老年直腸癌患者盆腔放療的急性血液學(xué)毒性

沈金聞 朱遠(yuǎn) 劉魯迎 劉鵬 羅加林 湯忠祝

·論著·

老年直腸癌患者盆腔放療的急性血液學(xué)毒性

沈金聞 朱遠(yuǎn) 劉魯迎 劉鵬 羅加林 湯忠祝

目的 探究老年直腸癌患者盆腔放療的急性血液學(xué)毒性反應(yīng)的發(fā)生率及其影響因素。方法 回顧分析2006年1月至2014年8月在本院行盆腔放療的50例75歲及以上直腸癌患者的臨床資料。選取同一時(shí)期行盆腔放療的111例75歲以下直腸癌患者作為非老年患者組進(jìn)行比較。采用卡方檢驗(yàn)及Logistic多因素回歸模型分析不同臨床因素與3～4度血液學(xué)毒性發(fā)生率的相關(guān)性。結(jié)果 老年患者組中0度、1～2度、3～4度急性血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為6.0%、78.0%和16.0%，非老年患者組中0度、1～2度、3～4度急性血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為24.3%、68.5%和7.2%。老年患者的3～4血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率高于非老年患者（P=0.009）。多因素分析顯示體重指數(shù)與老年患者的3～4度急性血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生顯著相關(guān)（P=0.038）。結(jié)論 老年直腸癌患者盆腔放療的急性血液學(xué)毒性反應(yīng)是可耐受的，高體重指數(shù)可能與老年患者盆腔放療的嚴(yán)重血液學(xué)毒性反應(yīng)相關(guān)。

直腸腫瘤； 老年人； 輻射效應(yīng)

結(jié)直腸癌特別是直腸癌的治療策略復(fù)雜。對(duì)于局部晚期和晚期直腸癌患者，其治療往往需要手術(shù)、放療、化療、生物治療等多種手段的參與［1］，而放射治療在其中發(fā)揮著舉足輕重的作用。隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，目前臨床已廣泛應(yīng)用的適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，在提高放療療效的同時(shí)又極大程度減少了放療副反應(yīng)。為了進(jìn)一步提高治療效果，放療期間聯(lián)合氟尿嘧啶類化療藥物增敏也已在臨床中廣泛應(yīng)用。然而同步放化療在增強(qiáng)療效的同時(shí)，也不可避免地增加了治療的毒副反應(yīng)，因此如何預(yù)測(cè)同步放化療急慢性毒性反應(yīng)的發(fā)生是放療科醫(yī)生關(guān)注的問題。

隨著非腫瘤疾病死亡率的下降，高齡癌癥患者不斷增多。有研究顯示，從1993到2000年，美國(guó)新診斷的大于75歲的腸癌患者增加了30%［2］。由于老年人群普遍存在的異質(zhì)性與治療特殊性，許多大型的臨床隨機(jī)對(duì)照研究在研究入組時(shí)都將老年人群排除在外。目前老年患者的治療策略往往是較年輕患者治療方案的外推。但在臨床實(shí)踐中，這種外推常常是盲目的，有時(shí)甚至是有害的。因此，除了更為悉心的護(hù)理，為老年患者制定個(gè)體化的治療策略是今后的研究方向。

人體的骨髓有40%存在于骨盆中［3］，因此骨盆放療對(duì)骨髓造血功能的影響要大于其他部位的放療。同時(shí)放療期間的同步化療又增加了骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。雖然研究表明5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合放化療的血液學(xué)毒性是可耐受的［4］，但在老年患者中盆腔放療聯(lián)合化療導(dǎo)致的血液學(xué)毒性究竟如何，目前仍少有研究報(bào)道。本文主要研究老年直腸癌患者盆腔放療的血液學(xué)毒性發(fā)生情況及可能的影響因素。

資料與方法

一、臨床資料

收集2006年1月至2014年8月在本院行盆腔放療的75歲及以上直腸癌患者作為老年患者組。共50例老年患者納入研究，年齡75～87歲（中位數(shù)77.5歲）。另收集同一時(shí)期行盆腔放療的75歲以下直腸癌患者，選擇其中住院號(hào)尾數(shù)為0的患者作為非老年患者組進(jìn)行對(duì)照。共111例非老年患者納入研究，年齡25～74歲（中位數(shù)55歲）。余臨床資料見表1。所有患者均經(jīng)腸鏡病理或手術(shù)病理證實(shí)為腺癌。腫瘤分期采用第7版ACJJ/UICC分期標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)治療目的，將患者分為三類：1）輔助或新輔助治療：對(duì)局部晚期（T3及以上或N+）患者在根治手術(shù)前或手術(shù)后施行放療或放化療；2）單純放療或放化療：對(duì)不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者施行盆腔放療或放化療；3）局部姑息治療：對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者施行以局部姑息減癥為目的的盆腔放療或放化療。

二、治療方案

具體放化療方案根據(jù)患者的腫瘤分期、年齡、一般情況、前期治療經(jīng)過、當(dāng)時(shí)醫(yī)院設(shè)備技術(shù)條件而定。接受常規(guī)放療、適形放療和調(diào)強(qiáng)放療的患者均納入本研究。放療臨床靶區(qū)（CTV）通常包括：腫瘤（如未手術(shù)切除）、吻合口（如已手術(shù)切除）、直腸、直腸系膜、骶前區(qū)直腸周圍脂肪組織、部分膀胱后壁、髂內(nèi)血管周圍、髂外血管根部、閉孔淋巴結(jié)區(qū)，男性還包括前列腺和精囊腺后部，女性還包括直腸陰道膈、部分子宮后壁。老年患者組和非老年患者組的盆腔大野中位照射劑量及縮野后小野中位照射劑量一致，均分別為4500 cGy和5040 cGy。老年患者組中有36例（72%）在放療期間接受了同步化療，非老年患者組中有102例（90.9%）接受了同步化療。其中絕大多數(shù)（90%以上）為卡培他濱口服化療，少數(shù)患者采用奧沙利鉑+卡培他濱聯(lián)合化療或替吉奧口服化療。

三、血液學(xué)毒性反應(yīng)評(píng)估

治療前及治療期間每周采集靜脈血，送本院實(shí)驗(yàn)室行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)。急性血液學(xué)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照CTCAE v3.0，本研究的血液學(xué)毒性不包括淋巴細(xì)胞減少。老年患者組中出現(xiàn)0度、1～2度、3～4度急性血液學(xué)毒性的患者分別為3例（6.0%）、39例（78.0%）和8例（16.0%），非老年患者組中出現(xiàn)0度、1～2度、3～4度急性血液學(xué)毒性的患者分別為27例（24.3%）、76例（68.5%）和8例（7.2%）。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。組間比較及單因素分析采用卡方檢驗(yàn)。單因素分析結(jié)果中P＜0.1的自變量納入多因素Logistic回歸分析，P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、老年患者組與非老年患者組臨床資料比較

組間比較結(jié)果顯示老年患者組與非老年患者組在性別比例（P=0.016）、合并癥數(shù)（P=0.019）、血清白蛋白（P=0.006）、T分期（P＜0.001）、臨床分期（P=0.012）、治療目的（P＜0.001）、同步化療比例（P=0.001）以及急性血液學(xué)毒性發(fā)生率（P=0.009）等方面存在顯著性差異，而在體重指數(shù)（P=0.056）、體重減輕程度（P=0.457）、腫瘤部位（P=0.068）、放療模式（P=0.815）和放療總劑量（P=0.599）等方面無顯著性差異。見表1。

二、老年患者血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生情況

表1　50例老年患者與111例非老年患者的臨床資料比較表

老年患者中出現(xiàn)0～4 度紅細(xì)胞減低分別為9 例（18.0％）、21 例（42.0％）、15 例（30.0％）、5 例（10.0%）、0例（0%），出現(xiàn)0～4度白細(xì)胞減低分別為16例（32.0%）、20例（40.0%）、12例（24.0%）、2例（4.0%）、0例（0%），出現(xiàn)0～4度中性粒細(xì)胞減低分別為27例（54.0%）、17例（34.0%）、7（14.0%）、0（0%）、0（0%），出現(xiàn)0～4度血小板減低分別為38例（76.0%）、8例（16.0%）、3例（6.0%）、1例（2.0%）、0例（0%），出現(xiàn)0～4度血液學(xué)毒性分別為3例（6.0%）、19例（38.0%）、20例（40.0%）、8例（16.0%）、0例（0%）。見表2。貧血患者中有6例接受重組人促紅素（益比奧）治療，無人接受輸血治療；白細(xì)胞減低患者中有7例接受粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療；血小板減低患者中有3例接受白介素-11治療。50例老年患者中共有3例提前中止放療，原因分別為4度急性放射性直腸炎、肺部感染和突發(fā)腦卒中，無人因血液學(xué)毒性提前中止放療。

續(xù)表

三、老年與非老年患者3、4度血液學(xué)毒性的影響因素分析

老年患者組的單因素分析結(jié)果顯示合并癥數(shù)、體重指數(shù)、腫瘤位置、臨床分期四個(gè)因素的P＜0.1，見表3。將上述因素納入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示體重指數(shù)為18.5～23.9的患者，其3～4度血液學(xué)毒性的發(fā)生率顯著低于體重指數(shù)≥24的患者（P=0.043），見表3。10例老年患者的體重指數(shù)≥24，其中5例（50.0%）出現(xiàn)3度血液學(xué)毒性反應(yīng)，30例老年患者18.5≤體重指數(shù)＜24，其中3例（10.0%）出現(xiàn)3度血液學(xué)毒性反應(yīng)，10例老年患者體重指數(shù)＜18.5，其中無患者（0%）出現(xiàn)3度及以上血液學(xué)毒性反應(yīng)。非老年患者組的單因素分析結(jié)果顯示各項(xiàng)臨床因素（包括體重指數(shù)）的p＞0.1，見表4。

討 論

表2　50例老年患者的急性血液學(xué)毒性反應(yīng)情況表（例，%）

表3　50例老年患者3～4度血液學(xué)毒性的單因素及多因素分析表

續(xù)表

本研究回顧了50例75歲及以上直腸癌患者盆腔放療期間的血液學(xué)毒性反應(yīng)情況，結(jié)果顯示16%的患者出現(xiàn)了3～4度血液學(xué)毒性反應(yīng)。本研究中75歲以下非老年患者出現(xiàn)3～4度血液學(xué)毒性反應(yīng)的比例為7.2%。比較之前的研究，Yang等［4］人分析了120例接受新輔助盆腔放療同步氟尿嘧啶類藥物化療的患者，結(jié)果顯示分別只有1.7%和0.8%的患者出現(xiàn)了3度中性粒細(xì)胞減低和3度貧血，沒有患者出現(xiàn)3度及以上白細(xì)胞減少；Bazan等［5］分析了不同化療方案對(duì)盆腔放療急性血液學(xué)毒性的影響，其中同步氟尿嘧啶類藥物組共26例，8%出現(xiàn)3度白細(xì)胞減低，8%出現(xiàn)3度中性粒細(xì)胞減低，無患者出現(xiàn)3度血小板減低，而對(duì)于單純放療組的46例患者，無一人出現(xiàn)3度及以上血液學(xué)毒性反應(yīng)；在著名的比較直腸癌術(shù)前術(shù)后放療優(yōu)劣的德國(guó)CAO/ARO/AIO-94研究中［6］，3～4度血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率在術(shù)前放療組和術(shù)后放療組分別為6%和8%，但值得注意的是該研究人群的中位年齡為62歲，年齡最大的也只有76歲。上述研究的血液學(xué)毒性發(fā)生率均低于本研究，除了樣本量少導(dǎo)致隨機(jī)誤差外，人種差異及患者年齡的差異是不容忽視的因素。

以往考察體重指數(shù)與放化療所致血液學(xué)毒性反應(yīng)的相關(guān)性研究不多，現(xiàn)有的少數(shù)研究其結(jié)論也并不一致。Bazan等［5］分析了盆腔放療引起血液學(xué)毒性反應(yīng)的相關(guān)影響因素后發(fā)現(xiàn)，高體重指數(shù)對(duì)骨髓功能有保護(hù)作用。Wang等［7］人在研究肥胖與食管癌放化療副反應(yīng)相關(guān)性時(shí)也得出了類似結(jié)論。Kevin等［8］的研究則顯示體重指數(shù)與宮頸癌同步放化療引起的血液學(xué)毒性反應(yīng)無顯著相關(guān)性。本研究通過單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)在老年患者中體重指數(shù)與3～4度血液學(xué)毒性反應(yīng)的發(fā)生有顯著相關(guān)性，高體重指數(shù)的患者反而易出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)毒性反應(yīng)。但在非老年患者中三個(gè)不同體重指數(shù)水平的患者3～4度血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。由于本研究老年患者組樣本量偏少，上述結(jié)論可能帶有偶然性。但肥胖或高體重指數(shù)究竟是放化療骨髓抑制的保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素，體重指數(shù)對(duì)于老年患者和非老年患者是否具有相同的臨床意義，針對(duì)上述問題仍有必要進(jìn)行更多的基礎(chǔ)及臨床研究。

本研究分析了合并癥數(shù)與3～4度血液學(xué)毒性的相關(guān)性，雖然統(tǒng)計(jì)結(jié)果未達(dá)到顯著性水平，但鑒于本研究樣本量有限，有必要就合并癥與血液學(xué)毒性之間的關(guān)系予進(jìn)一步的梳理。相較于粗糙的合并癥數(shù)目的統(tǒng)計(jì)，Charlson合并癥指數(shù)和成人合并癥評(píng)估-27（ACE-27）預(yù)測(cè)效力更高，兩者均被廣泛用于評(píng)價(jià)老年患者接受治療的安全性［9-10］。為了進(jìn)一步強(qiáng)化對(duì)老年患者治療前的個(gè)體化評(píng)估，國(guó)際老年腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)（SIOG）鼓勵(lì)運(yùn)用老年綜合評(píng)估（Comprehensive Geriatric Assessment ，CGA）這一有效的評(píng)估工具對(duì)老年癌癥患者治療前的基線水平進(jìn)行多方位、多維度的評(píng)定［2］。有研究表明［11］，老年綜合評(píng)估（CGA）對(duì)老年患者化療的毒副反應(yīng)乃至抗腫瘤治療相關(guān)致殘率和致死率都有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示常規(guī)放療、適形放療和調(diào)強(qiáng)放療三種照射技術(shù)對(duì)老年患者急性血液學(xué)毒性的影響無明顯差異。但適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的應(yīng)用對(duì)降低膀胱、小腸等正常組織器官的劑量有著明顯的優(yōu)勢(shì)［12］。也有學(xué)者比較了75歲以上直腸癌患者術(shù)前應(yīng)用5×5 Gy短程放療與單純手術(shù)的生存率差異，研究顯示雖然術(shù)前短程放療可減低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率卻顯著增加，因此5年生存率并未顯著提高［13］。2013年國(guó)際老年腫瘤學(xué)會(huì)（SIGO）結(jié)直腸癌共識(shí)指南建議對(duì)于高齡或體質(zhì)較弱的老年人，在接受5×5 Gy短程放療后需休息6～8周（或更長(zhǎng)時(shí)間）后再行手術(shù)治療［2］。因此不同放療技術(shù)及放療方式的應(yīng)用對(duì)老年直腸癌患者血液學(xué)毒性及其他治療副反應(yīng)的影響，仍值得進(jìn)一步研究。

為了減少血液學(xué)毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，有學(xué)者重點(diǎn)關(guān)注了盆腔骨髓的勾畫及相應(yīng)的劑量限制［4］。Yang等人從解剖上將盆腔骨髓分為三部分：骶骨骨髓（sacral BM）、髖骨骨髓（Coxal BM）和遠(yuǎn)端股骨骨髓（proximal femoral BM）。他們的研究結(jié)果顯示髖部骨髓的V45和骶骨骨髓的V45與放療過程中白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的最低值相關(guān)。但由于盆腔放療引起的3～4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率較低，也有學(xué)者提出不必常規(guī)對(duì)盆腔接受單純放療或氟尿嘧啶類藥物同步放療的患者進(jìn)行盆腔骨髓勾畫及劑量限制，但如果在盆腔放療期間接受絲裂霉素C（如肛管鱗癌）或順鉑（如宮頸癌）同步化療，對(duì)骨盆進(jìn)行限量在預(yù)防嚴(yán)重血液學(xué)毒性副反應(yīng)的發(fā)生方面或可有積極的臨床意義［5］。

表4　111例非老年患者3～4度血液學(xué)毒性的單因素分析表

續(xù)表

由于本文為回顧性研究，同時(shí)存在樣本量不足的缺點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎看待本文的研究結(jié)果。但總體而言，老年直腸癌患者盆腔放療的急性血液學(xué)毒性反應(yīng)是可耐受的，同步氟尿嘧啶類化療不會(huì)明顯增加血液學(xué)毒性的發(fā)生率。而體重指數(shù)和血液學(xué)毒性之間的關(guān)系，值得進(jìn)一步研究和討論。

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（本文編輯：楊明）

沈金聞， 朱遠(yuǎn)， 劉魯迎， 等.老年直腸癌患者盆腔放療的急性血液學(xué)毒性［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2015， 4（6）：633-640.

Acute hematologic toxicity in elderly rectal cancer patients treated with pelvic radiotherapy

Shen jinwen， Zhu yuan， Liu luying， Liu Peng， Luo Jialin， Tang Zhongzhu. Department of Radiation Oncology，Zhejiang Cancer Hospital， Hangzhou 310022， China
Corresponding author： Zhu yuan， Email： zhuyuan@zjcc.org.cn

Objective To explore the incidence and infuential factors of acute hematologic toxicity in elderly rectal cancer patients treated with pelvic radiotherapy. Methods Fifty elderly patients aged 75 and older with rectal cancer， who were treated with pelvic radiotherapy at our hospital， were retrospectively analyzed. 111 non-elderly patients under 75 years of age， who were treated with pelvic radiotherapy in the same period， were selected as a control group. The relationship between clinical characteristics and incidence of grade 3～4 hematologic toxicity were analyzed by using chi-square test and multinomial logistic regression. Results In the elderly patient group， the incidence of grade 0， grade 1～2， grade 3～4 hematologic toxicity were 6.0%， 78.0%， and 16.0%， respectively. In the non-elderly patient group， the incidence of grade 0，grade 1～2， grade 3～4 hematologic toxicity were 24.3%， 68.5%， and 7.2%， respectively. The incidence of grade 3～4 hematologic toxicity in elderly patients was higher than that in non-elderly patients （P=0.009）. Multivariate analysis showed that the body mass index was significantly correlated with the incidence of grade 3～4 hematologic toxicity in elderly patients （P=0.038）. Conclusions Acute hematologic toxicity induced by pelvic radiotherapy was well tolerated in elderly patients with rectal cancer. High body mass index may be associated with severe hematologic toxicity in elderly patients.

Rectal neoplasms； Aged； Radiation effects

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.06.13

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃基金資助（2012KYA022）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院放療科

朱遠(yuǎn)，Email：zhuyuan@zjcc.org.cn

（2015-11-14）