胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張會(huì)峰 王慧萌河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張會(huì)峰 王慧萌
河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.021

張會(huì)峰 醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師；河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師；中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病足與周圍血管病學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)青年委員；獲河南省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)并承擔(dān)河南省科技廳國(guó)際合作項(xiàng)目各一項(xiàng)。

糖尿病是威脅人類健康的慢性疾病之一。糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥可以波及神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位，包括中樞和外周神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性?；A(chǔ)研究［1］認(rèn)為，絕大多數(shù)糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展與高血糖、血糖的波動(dòng)和長(zhǎng)期血糖控制不理想等有關(guān)，其機(jī)制主要是糖代謝障礙引起神經(jīng)直接受損和造成神經(jīng)的微循環(huán)障礙等。但是，少數(shù)病人，尤其是1型糖尿病患者，胰島素治療后出現(xiàn)急性痛性神經(jīng)病變，這種急性起病可能與小型有髓鞘的Aδ纖維和無髓鞘的C纖維軸突變性為主損傷有關(guān)［1］。

1　對(duì)象和方法

1.1臨床資料

病例1：男，32歲，農(nóng)民，BMI21.4Kg/m2，2年前因口干、多飲、多尿、消瘦，于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院診斷為糖尿病，口服降糖藥物（二甲雙胍、格列苯脲）治療，飲食控制差，不堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)治療，很少監(jiān)測(cè)血糖。40天前因“乏力、口干、多飲、多尿、嘔吐”，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，測(cè)HbA1c12.3%，糖化血清白蛋白589μmol/L，診斷為“1型糖尿病并酮癥酸中毒”，應(yīng)用胰島素泵控制血糖，8天后，血糖控制滿意出院。出院后一天2次皮下注射諾和銳30，血糖控制情況：空腹血糖6～8mmol/L，餐后2小時(shí)血糖8～10mmol/L。23天前出現(xiàn)腹部及臀部燒灼樣、跳動(dòng)樣痛，逐漸延及全身，雙側(cè)前臂及手部最輕。疼痛持續(xù)存在，注射胰島素后感覺疼痛加重，無明顯誘因間斷加重，難以忍受，輾轉(zhuǎn)體位。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做脊椎MRI等檢查，排除腰椎、頸椎等脊椎病變所致的神經(jīng)痛。四肢MCV+SEP無異常，震動(dòng)感覺閾值正常，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以“糖尿病周圍神經(jīng)病變”診治，給予彌可保，硫辛酸等藥物，效差。疼痛難忍，夜間明顯遂轉(zhuǎn)入我科，我院檢查結(jié)果示：HbA1c11.1%，糖化血清白蛋白324μmol/L，尿微量白蛋白16.6mg/gCr，考慮為“胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變，焦慮狀態(tài)”，請(qǐng)?zhí)弁纯茣?huì)診，應(yīng)用“羥考酮、加巴噴丁”等藥物可明顯緩解，但緩解時(shí)間較短，見醫(yī)護(hù)人員易誘發(fā)，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診考慮疼痛與精神因素有關(guān)，給予“坦度螺酮、氯硝西泮”，同時(shí)心理暗示治療，病情明顯好轉(zhuǎn)出院。出院后2周后停服以上止痛藥物及抗焦慮藥物，1月疼痛完全緩解。

病例2：男，41歲，農(nóng)民，BMI18.5Kg/m2。2年出現(xiàn)口干、多飲、多尿、消瘦，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以“2型糖尿病”診治，口服降糖藥物（二甲雙胍、消渴丸）治療，飲食控制差，不堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)治療，很少監(jiān)測(cè)血糖。2月前受涼后，出現(xiàn)發(fā)熱、昏迷，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診為“肺部感染，糖尿病酮癥酸中毒昏迷”，搶救成功，測(cè)HbA1c12.3%。2天后，應(yīng)用“諾和銳三餐前8U皮下注射、長(zhǎng)秀霖17U睡前皮下注射”?？崭寡菫?～7mmol/L，餐后2小時(shí)血糖7～10mmol/L，治療期間偶有心悸、出汗、饑餓等低血糖癥狀出現(xiàn)。2周后出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)以下針刺樣疼痛，外物觸及和注射胰島素后癥狀加重。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診為“糖尿病性周圍神經(jīng)病變”，給予“彌可保、硫辛酸、前列地爾”等藥物治療一周無好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)入我科。無家族遺傳史。我院檢查結(jié)果回示：HbA1c7.2%，尿微量白蛋白18.1mg/gCr，無散瞳眼底照相示：雙側(cè)眼底未見明顯異常?？挂葝u素抗體測(cè)定結(jié)果示：IAA-5.8KD及IA-2A-120KD陽(yáng)性，GADA-65KD，ICA-64KD，ICA-40KD陰性。神經(jīng)肌電圖示：雙下肢脛、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢；雙上肢正中神經(jīng)、尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度正常。四肢體感覺傳導(dǎo)速度測(cè)定提示：左右正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，左右尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。震動(dòng)感覺閾值正常。應(yīng)用胰島素泵控制血糖，血糖控制滿意，血糖波動(dòng)小，無低血糖反應(yīng)出現(xiàn)。同時(shí)給予“彌可保、硫辛酸、依帕司他及加巴噴丁等鎮(zhèn)痛藥物”，治療10天，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)服藥，出院后隨訪8月癥狀有所減輕。

1.2方法

（1）臨床觀察：分析患者臨床資料，包括癥狀、體征、生化指標(biāo)等。對(duì)患者入院前后的血糖情況，精神狀況及并發(fā)癥情況進(jìn)行檢測(cè)。

（2）血糖監(jiān)測(cè)及抗胰島細(xì)胞抗體監(jiān)測(cè)：入院后應(yīng)用快速血糖檢測(cè)儀對(duì)患者進(jìn)行一天7次血糖監(jiān)測(cè)，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)情況及時(shí)調(diào)整胰島素用藥方案。HbA1c采用高壓液相法，糖化血清白蛋白采用液態(tài)酶法測(cè)定。抗胰島細(xì)胞抗體IAA、IA-2A、GADA、ICA檢測(cè)采用我院建立的放射配體法。

（3）神經(jīng)系統(tǒng)檢查：包括MCV及SEP。

2　結(jié)果

分析總結(jié)2例病例的共同特征如下：（1）2例患者均為中青年男性，均有2～3年糖尿病病史，飲食控制差，不堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)治療，很少檢測(cè)血糖。（2）應(yīng)用胰島素或其他降糖藥物治療血糖得以控制后2～4周內(nèi)，四肢出現(xiàn)皮膚燒灼樣疼痛。（3）疼痛表現(xiàn)為刺痛、觸痛，難以忍受，夜間明顯。注射胰島素后疼痛加重。（4）應(yīng)用彌可保、硫辛酸、前列地爾等藥物治療無明顯好轉(zhuǎn)。（5）常伴有嚴(yán)重焦慮癥狀。（6）神經(jīng)肌電圖檢查：雙下肢脛、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度正常或減慢，手足感覺閾值正常。［2］

3　討論

1933年，Caravati首次報(bào)道了胰島素性神經(jīng)炎1例，描述了糖尿病患者進(jìn)行胰島素治療后，很快出現(xiàn)手足燒灼樣疼痛，感覺異常和觸痛，這種劇烈的疼痛限制了正常運(yùn)動(dòng)功能，并且常常干擾行走和日常活動(dòng)［3］。Caravati把這種現(xiàn)象稱為“胰島素性神經(jīng)炎”。這種新型的糖尿病并發(fā)癥，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的注意。隨后的幾十年間，臨床上相繼有一些學(xué)者對(duì)胰島素治療后出現(xiàn)的糖尿病痛性神經(jīng)病變進(jìn)行了報(bào)道。1996年，Tesfaye推薦使用“快速血糖控制引起的急性痛性神經(jīng)病變”一詞。按照Tesfaye等的報(bào)道，快速血糖控制引起的急性痛性神經(jīng)病變的臨床特征主要是在胰島素治療后出現(xiàn)下肢燒灼樣疼痛。這種特殊類型的神經(jīng)病變與其它類型的神經(jīng)病變?cè)谂R床表現(xiàn)上沒有明顯區(qū)別，但它引起的原因有所不同，它與胰島素治療快速血糖下降有關(guān)［4］。寧光教授也曾經(jīng)指出，胰島素性神經(jīng)病變是胰島素治療時(shí)因血糖變化過大引起的急性感覺性神經(jīng)痛的特殊情況［5］。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［6，7］及我們的觀察［2］，胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變的特征總結(jié)如下。

3.1發(fā)病機(jī)制

胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變的啟動(dòng)因素可能是較高血糖的糖尿病患者，胰島素治療快速降低血糖，從而引起神經(jīng)周圍的血流動(dòng)力學(xué)的異常改變，神經(jīng)纖維的結(jié)構(gòu)輕微損傷及其物質(zhì)代謝的異常，綜合作用的結(jié)果導(dǎo)致急性神經(jīng)痛。

3.2臨床特征

（1）發(fā)?。褐饕l(fā)生在中青年1型或2型糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者。（2）高血糖：患者血糖較高，一般＞19mmol/L，且血糖控制較差，血糖波動(dòng)較大。（3）疼痛：肢體疼痛一般發(fā)生在應(yīng)用胰島素快速降血糖的1～4周內(nèi)。疼痛一般表現(xiàn)為四肢末梢的燒灼樣痛，下肢疼痛的發(fā)生多于上肢，也可伴有刺痛、觸痛，夜間明顯，部分患者再次注射胰島素使疼痛加重。疼痛的程度不一，多數(shù)患者疼痛劇烈，難以忍受，甚至下肢疼痛使很多患者不能行走。（4）情感改變：患者情緒往往較為低落，嚴(yán)重者可發(fā)展為抑郁癥，需要心理方面的輔助治療。（5）其他：無陽(yáng)性的客觀檢查指標(biāo)和體征。

3.3相關(guān)檢查

（1）糖化血紅蛋白下降顯著。（2）神經(jīng)肌電圖檢查：雙下肢脛、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度正?；蜉p微減慢，手足感覺閾值正常。（3）腓腸神經(jīng)活檢顯示：神經(jīng)滋養(yǎng)血管正常，輕微的脫髓鞘，有髓神經(jīng)纖維均見急性變性，無髓鞘突觸變性［4］。（4）腓腸神經(jīng)神經(jīng)外膜血管造影：動(dòng)脈衰減和扭曲；神經(jīng)外膜動(dòng)靜脈分流的現(xiàn)象；新血管的形成［4］。（5）有再生功能的慢性神經(jīng)病變改變。

3.4診斷要點(diǎn)及鑒別診斷

（1）診斷要點(diǎn) 目前該病尚無明確的統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合實(shí)踐［2］及文獻(xiàn)查閱建議胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變?cè)\斷要點(diǎn)如下：①血糖控制差的年輕低體重糖尿病患者接受胰島素治療，短時(shí)間（1～4周）內(nèi)迅速控制血糖后出現(xiàn)肢體疼痛，疼痛的出現(xiàn)與胰島素治療相關(guān)。②肢體疼痛表現(xiàn)為刺痛、觸痛，難以忍受，夜間明顯。下肢較其他部位容易出現(xiàn)疼痛。常伴有嚴(yán)重焦慮。③體檢痛覺敏感。④神經(jīng)肌電圖檢查：雙下肢脛、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度及感覺誘發(fā)電位正?；蜉p度減慢，手足感覺閾值正?；蜉p度異常。⑤一般經(jīng)過營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及對(duì)癥處理可完全緩解，臨床上未見復(fù)發(fā)病例。⑥需排除糖尿病神經(jīng)病變及其他神經(jīng)病變。

（2）鑒別診斷 與糖尿病急性痛性神經(jīng)病變相鑒別。糖尿病高血糖可引起急性或慢性神經(jīng)并發(fā)癥，尤其是糖尿病急性痛性神經(jīng)并發(fā)癥需要與胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變相鑒別。①相同點(diǎn)：都可發(fā)生在1型和2型糖尿??；疼痛表現(xiàn)為：灼燒痛，感覺異常，痛覺異常，癥狀夜間加重；常伴焦慮及抑郁；一般感覺減退或缺失，神經(jīng)運(yùn)動(dòng)感覺傳導(dǎo)速度正?；蜉p微的異常。②不同點(diǎn)：胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變癥狀出現(xiàn)于應(yīng)用胰島素治療血糖得以控制后1～4周內(nèi)，而糖尿病急性痛性神經(jīng)并發(fā)癥往往出現(xiàn)在血糖較高或血糖波動(dòng)期間，可見于初診的糖尿病患者或治療期間血糖控制不佳的患者，疼痛癥狀的出現(xiàn)與胰島素治療無相關(guān)性。再者，通常胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變1～6個(gè)月內(nèi)癥狀完全緩解，糖尿病急性痛性神經(jīng)并發(fā)癥癥狀完全緩解的時(shí)間較長(zhǎng)，文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)達(dá)10個(gè)月［2，6］。胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變出現(xiàn)癥狀期間體重不下降，甚至增加，而血糖控制不佳引起的急性痛性神經(jīng)病變出現(xiàn)癥狀期間常體重明顯下降［4］。

3.5治療及預(yù)后

鑒于目前了解的發(fā)病機(jī)制，在治療上強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn)：防止血糖波動(dòng)，減緩血糖下降幅度＜4.5mmol/ L［8］，其治療可參照糖尿病痛性神經(jīng)病變，采用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和擴(kuò)血管的藥物，對(duì)癥支持治療，多數(shù)病人疼痛劇烈，應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物緩解病人痛苦，有時(shí)需要藥物聯(lián)合治療［2，9，10］。胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變的病程長(zhǎng)短和疼痛劇烈程度因人而異，但一般病程不長(zhǎng)，屬自限性、一過性的疾病，預(yù)后好，可痊愈。目前還未有復(fù)發(fā)的報(bào)道。

4　臨床啟示

胰島素相關(guān)性急性痛性神經(jīng)病變的發(fā)生與快速血糖降低有關(guān)，若在臨床工作中控制血糖時(shí)，根據(jù)病情，掌握降糖的合適速度，可避免快速血糖控制引發(fā)急性痛性神經(jīng)病變，起到預(yù)防的作用。所以，深入地認(rèn)識(shí)該疾病具有重要的臨床意義。

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