化濁解毒方聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者腸促胰素GLP-1的影響*

王　斌，吳深濤（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津300193）

·臨床論著·

化濁解毒方聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者腸促胰素GLP-1的影響*

王斌，吳深濤
（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津300193）

［目的］觀察化濁解毒方聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病（T2DM）患者血清胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的影響。［方法］篩選符合濁毒內(nèi)蘊(yùn)證型的T2DM患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服化濁解毒方，8周后評(píng)價(jià)患者臨床證候的改善情況，檢測(cè)血糖、胰島素及GLP-1等相關(guān)指標(biāo)。［結(jié)果］治療后，治療組較對(duì)照組臨床癥狀體征明顯改善，血糖、糖化血紅蛋白水平明顯降低（P＜0.05），GLP-1分泌顯著增加（P＜0.01），胰島素水平無明顯變化。［結(jié)論］化濁解毒方聯(lián)合二甲雙胍能增加T2DM患者GLP-1分泌，從而增強(qiáng)其降糖療效。

2型糖尿??；化濁解毒方；胰高血糖素樣肽-1

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2015.07.04

近年來，血清胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）因其多途徑降糖作用，成為糖尿病治療研究的熱點(diǎn)?；瘽峤舛痉绞翘旖蛑嗅t(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科治療糖尿病的有效驗(yàn)方，本次臨床觀察以此方為研究對(duì)象，觀察其對(duì)GLP-1的影響，探究其降糖機(jī)制與GLP-1的關(guān)系。

1　臨床資料

1.1病例來源本研究納入的病例，均來源于2013年6月—2014年1月天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診患者。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用目前國際上通用的1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）專家咨詢報(bào)告中建議的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)（世界衛(wèi)生組織非傳染性疾病監(jiān)測(cè)部，日內(nèi)瓦會(huì)議），凡符合下述條件之一者可診斷為2型糖尿病：1）有糖尿病癥狀，并且任意時(shí)間靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L（2g/L）或。2）空腹靜脈血漿葡萄糖（FBG）水平≥7.0mmol/L或。3）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中，餐后2 h血糖（2 h PG）水平≥11.1mmol/L。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)衛(wèi)生部2002年《中藥新藥治療消渴病臨床研究指導(dǎo)原則》［1］及《糖尿病中醫(yī)防治指南》［2］制定消渴病診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：凡具有口渴多飲、消谷易饑、尿多而甜、形體漸見消瘦等證候者即可確診。濁毒內(nèi)蘊(yùn)證中醫(yī)辨證依據(jù)：主癥為口干，口苦黏膩，脘腹脹滿，大便黏滯不爽；次癥為頭身困重，倦怠乏力，皮膚褐斑或癤腫；舌脈為舌黯紅，或見瘀點(diǎn)瘀斑，苔濁、黃膩或燥，脈弦滑或濡數(shù)。具備典型舌質(zhì)和其他（癥狀和舌苔）至少4項(xiàng)，參考脈象，即可辨證［3-6］。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)1）西醫(yī)診斷符合2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)，且FBG＜13.9mmol/L。2）符合上述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候診斷屬消渴病濁毒內(nèi)蘊(yùn)者。3）未曾使用或近1 a未使用外源胰島素，GLP-1類似物及DPP-IV抑制劑。4）年齡18～65歲。5）近1個(gè)月內(nèi)無糖尿病酮癥、重度感染和原發(fā)心、肝、腎功能嚴(yán)重衰竭者。6）自愿參加本試驗(yàn)，同意按照研究方案要求治療并接受評(píng)估的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1）1型糖尿病。2）1 a內(nèi)或目前在使用外源性胰島素，GLP-1類似物或二肽基肽酶（DPP-IV）抑制劑。3）年齡在18歲以下或65歲以上者。4）近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥，酮癥酸中毒以及重度感染，或有嚴(yán)重并發(fā)癥及其他疾病患者。5）血壓未經(jīng)控制或經(jīng)控制后，收縮壓＞160 mmHg（1mmHg=0.133 kPa，下同）或舒張壓＞100mmHg者。6）治療期間合并使用利尿劑、β受體阻滯劑等藥物對(duì)血糖有影響作用的患者。7）治療期間合并使用其他中藥的患者。8）妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女。9）精神或法律上的殘疾患者；懷疑或確有乙醇、藥物濫用史，或存在易造成失訪的情況。10）3個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床藥物研究的患者。

2　研究方法

2.1分組方法將符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者80例，按1∶1對(duì)照原則，采用簡單隨機(jī)方法分為中藥治療組和對(duì)照組，每組40例。具體方法：采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包產(chǎn)生隨機(jī)種子數(shù)及隨機(jī)數(shù)字后平均分為2組，并制成RP隨機(jī)分配卡，給不透明信封依次編號(hào)，并將卡片放入相同序號(hào)的信封內(nèi)；按照患者入組順序拆封相同編號(hào)信封，嚴(yán)格遵守內(nèi)部卡片有序號(hào)分組及治療。

2.2治療方法

2.2.1基礎(chǔ)治療貫穿整個(gè)試驗(yàn)周期，包括飲食指導(dǎo)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)［7］。

2.2.2藥物治療兩組患者均給予二甲雙胍腸溶片250mg，口服，每日3次（生產(chǎn)商：北京圣永制藥有限公司；批號(hào)：H10980064）。治療組加服自擬化濁解毒方，每日1劑，水煎2次，取藥汁300m L，每次150mL，早晚飯后0.5 h溫服（藥材均由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房提供）。藥物組成：柴胡、黃芩、炙大黃、枳殼、半夏、白芍、白僵蠶、蟬蛻、姜黃、黃連、佩蘭、干姜、鐵線草。

2.2.3觀察療程兩組均以治療4周為1個(gè)療程，連續(xù)觀察2個(gè)療程。

2.3臨床指標(biāo)觀察

2.3.1臨床資料和安全性指標(biāo)性別、年齡、病程，血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能（ALT、AST）、腎功能（BUN、Cr）、心電圖。

2.3.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)空腹GLP-1，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附方法，委托北京華英生物技術(shù)研究所檢測(cè)；空腹血清胰島素，應(yīng)用放射免疫分析方法測(cè)定；血糖，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定。

2.3.3中醫(yī)癥狀積分評(píng)價(jià)觀察口干、口苦黏膩、頭身困重、倦怠乏力、脘腹脹滿、小便赤濁、大便黏滯、大便干燥等癥狀治療前后變化，采用評(píng)分法。

2.4中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《中藥新藥治療消渴病臨床研究指導(dǎo)原則》［1］制定：1）臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。2）顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。3）有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。4）無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者，采用中位數(shù)，（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、構(gòu)成比及率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　臨床資料基線分析

結(jié)果見表1和表2。

試驗(yàn)共入組80例，因受試者失訪脫落6例，剔除0例，最終完成74例。如表1、表2所示，兩組患者性別、年齡、病程，以及兩組間合并高血壓、冠心病、血脂異常患者分布特征等各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

表1　兩組患者性別、年齡、病程比較Tab.1 Comparison ofgender，age，courseof the disease between twogroups

表2　各組高血壓、冠心病與血脂異常患者構(gòu)成比比較Tab.2 Com parison of proportion about hypertension，coronary heart diseaseand dyslipidem ia between twogroups

4　試驗(yàn)結(jié)果

4.1化濁解毒方對(duì)FBG、2 hPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）的影響治療前，兩組患者FBG、2 hPG、HbA1c比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示具有可比性。治療后，兩組FBG、2 hPG、HbA1c水平均有下降（P＜0.01）。與對(duì)照組相比，治療組上述指標(biāo)下降更明顯（P＜0.05），提示化濁解毒方能明顯降低血糖。結(jié)果見表3。

表3　兩組治療前后FBG、2 h PG、HbA1c比較（x±s）Tab.3 Com parison of FBG，2 h PG，HbA1c beforeand after the treatmen tbetween tw ogroups（x±s）

4.2化濁解毒方對(duì)胰島素（FINS）及空腹GLP-1水平影響治療前，兩組患者FINS、空腹GLP-1比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。FINS：兩組治療后均無明顯改變（P＞0.05）；治療后組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示化濁解毒方未能明顯促進(jìn)空腹胰島素分泌?？崭笹LP-1：治療組治療后GLP-1分泌明顯增加（P＜0.01），對(duì)照組無明顯變化（P＞0.05）；治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明化濁解毒方能顯著促進(jìn)空腹GLP-1分泌。結(jié)果見表4。

表4　兩組治療前后FINS與空腹GLP-1水平比較（x±s）Tab.4 Com parison of FINSand fastinggLP-1 levels beforeand after treatmentbetween twogroups（x±s）

4.3中醫(yī)證候積分及療效的比較治療前，兩組癥狀總積分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組證候積分均顯著降低（P＜0.01），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療組總有效率為88.9%，對(duì)照組總有效率為60.5%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示化濁解毒方能更好的改善患者臨床癥狀體征。結(jié)果見表5、表6。

表5　中醫(yī)證候積分比較Tab.5 Comparison of traditionalChinesemedicine syndrome integral

表6　兩組臨床療效比較Tab.6 Com parison of the clinicalefficacy between twogroups

5　討論

自La Barre［8］提出胃腸道內(nèi)存在胰腺內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)物，并稱之為“腸促胰島素”后，關(guān)于消化器官活動(dòng)對(duì)代謝的影響一直為人關(guān)注。GLP-1是由回、結(jié)腸黏膜內(nèi)L細(xì)胞分泌的一種多肽類腸源性激素，主要在葡萄糖、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)刺激下分泌釋放，同時(shí)受內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)［9-10］。現(xiàn)代研究已經(jīng)從生理學(xué)和藥理學(xué)角度，證實(shí)了GLP-1正是“胃-腸-胰島素軸”的信息傳遞物質(zhì)之一［11-12］。實(shí)驗(yàn)表明，隨著糖尿病病程進(jìn)展，血清GLP-1水平會(huì)逐漸降低，尤其表現(xiàn)在進(jìn)餐后［13］。雖然具體病理機(jī)制尚不清楚，但與胃腸道對(duì)食物的敏感性降低、持續(xù)高血糖的毒性作用等密切相關(guān)。

西醫(yī)糖毒性作用的發(fā)生，與中醫(yī)濁毒理論的形成密切相關(guān)。血糖增高，則會(huì)導(dǎo)致外周組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性和敏感性逐漸降低，胰島β細(xì)胞則由最初的代償性分泌胰島素過多，轉(zhuǎn)變?yōu)槭Т鷥敺置谝葝u素過少，最終產(chǎn)生糖毒性。這一西醫(yī)病理學(xué)過程，與中醫(yī)氣機(jī)壅滯、血濁內(nèi)瘀，繼而釀生毒性的病機(jī)具有高度相似性［14-15］。高血糖加重GLP-1受體后水平缺陷，致GLP-1作用障礙，則與血中濁邪釀毒后兩者常相生互助為虐，再傷臟腑氣血、脾腎俱耗之漸進(jìn)性病理變化規(guī)律相近［16-17］。所以，脾胃功能失調(diào)，致氣機(jī)壅滯、血濁內(nèi)瘀，繼而釀生毒性，終致濁毒內(nèi)蘊(yùn)的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，與2型糖尿病患者糖毒性導(dǎo)致GLP-1水平下降的病理機(jī)制不謀而合。

化濁解毒方是經(jīng)過長期臨床實(shí)踐，根據(jù)糖尿病濁毒病機(jī)演變規(guī)律，以化濁泄?jié)?，輔以解毒清熱制定的方劑［18］。根據(jù)化濁解毒方主要通過整體調(diào)節(jié)胃腸功能，改善糖脂代謝角度考慮，其降糖機(jī)制可能與“胃-腸-胰島軸”具有相關(guān)性［19］。二甲雙胍作為目前國內(nèi)外主要糖尿病指南推薦治療2型糖尿病的首選用藥，不僅直接抑制肝臟糖異生作用，同時(shí)還對(duì)減輕胰島素抵抗、減少小腸內(nèi)糖吸收等作用［20］。中藥化濁解毒方與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，從降糖作用機(jī)制和靶點(diǎn)既有協(xié)同性，又有互補(bǔ)性，提高降糖療效［21-22］。本次臨床觀察發(fā)現(xiàn)，治療組較對(duì)照組血糖明顯降低、空腹GLP-1水平增高、臨床癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，但FINS分泌增加不顯著。由此推測(cè)，化濁解毒方聯(lián)合二甲雙胍可能通過整體調(diào)節(jié)胃腸功能，進(jìn)而促進(jìn)T2DM患者GLP-1分泌，最終通過“胃-腸-胰島軸”刺激胰島素分泌，增加其降糖療效。但由于檢測(cè)指標(biāo)的不完善，其促進(jìn)GLP-1分泌的具體機(jī)制，仍待進(jìn)一步研究。

［1］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:121-126.

［2］中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).糖尿病中醫(yī)防治指南［M］.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2007:6.

［3］趙偉，李雙蕾，唐愛華，等.糖尿病濁毒內(nèi)蘊(yùn)辨證研究［J］.四川中醫(yī)，2010，28（5）：25-26.

［4］王洪武，王玉興.2型糖尿病證候研究規(guī)律的思考［J］.天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，30（3）：6-8.

［5］吳深濤，閆冬雪.從濁毒論糖尿病血脂異常之防治［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2009，24（8）：1047-1049.

［6］吳深濤.論濁毒與糖尿病糖毒性和脂毒性的相關(guān)性［J］.中醫(yī)雜志，2004，45（9）：647-649.

［7］中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分分.中國2型糖尿病防治指南［J］.中華糖尿病雜志，2014，6（7）:447-448.

［8］Babkin BP.Secretory Mechanism of the Digestiveglands［M］.New York:Hoeber，1950:601.

［9］Reimann F，Ward P S，andgribble F M.Signaling mechanism underling the release ofglucagon-l like peptide 1［J］.Diabetes，2006，55（Suppl.1）:S78-S85.

［10］LimgE，and Brubaker P L.Glucagon-like peptide 1 secretion by the L cell the view from within［J］.Diabetes，2006，55（Suppl.2）:S70-S77.

［11］Holzg.New insights concerning theglucose-dependent insulin secretagogue action ofglucagon-like peptide-1 in pancreatic betacells［J］.Horm Metab Res，2004，36（11-12）:787-794.

［12］Waugh N，Cummins E，Royle P，et al.Newer agents for bloodglucose control in type 2 diabetes:systematic review and economic evaluation［J］.Health Technol Assess，2010，14（36）:241-248.

［13］Meier JJ，GallwitzB，Wolfgang E，etal.Glucagon-likepeptide 1 asa regulatorof food intake and bodyweight:therapeutic perspectives［J］. Eur JPharmacol，2002，440（8）:269-279.

［14］吳深濤.糖尿病中醫(yī)病機(jī)新識(shí)［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005，11（11）:808-811.

［15］廉潔.吳深濤對(duì)濁毒的新認(rèn)識(shí)［J］.中國中國中醫(yī)藥信息雜志，2014，21（5）：104-105.

［16］李楠，南征.南征教授從毒論治消渴腎病擷粹［J］.天津中醫(yī)藥，2008，25（2）：94-95.

［17］于曉輝，檀金川.從濁毒論糖尿病腎?。跩］.天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，32（3）：183-185.

［18］常柏，甄仲，陳良，等.苦寒藥在肥胖2型糖尿病中的應(yīng)用［J］.天津中醫(yī)藥，2009，26（2）：35-36.

［19］甄仲，常柏，李敏，等.開郁清熱方對(duì)自發(fā)2型糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞功能的影響［J］.天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，29（4）：200-203.

［20］母義明，紀(jì)立農(nóng)，寧光，等.二甲雙胍臨床應(yīng)用共識(shí)［J］.中國糖尿病雜志，2014，22（8）：673-681.

［21］吳桂梅，蔣衛(wèi)民.胰島素抵抗與炎癥因子的關(guān)系及中醫(yī)藥研究進(jìn)展［J］.吉林中醫(yī)藥，2012，32（12）:1288-1290.

［22］劉元君，王旭.2型糖尿病胰島素抵抗的中醫(yī)藥研究［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，30（8）:651-653.

（本文編輯：滕曉東，于春泉）

E ffect of removing turbidity and detoxication decoction com bined w ithmetform in on serumgLP-1 in patientsw ith type2 diabetes

WANGBin，WUShen-tao
（Departmentof Endocrinology，F(xiàn)irstAffiliated HospitalofTianjin University ofTraditionalChineseMedicine，Tianjin 300193，China）

［Objective］Toobserve theeffectof removing turbidity and detoxication decoction combinedwithmetformin on serumgLP-1 in patientswith type2 diabetes.［M ethods］Select patientswith type2 diabeteswhobelong to turbidity and detoxication syndrome，and divided into treatmentgroup and controlgroup randomly.The treatmentgroup added removing turbidity and detoxication decoction on basisof conventional treatment.Evaluate the clinical symptoms and signs，also detectbloodglucose，insulin，GLP-1 and other biochemicalindexesafter8 weeks.［Results］The twogroupsshowed no difference before treatment.Compared with the controlgroup after treatment，the clinical symptoms and signs of treatmentgroup significantly improved，bloodglucose andglycated hemoglobin levels remarkably decreased（P＜0.05），GLP-1 secretion increased obviously（P＜0.01），butno differences in insulin level.［Conclusion］The blood sugar regulation effectof removing turbidityand detoxication decoctionmay be related to the promoting secretion ofGLP-1.

type2 diabetes；removing turbidity and detoxication decoction；GLP-1

R587.1

A

1672-1519（2015）07-0397-04

國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（81102578）。

王斌（1978-），男，副主任醫(yī)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥的中醫(yī)藥防治工作。

吳深濤，E-mail:shtaowu@163.com。

（2015-01-20）