不全患者，慎用于中度腎功能不全患者。肝功能不全患者，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。

使用方法：20 μg/d，皮下注射。

2.1.6 活性維生素D

活性維生素D是維生素D的羥化代謝物，包括1,25（OH）2D3（骨化三醇）和1α（OH）D3（α-骨化醇）。可增加腸道鈣吸收和尿鈣重吸收。1,25（OH）2D3不需經(jīng)肝、腎羥化就具有生物活性效應(yīng)，而1α（OH）D3需經(jīng)25羥化酶羥化為1,25（OH）2D3才具有生物活性效應(yīng)。活性維生素D具有多重作用機制，作用于多靶點組織器官，發(fā)揮多種生理效應(yīng)，能促進腸鈣吸收，促進腎小管對鈣的重吸收，降低血中PTH水平，增強成骨細(xì)胞活性，促進骨的礦化，改善肌力，增加神經(jīng)-肌肉反射的協(xié)調(diào)性，降低跌倒風(fēng)險和骨折發(fā)生率。

骨痂局部的1,25（OH）2D3可能有利于骨痂生成，改造與礦化，可能對骨折愈合有益。

活性維生素D及其類似物更適合老年人或腎功能不全及1α羥化酶活性降低的患者[6,17,18,37-40]。

劑量：骨化三醇口服，0.25～0.5 μg/d。α-骨化醇口服，0.25～1.0 μg/d。

安全性：治療骨質(zhì)疏松癥時應(yīng)用推薦劑量的活性維生素D總體是安全的。長期應(yīng)用應(yīng)定期監(jiān)測血鈣和尿鈣水平，在治療骨質(zhì)疏松癥時可與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用。

2.1.7 維生素K2

維生素K2是γ-谷氨酸羧化酶的輔酶，同時又是類固醇及異質(zhì)物受體（RXR/SXR）的配體，上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，增加Ⅰ型膠原的聚集和酶性交聯(lián)，促進骨基質(zhì)的形成，增加骨組織中骨鈣素含量，改善骨質(zhì)量。動物試驗和臨床試驗顯示維生素K2可以促進骨形成，并有一定的抑制骨吸收作用。維生素K2可提高骨密度，改善骨質(zhì)量，提高骨強度，降低椎體和非脊椎骨折風(fēng)險，并可緩解疼痛。維生素K2與雙膦酸鹽等藥物聯(lián)合使用時，療效增加。血清羧化不全骨鈣素（ucOC）水平是反映維生素K營養(yǎng)水平的靈敏標(biāo)志物，可用于監(jiān)測維生素K2的臨床療效[41-47]。

2.2 藥物干預(yù)的療效監(jiān)測和用藥期限

藥物干預(yù)的療效監(jiān)測包括嚴(yán)密的隨訪、定期風(fēng)險再評估及相關(guān)的臨床檢查。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括治療依從性、營養(yǎng)補充、生活方式調(diào)整及跌倒預(yù)防措施等。推薦每年評估風(fēng)險因子（新發(fā)骨折、跌倒、慢性疾病、BMD、生化指標(biāo)）和治療方案，確定是否需要繼續(xù)治療。椎體壓縮骨折患者再發(fā)椎體骨折的風(fēng)險升高，開始治療后應(yīng)該嚴(yán)密隨訪和評估，要警惕復(fù)發(fā)或新發(fā)的腰背痛、身高降低或駝背。應(yīng)定期脊柱X線攝影，每年檢測BMD（中軸骨DXA/QCT）。外周雙能X線骨密度測量（PDXA）和定量骨超聲（QUS）檢測法不能反映脊柱及髖部骨質(zhì)對藥物治療的反應(yīng)，不適于監(jiān)測藥物療效。抑制骨吸收治療3～6個月或者促骨形成治療1～3個月后檢測骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)。

由于影響骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物測量結(jié)果的并非單一因素，不同測量方法結(jié)果也有差異，故應(yīng)盡可能采用相同的采血時間和相同的測量方法，并結(jié)合骨密度測量結(jié)果做綜合分折評價。骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物包括骨吸收標(biāo)志物與骨形成標(biāo)志物（表2）。

國際骨質(zhì)疏松基金會（IOF）推薦首選Ⅰ型原膠原N端前肽（PⅠNP）和血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-未端肽（β-CTX）這兩個骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物[6,17,18]。

英國骨質(zhì)疏松工作組（NOGG）對雙膦酸鹽長期治療的監(jiān)測流程如圖1[50]，可供其他藥物療效監(jiān)測參考。

關(guān)于用藥期限即療程，由年齡、治療反應(yīng)、停藥后療效的維持、安全性等因素共同決定。非雙膦酸

推薦劑量：四烯甲萘醌45 mg/d，分3次飯后口服。

2.1.8 中藥

補腎中藥方劑中含淫羊藿、續(xù)斷、補骨脂等中藥成分，其中淫羊藿是主要成分。研究證明淫羊藿含植物雌激素家族的異黃酮類生物活性成分，淫羊藿黃酮類化合物能抑制破骨細(xì)胞功能，促進成骨細(xì)胞增殖，抑制骨吸收，減少骨丟失。目前已有40余種含淫羊藿的中藥復(fù)方制劑用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，有減輕疼痛，改善癥狀的效果。對提高骨量及促進骨折愈合的影響也有報告，但尚缺乏系統(tǒng)的符合國際規(guī)范和循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)和臨床研究。我國學(xué)者與國際學(xué)者合作提出的《骨質(zhì)疏松癥藥效研究方法與技術(shù)》，《中藥防治骨質(zhì)疏松癥及其骨折的臨床前和臨床評價指導(dǎo)原則》為防治骨質(zhì)疏松中藥新藥研發(fā)的國際化提供了可供借鑒的原則、標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)與方法。目前已有按美國FDA標(biāo)準(zhǔn)進行認(rèn)證，并得到FDA認(rèn)可的中藥產(chǎn)品[48,49]。鹽藥物的療效會隨停藥而消退，而雙膦酸鹽在停藥后其抗骨折療效仍然會維持?jǐn)?shù)年。推薦雙膦酸鹽治療3～5年（唑來膦酸3年）后重新評估，評估內(nèi)容包括：臨床因素（年齡，身高，新發(fā)骨折，其他新的風(fēng)險因子），BMD，X線脊柱攝影椎體形態(tài)（身高縮減情況）等。重新評估并不意味著需要終止治療，治療是否延續(xù)（使用同一藥物或其他藥物）取決于初始風(fēng)險和重新評估的結(jié)果。符合以下全部評估條件的患者，可以考慮暫停治療：無新發(fā)骨折，無新增的風(fēng)險因子，BMD沒有顯著下降，有嚴(yán)重脆性骨折史的患者還需要股骨頸骨密度T值＞-2.5；停止治療1～2年，再評估，依評估結(jié)果判斷是否重新開始治療。

表2 骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物

2.3 藥物干預(yù)的適應(yīng)證

具備以下情況之一者，需考慮藥物治療：①確診骨質(zhì)疏松癥患者（骨密度：T值≤-2.5），無論是否有過骨折；②骨量低下患者（骨密度：-2.5＜T值≤-1.0）并存在一項以上骨質(zhì)疏松危險因素，無論是否有過骨折；③無骨密度測定條件時，具備以下情況之一者，也需考慮藥物治療：已發(fā)生過脆性骨折；OSTA篩查為“高風(fēng)險”；FRAX工具計算出髖部骨折概率≥3%或任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20%（暫借用國外的治療閾值，目前還沒有中國人的治療閾值）。

2.4 抗骨質(zhì)疏松藥物的用藥原則

①應(yīng)結(jié)合患者個體情況以及該藥物臨床療效和安全性的證據(jù)水平選擇藥物；②對多數(shù)患者而言，一線或優(yōu)選藥物有雙膦酸鹽（如口服阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽，或靜脈給藥唑來膦酸等），也可選擇選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（雷洛昔芬）；③對骨量低下年齡較輕的絕經(jīng)后婦女，如絕經(jīng)癥狀（血管舒縮癥狀）不明顯，可選用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（雷洛昔芬）；

圖1 雙膦酸鹽長期治療檢測流程[50]

有明顯絕經(jīng)期血管舒縮癥狀的婦女可選用雌/孕激素，但不推薦對60歲以上的絕經(jīng)后婦女開始啟用雌激素治療；④不能接受一線藥物者可酌情選用二線或次選藥物：如降鈣素、維生素K2（四烯甲萘醌）等；⑤降鈣素對緩解圍骨折期骨量流失、骨痛以及改善生活質(zhì)量有一定優(yōu)勢，提倡短期應(yīng)用，原則上一個療程不超過3個月；⑥對嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥或一線藥物療效不好者可選擇甲狀旁腺激素制劑（特立帕肽）；⑦對于低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松者，慎選使用骨吸收抑制劑。

2.5.5 聯(lián)合治療

聯(lián)合使用抗骨質(zhì)疏松治療藥物時，不僅應(yīng)評價藥物潛在的不良反應(yīng)和治療獲益，還應(yīng)充分考慮藥物經(jīng)濟學(xué)的影響。聯(lián)合用藥方案有兩種形式：序貫聯(lián)合、同時聯(lián)合。根據(jù)藥物作用機制和各種藥物特點，對聯(lián)合用藥暫提出以下建議：

2.5.1 序貫聯(lián)合方案

尚無明確的證據(jù)指出各種抗骨質(zhì)疏松藥物序貫應(yīng)用的禁忌?？筛鶕?jù)個體情況酌情選擇。

有研究表明序貫應(yīng)用促骨形成藥物和抗骨吸收藥物，能較好維持療效，臨床上是可行的。

2.5.2 同時聯(lián)合方案

鈣劑、維生素D是骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療藥物，可與促骨形成藥物和抗骨吸收藥物聯(lián)合使用。

有研究顯示，同時應(yīng)用雙膦酸鹽及rhPTH1-34會產(chǎn)生相互影響，如唑來膦酸聯(lián)合rhPTH1-34以及阿侖膦酸鈉聯(lián)合rhPTH1-34的作用不疊加。

通常不建議相同作用機制的藥物同時用于治療骨質(zhì)疏松癥。

3 跌倒的預(yù)防

1987年Kellogg國際老年人跌倒預(yù)防工作組將跌倒定義為：無意圖地摔倒在地上或一些更低的平面上，但不包括暴力、意識喪失、偏癱或癲癇發(fā)作所致的跌倒。跌倒已成為美國社會導(dǎo)致老年人死亡的第6位原因[51]。

跌倒是髖部和橈骨遠(yuǎn)端脆性骨折的主要危險因素，90%的髖部骨折繼發(fā)于跌倒。預(yù)防跌倒可降低85%以上的脆性骨折風(fēng)險，是降低脆性骨折的重要措施。跌倒的主要風(fēng)險因子見表3[50,52]。

跌倒的預(yù)防要致力于改善起居環(huán)境，矯正心理、生理與病理因素，主要從改善肌力，步態(tài)及平衡訓(xùn)練三方面入手，具體措施應(yīng)包括：①補充維生素D并保持充足的維生素D水平；②適當(dāng)?shù)捏w力活動；③個體跌倒風(fēng)險評估；④太極拳和其他鍛煉項目；⑤家庭環(huán)境安全評估和改善：改善光照、地面防滑、減少障礙物、增加扶手等；⑥矯正視力和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病；⑦髖部保護支架的使用；⑧平衡訓(xùn)練。

表3 跌倒的主要風(fēng)險因子

4 次級骨折預(yù)防醫(yī)療模式--骨折聯(lián)絡(luò)服務(wù)

骨質(zhì)疏松的評估應(yīng)由骨科醫(yī)師在骨折處理后及早進行，需要告知患者骨折后再次骨折的風(fēng)險升高，且可以通過治療來預(yù)防和減少二次骨折的發(fā)生。高質(zhì)量的骨折醫(yī)療需要系統(tǒng)的、充分協(xié)調(diào)的多學(xué)科團隊的合作。多方合作應(yīng)包括骨科醫(yī)師、內(nèi)科醫(yī)師、跌倒服務(wù)醫(yī)師以及社區(qū)醫(yī)師。

2011年，國際骨質(zhì)疏松基金會（IOF）骨折工作小組發(fā)表了有關(guān)采用協(xié)調(diào)員系統(tǒng)的立場文件，該系統(tǒng)用于預(yù)防脆性骨折患者的繼發(fā)性骨折。采用協(xié)調(diào)員的骨折后醫(yī)療模式（Fracture Liaison Service,FLS）已成功縮小了全球眾多國家的繼發(fā)性骨折預(yù)防醫(yī)療差距。

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