誰是潛藏的“致癌真兇”（上）

王震元

20世紀(jì)，科學(xué)家在臨床醫(yī)學(xué)方面創(chuàng)造了一系列有目共睹的奇跡：不但了解和掌握了許多危及人類生命的嚴(yán)重傳染病和營(yíng)養(yǎng)缺乏疾病的確切病因及預(yù)防方法，而且還可以將它們徹底治愈，甚至連傳說中的“換心術(shù)”，也已經(jīng)通過“人體器官移植”變成了現(xiàn)實(shí)……但是與此同時(shí)，人類卻又面臨著癌癥日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)的100年中，全世界死于地震的人數(shù)約為260萬。而僅2012年這一年，就有820余萬人被癌癥奪去了生命。

實(shí)際上，癌癥的歷史由來已久，它幾乎是與生命伴行的幽靈。遠(yuǎn)在殷墟出土的甲骨文上就有“瘤”的記載。明代的《醫(yī)學(xué)正傳》更是對(duì)乳腺癌作了具體描述：乳癌始有核，腫結(jié)如鱉……若成瘡之后，則如巖穴之凹。中國(guó)古代醫(yī)書一般將惡性腫瘤稱為“巖”，其意為“堅(jiān)硬如石的腫塊”，故將乳腺癌形象地稱為“乳巖”。

古埃及醫(yī)學(xué)家雖然也早在公元前1500年就記錄了有關(guān)腫瘤的癥狀，但是真正發(fā)現(xiàn)癌癥并予以科學(xué)描述的，當(dāng)推享有“西方醫(yī)學(xué)之父”聲譽(yù)的希波克拉底。這位古希臘醫(yī)學(xué)家首先將這類難治的疾病定名為癌（cancer）。Cancer是從希臘文“Karkinos”（螃蟹）引申而來的。希波克拉底選用這一詞，很可能是用來描繪癌細(xì)胞在人體內(nèi)橫行無忌的猙獰面目。

但是，由于古代生產(chǎn)力水平低下，醫(yī)療保健知識(shí)缺乏，加上各種急性傳染病的肆虐，人類的壽命普遍較短，因此癌癥在疾病死亡譜上并不占據(jù)主要地位。直到18世紀(jì)，人類才開始認(rèn)識(shí)到癌癥的嚴(yán)重危害，開始從根本上著手，努力探究癌癥的病因……

清掃工禍起煙囪 煤焦油被控“罪魁”

1775年，英國(guó)有一位叫波特的醫(yī)生通過大量的觀察發(fā)現(xiàn)，倫敦街頭清掃煙囪的工人，陰囊癌的發(fā)病率奇高。他認(rèn)為這些工人經(jīng)常赤裸著身體工作，平時(shí)又難得洗澡，渾身上下，特別是腹股溝部位常積滿油煙污垢。這種油垢很可能就是致癌的誘因。波特的論文發(fā)表后，“一石激起千層浪”，許多科學(xué)報(bào)刊陸續(xù)報(bào)道轉(zhuǎn)載。之后，科學(xué)家又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，焦油、潤(rùn)滑油等也都具有致癌作用，人們開始認(rèn)識(shí)到癌癥的發(fā)生與環(huán)境因素有關(guān)。

1855年，德國(guó)病理學(xué)家魏爾嘯最早在顯微鏡下研究了癌組織，并根據(jù)他收集到的大量癌癥病人的尸檢報(bào)告，提出了著名的“刺激發(fā)生說”。他指出：“所有疾病，包括癌癥，歸根到底都是細(xì)胞的疾病?！彼l(fā)現(xiàn)癌癥多發(fā)于潰瘍和裂傷邊緣，認(rèn)為慢性刺激是癌癥產(chǎn)生的誘因之一。確實(shí)，越來越多的證據(jù)表明，某些環(huán)境特別容易誘發(fā)癌癥。1895年，德國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，從事苯胺染料作業(yè)的工人，皮膚癌和膀胱癌的發(fā)病率特別高。后據(jù)進(jìn)一步的研究表明，具有很強(qiáng)致癌性的物質(zhì)，是這種染料的中間產(chǎn)物——萘胺。

世界上最早用實(shí)驗(yàn)方法證明可以人工制造癌變，從而確認(rèn)煤焦油為致癌物的是兩位日本科學(xué)家山極勝三和市川厚一。山極勝三早年曾留學(xué)德國(guó)，是魏爾嘯的學(xué)生。1916年，他回國(guó)后與青年助手市川厚一一起開始用兔子做實(shí)驗(yàn)。他們每周兩次將煤焦油涂抹在137只兔子的耳朵上。150天之后，他們發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)存活的兔子體內(nèi)形成了腫瘤。360天以后，其中7只兔子的病情進(jìn)一步發(fā)展成癌癥，還有2只發(fā)生了淋巴轉(zhuǎn)移。

應(yīng)該著重指出的是，當(dāng)時(shí)世界上許多學(xué)者都開始認(rèn)識(shí)到，煤焦油之類的化學(xué)物質(zhì)，很可能就是導(dǎo)致人類罹患癌癥的罪魁禍?zhǔn)住榇?，他們都聚集在魏爾嘯“刺激發(fā)生說”的大旗下，分別進(jìn)行各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。僅煤焦油一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，就有上百位研究人員，每天把其中的某種成分，刷到老鼠、兔子和狗的皮膚上。可惜的是，他們都缺乏耐心和毅力，往往涂刷到70～80天還未見效果，就撒手不干了。當(dāng)成功女神向山極勝三及其助手微笑時(shí)，這些學(xué)者只能感嘆自己功虧一簣了！

1955年，科學(xué)家們成功地從油煙和瀝青中，分離出一種強(qiáng)致癌物質(zhì)——3，4-苯并芘。至今，它仍是實(shí)驗(yàn)室里最常用的化學(xué)致癌劑之一。半個(gè)世紀(jì)過去了，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致癌物質(zhì)有黃曲霉素、β-萘胺、氯乙烯、亞硝胺等1000多種。

那么，除了化學(xué)因素外，還有沒有其他的致癌物質(zhì)呢？

思愛妻絲蟲“蒙冤” 誤頒獎(jiǎng)懸案百年

1907年，一位日后將成為諾貝爾獎(jiǎng)歷史上頗有爭(zhēng)議的人物——丹麥醫(yī)學(xué)家菲比格登場(chǎng)了。由于菲比格的愛妻芬妮罹患癌癥英年早逝，因而他從德國(guó)柏林大學(xué)留學(xué)歸國(guó)后，決心遵照導(dǎo)師、現(xiàn)代細(xì)菌學(xué)奠基人柯赫的思路，抓住這個(gè)“兇手”。

菲比格在觀察一只老鼠的胃癌切片時(shí)，發(fā)現(xiàn)在腫瘤的中心部位，有一種后來被鑒定為旋尾線蟲的寄生蟲。不久后，他接連在另外3只老鼠的胃癌切片中也發(fā)現(xiàn)了這種小蟲。他在欣喜之余，一個(gè)勁兒地解剖老鼠，可是在此后解剖的1200只老鼠胃中，竟連一條旋尾線蟲也沒有找到。菲比格雖然大失所望，但仍沒氣餒。

后經(jīng)他進(jìn)一步研究表明，這種線蟲從卵孵化為成蟲后，先是在老鼠的糞便中存活，然后才寄生在以糞便為食的蟑螂體內(nèi)，最后再被老鼠攝取。菲比格認(rèn)為，蟑螂可能充當(dāng)了這種線蟲的中間宿主。于是，他到處搜尋，終于在哥本哈根的一家糖廠中，找到一種美洲蟑螂，而從該廠捕獲的老鼠體內(nèi)，竟發(fā)現(xiàn)有9只胃里存在廣泛的乳頭狀瘤。后來，他又用這種美洲蟑螂喂養(yǎng)了57只實(shí)驗(yàn)鼠，結(jié)果竟有54只老鼠體內(nèi)出現(xiàn)了這種線蟲，其中37只的胃組織中具有上皮增生和乳頭狀瘤病變，其中的7只更形成了很大的乳頭狀瘤。于是，1913年，菲比格撰寫論文將他的結(jié)論公之于世：長(zhǎng)2～3毫米、寬0.2毫米的旋尾線蟲鉆入老鼠的胃壁后，就會(huì)致癌。而由旋尾線蟲引起的胃癌可以移植到其他老鼠身上。這表明，癌癥是由旋尾線蟲代謝產(chǎn)物的機(jī)械刺激和化學(xué)刺激所引起的。1926年，菲比格憑借這一研究成果，被認(rèn)為是“第一個(gè)成功揭開了癌癥病因面紗一角的人”，榮獲了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。為此，哥本哈根大學(xué)還特意為他建立了世界上第一個(gè)癌癥研究中心。

遺憾的是，除了菲比格之外，沒有任何一位科學(xué)家能夠復(fù)制他的實(shí)驗(yàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展更無法證實(shí)旋尾線蟲是導(dǎo)致癌癥的病因。于是，輿論對(duì)這次授獎(jiǎng)議論紛紛。挪威諾貝爾委員會(huì)一位負(fù)責(zé)人在1972年公開承認(rèn)：“菲比格的發(fā)現(xiàn)遭到一系列反對(duì)。”美國(guó)的朱克曼在《科學(xué)界的精英》一書中更直言不諱地寫道：“菲比格的獲獎(jiǎng)是諾貝爾獎(jiǎng)最明顯的錯(cuò)誤之一?！比毡镜摹犊茖W(xué)朝日》于1978年刊登專文，也認(rèn)為這是“一件不幸的選擇”。蘇聯(lián)的《醫(yī)學(xué)大百科全書》（第二版）進(jìn)一步對(duì)這個(gè)誤判作了具體分析：菲比格觀察到的實(shí)際上并非癌變病灶，而是細(xì)胞增生，而導(dǎo)致這種增生的原因是旋尾線蟲寄生所造成的維生素缺乏。

公正地說，雖然菲比格的研究結(jié)論及其此后的獲獎(jiǎng)?lì)H受科學(xué)家們的詬病，但是他通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，特別是以老鼠為模型來探究腫瘤形成機(jī)制的方法和其堅(jiān)持不懈的科研精神，對(duì)后人還是有所啟迪的。

如果旋尾線蟲不是致癌的原因，那么其他生物體與癌癥之間有無因果關(guān)系呢？

遭冷遇雞瘤病毒 獲殊榮英雄遲暮

1909年的一天，美國(guó)長(zhǎng)島一位家禽飼養(yǎng)者，帶著一只右胸明顯長(zhǎng)有肉瘤的病雞，找到了洛克菲勒醫(yī)學(xué)研究所的勞斯博士。農(nóng)民擔(dān)心病雞患上了霍亂之類的傳染病，但是勞斯根據(jù)活檢的結(jié)果，卻確認(rèn)它長(zhǎng)的是一種惡性腫瘤。于是，他把一小塊腫瘤移植到另一只同種母雞身上，結(jié)果興奮地發(fā)現(xiàn)，那只母雞也長(zhǎng)出了肉瘤。接著，勞斯又把腫瘤研磨成極細(xì)的均勻液體，通過一個(gè)硅過濾網(wǎng)（其網(wǎng)孔小到可把所有的癌細(xì)胞和細(xì)菌都擋?。┲瞥蔁o細(xì)胞濾液。一群健康的小雞被接種這種濾液后，也都長(zhǎng)出了同樣的肉瘤。勞斯通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，雞的骨骼、軟骨或血管的腫瘤，也可以通過這種濾液傳代。其中的致瘤因子后來被命名為“勞氏肉瘤病毒”。

但是，1911年，當(dāng)勞斯將這一研究成果發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上后，并未得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可。這是由于按照傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)，絕大多數(shù)癌癥既不會(huì)傳染，也非感染引起的。更重要的是，繼勞斯之后，許多科學(xué)家采用類似方法在小白鼠和大鼠身上做腫瘤傳代試驗(yàn)，結(jié)果都失敗了，其中包括勞斯本人此后所做的實(shí)驗(yàn)也都以失敗告終。于是，勞斯不得不中斷了這一研究課題。

1933年，兔子乳頭狀瘤病毒的發(fā)現(xiàn)，重新點(diǎn)燃了勞斯的探究之火。他和比爾德等幾位科學(xué)家的試驗(yàn)表明，這種病毒產(chǎn)生的良性乳頭狀瘤，與兔子皮膚上涂抹柏油后引起的腫瘤相似，只是形態(tài)特征存在差異。勞斯進(jìn)一步提出了“腫瘤病毒學(xué)說”，認(rèn)為正常細(xì)胞的癌變并不是突然發(fā)生的，而是經(jīng)過了若干個(gè)變化階段。第一階段是“腫瘤進(jìn)展”期，潛在的癌細(xì)胞是處于“休眠狀態(tài)”。以后的階段則是由于病毒、化學(xué)致癌劑或激素將其“喚醒”，因而進(jìn)入了具有侵襲力的狀態(tài)。

直到20世紀(jì)50年代，勞斯的“腫瘤病毒學(xué)說”才開始受到醫(yī)學(xué)界的重視。這是由于隨著微生物遺傳學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們有了新的發(fā)現(xiàn)：一方面，某些腫瘤病毒能將自己的部分遺傳物質(zhì)，注入細(xì)胞內(nèi)而不殺死細(xì)胞。這樣，受“感染”的細(xì)胞就獲得了一種復(fù)制腫瘤病毒的能力，結(jié)果將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。另一方面，雞肉瘤病毒在復(fù)制時(shí)不能合成外殼，是無法在哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生有感染力子代病毒的主要原因。于是，科學(xué)家格羅斯改用一種白血病病毒，終于誘發(fā)了小白鼠的惡性淋巴瘤和白血病。特別令人注目的是，雞肉瘤病毒在一定條件下也可促使多種哺乳動(dòng)物產(chǎn)生癌變。

到了20世紀(jì)60年代中期，科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)的致癌病毒多達(dá)128種。貝拉爾更是利用電子顯微鏡，直接觀察到了當(dāng)年勞斯實(shí)驗(yàn)濾液中的病毒顆粒。此外，他還證實(shí)，正常細(xì)胞在試管內(nèi)與腫瘤病毒即便接觸很短一段時(shí)間，也可轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。

1966年，挪威諾貝爾委員會(huì)終于作出明智決定：授予勞斯諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他在55年前，開創(chuàng)性地“發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)可引起動(dòng)物實(shí)體腫瘤的病毒”。此時(shí)，勞斯已87歲高齡。

但是，那些不含病毒的細(xì)胞，又是怎樣轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的呢？

（未完待續(xù)）