潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯對IgA腎病患者血清中VEGF和MMP—9的影響研究

李志強+++張勝志

[摘要] 目的 探討潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯對IgA腎病患者血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的影響。 方法 選取2012年6月～2014年6月在本院接受治療的102例IgA腎病患者作為研究對象，將其按照隨機、自愿的原則分為對照組和觀察組，每組51例。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用潑尼松治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用嗎替麥考酚酯治療，兩組療程均為6個月。比較兩組患者的臨床療效、血清VEGF和MMP-9的變化情況。 結(jié)果 觀察組患者的顯效率為84.3%，顯著高于對照組的54.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.653，P=0.024）。治療前兩組血清VEGF和MMP-9水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組血清VEGF和MMP-9水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），且觀察組較對照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠有效提高IgA腎病患者的治療效果，可能與下調(diào)血清VEGF和MMP-9水平的表達有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] IgA腎??；潑尼松；嗎替麥考酚酯；血管內(nèi)皮生長因子；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

[中圖分類號] R692.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）07（a）-0129-03

IgA腎病是一種特殊的腎臟疾病，組織病理學(xué)特點表現(xiàn)為腎小球毛細血管襻外增生，并且伴有毛細血管壁的壞死和多種炎癥細胞的浸潤，可見新月體的形成[1]，其臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿以及持續(xù)性鏡下血尿和（或）蛋白尿。流行病學(xué)研究顯示，此病好發(fā)于亞太地區(qū)的青壯年男性，占原發(fā)性腎小球疾病的30%～40%[2]。目前大多數(shù)研究認為，該疾病與發(fā)生于IgA分子的糖基化異常和沉積于系膜區(qū)所造成的腎小球損傷有關(guān)[3]。IgA腎病若得不到及時的診斷和治療則會很快出現(xiàn)腎功能的嚴重損害。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）具有促進血管內(nèi)皮生長的作用，對于腎臟血管的形成具有重要影響，而基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）則具有降解細胞外基質(zhì)的作用，研究顯示，兩者在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用[4-5]。對于尿蛋白量較大的IgA腎病患者，經(jīng)ACEI或ARB等治療后，未見明顯好轉(zhuǎn)者，潑尼松則是治療IgA腎病的基本藥物。嗎替麥考酚酯是一種新型的免疫抑制劑，能夠有效阻斷嘌呤的合成，從而抑制淋巴細胞的增殖，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療[6]。本研究旨在探討潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病的臨床效果，并觀察IgA腎病患者治療前后血清VEGF和MMP-9的變化水平，推測其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年6月～2014年6月在本院接受治療的102例IgA腎病患者作為研究對象，所有患者均經(jīng)腎臟穿刺的病理結(jié)果確診，診斷標準參考2011年中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會制訂的《臨床診療指南：腎臟病學(xué)分冊》[7]，并排除合并腫瘤、感染以及其他腎臟疾病和近3個月有手術(shù)史的患者。將所有患者按照隨機、自愿的原則分為對照組和觀察組，每組51例。對照組男29例，女22例；年齡22～68歲，平均（45.6±8.3）歲。觀察組男28例，女23例；年齡21～67歲，平均（46.2±8.4）歲。兩組患者在性別、年齡和病情方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均給予常規(guī)治療，包括穩(wěn)定血壓、降脂、抗血小板聚集、利尿及保護腎臟治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用潑尼松（天津藥業(yè)集團新鄭股份有限公司，國藥準字H41021039）治療，0.5 mg/（kg·d）口服，兩個月后逐漸減量；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上采用嗎替麥考酚酯分散片（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20052083）治療，1.0～1.5 g/d，分2次口服，治療3個月后用量減半。所有患者療程均為6個月，比較兩組患者治療前后的臨床效果和血清VEGF、MMP-9的變化情況。

1.3 血清VEGF和MMP-9的檢測

所有患者確診后，于治療前和治療18個月后的次日清晨空腹抽取外周靜脈血10 ml，并存放于-20℃冰箱中待檢，所有標本均在抽血3 d內(nèi)檢測，采用ELISA法檢測，試劑盒由上海銳聰科技發(fā)展有限公司提供，檢測過程嚴格按照說明書進行。

1.4 臨床效果評定

根據(jù)參考文獻[8]中提供的方法進行評定，分為4個等級。完全緩解：多次查尿常規(guī)均顯示尿蛋白陰性，尿蛋白定量≤0.2 g/24 h，血清白蛋白正常，腎功能正常；顯著緩解：多次查尿蛋白定量均<1.0 g/24 h，血清白蛋白含量較治療前明顯上升，腎功能基本正常；部分緩解：多次查尿蛋白定量均<3.0 g/24 h，血清白蛋白部分改善；無效：多次查尿常規(guī)均提示尿蛋白無明顯改善，仍存在腎病綜合征表現(xiàn)。顯效率（%）=（完全緩解+顯著緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的顯效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.653，P=0.024）（表1）。

2.2 兩組患者血清VEGF和MMP-9的比較

治療前兩組血清VEGF和MMP-9水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組患者的血清VEGF和MMP-9水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組較對照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3 討論

IgA腎病是一種由環(huán)境、遺傳因素和免疫因素等多種原因共同導(dǎo)致的自身免疫性疾病，其具體的發(fā)病機制尚并不清楚[9]。該病進展迅速，若不及時治療極易發(fā)生腎功能衰竭。目前臨床上治療IgA腎病多采用對癥治療，但是并無統(tǒng)一的治療方案。糖皮質(zhì)激素是治療IgA腎病的傳統(tǒng)藥物之一，研究顯示，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療IgA腎病可以延緩患者的病情，減少蛋白尿、減輕腎組織的病理損傷[10]。黎北林[11]的研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上單用潑尼松治療僅能使54.3%（19/35）的IgA腎病患者的病情顯著緩解。嗎替麥考酚酯是一種新型的免疫抑制劑，具有高效、選擇性、可逆性和非競爭性，其作用機制是通過抑制黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶來抑制鳥嘌呤的經(jīng)典合成途徑，從而阻斷淋巴細胞的分裂和增殖。研究顯示，嗎替麥考酚酯可以顯著改善腎臟的內(nèi)環(huán)境，延緩腎小球硬化的發(fā)展過程[12]。此外，嗎替麥考酚酯還可以減輕機體的不良免疫應(yīng)答，促進機體免疫調(diào)節(jié)功能形成良性循環(huán)，最終實現(xiàn)治療IgA腎病的目的。本研究顯示，應(yīng)用潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療IgA腎病可以顯著提高治療效果，其臨床療效明顯優(yōu)于單用潑尼松治療。

血清VEGF和MMP-9是近年來研究較多的細胞因子，研究顯示，VEGF可以直接作用于血管內(nèi)皮細胞，從而引起內(nèi)皮細胞的增殖，而MMP-9可以降解細胞外基質(zhì)，多數(shù)學(xué)者認為兩者在IgA腎病的發(fā)展過程中扮演重要的角色[13-14]。潑尼松和嗎替麥考酚酯都具有免疫抑制作用，能夠降低機體內(nèi)的炎癥因子水平。本研究顯示，在應(yīng)用潑尼松的基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯可以明顯增強免疫調(diào)節(jié)作用，聯(lián)合應(yīng)用組患者的血清VEGF和MMP-9水平降低程度明顯優(yōu)于單用潑尼松組，而且治療效果也明顯提高，與陳偉光等[15]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯能夠有效提高IgA腎病患者的治療效果，可能與下調(diào)血清VEGF和MMP-9水平的表達有關(guān)。

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（收稿日期：2015-01-08 本文編輯：李秋愿）