糖尿病腹瀉的臨床特點、發(fā)病機制及治療

孫遜肖王顏剛.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬威海醫(yī)院內(nèi)分泌科.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬威海醫(yī)院檢驗科.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

糖尿病腹瀉的臨床特點、發(fā)病機制及治療

孫遜1肖2王顏剛3
1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬威海醫(yī)院內(nèi)分泌科2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬威海醫(yī)院檢驗科3.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.05.015

王顏剛 教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師；青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任；中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員，中國中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌分會委員，中華醫(yī)學(xué)會山東省內(nèi)分泌分會副主任委員；青島市拔尖人才，青島市保健專家；獲國家發(fā)明專利6項，山東省科技進步2等獎2項，3等獎3項，承擔國家自然基金、山東省自然基金項目、國家“863”合作項目等，在國際發(fā)表SCI論文30余篇。

隨著糖尿病患病率逐漸增加，糖尿病胃腸道并發(fā)癥變得十分普遍，糖尿病胃腸道并發(fā)癥涉及多個部位，如食管、胃、小腸以及大腸，因此，臨床表現(xiàn)包括吞咽困難、腹痛、惡心、嘔吐、消化不良、便秘、大便失禁以及腹瀉［1-2］，據(jù)統(tǒng)計大約50%病程長的糖尿病患者存在嚴重的胃腸道癥狀［3］。糖尿病腹瀉由Bargen于1936年首次提出［4］，起先被認為是一種不常見的糖尿病并發(fā)癥，但最近的研究顯示糖尿病患者腹瀉的患病率為4%～22%［5-6］。糖尿病腹瀉的發(fā)病與多種因素有關(guān)，包括胃腸道自主神經(jīng)病變、腸道菌群失調(diào)、膽汁酸代謝障礙、胰腺外分泌不足、肛門括約肌功能障礙以及胃腸道激素改變等［7］。

糖尿病腹瀉的臨床特點及評估

糖尿病腹瀉常為間歇性，大便呈棕色、大量水樣便，不伴有腹痛，每日次數(shù)通常10～30次，偶爾伴有里急后重感或脂肪瀉，可以發(fā)生在一天中的任何時間，但通常以夜間及早晨多見［8］。糖尿病腹瀉常見于病程較長、血糖控制欠佳的中年糖尿病患者，男性多見，男女比例3：2。與其他原因?qū)е碌母篂a相比較，糖尿病腹瀉通常與便秘相交替，間歇期可能持續(xù)數(shù)天、數(shù)周至數(shù)月不等，而有些病人的腹瀉可能是持續(xù)性的，但腹瀉程度會隨著時間的延長逐漸減輕甚至自發(fā)緩解。常伴發(fā)其他糖尿病自主神經(jīng)病變表現(xiàn)，包括膀胱功能障礙、陽痿、瞳孔括約肌功能障礙、體位性低血壓、出汗異常以及逆行射精等，另外可出現(xiàn)不同程度胃輕癱表現(xiàn)，如早飽、惡心、嘔吐，患者營養(yǎng)狀況一般較好，通常無體重減輕、惡液質(zhì)或其他生化指標異常的相關(guān)表現(xiàn)［7］。而上述臨床特點是非特異性的，因此糖尿病腹瀉的診斷需要排除其他在糖尿病及非糖尿病患者中導(dǎo)致腹瀉的常見病因。評估包括以下幾方面［7］：（1）詳細詢問病史及體格檢查：排除使用瀉劑、大量酒精攝入及回腸切除術(shù)情況，以及甲亢、阿迪森病可能（檢測FT3、FT4、TSH及皮質(zhì)醇）；（2）大便容量的測量：如果每日大便容量＜200g，常見于肛門括約肌功能障礙和大便失禁，如果每日大便容量＞200g，需進一步實驗室檢查；（3）實驗室檢查：大便常規(guī)及細菌培養(yǎng)檢查，包括寄生蟲、細菌如沙門菌、志賀氏菌及彎曲桿菌等，如果實驗室檢查陽性，見于炎癥性腸病或細菌、寄生蟲感染，如果陰性，進一步消化道鋇餐及內(nèi)窺鏡檢查；（4）消化道鋇餐及內(nèi)窺鏡檢查：如果陽性，見于器質(zhì)性胃腸道疾病，如果陰性，進一步行大便脂肪含量分析，糖尿病腹瀉患者消化道鋇餐顯示小腸形態(tài)正常，鋇劑通過時間異常以及腸道局部節(jié)段性擴張等［9］，但這些特征都是非特異性的，因為在糖尿病便秘以及非糖尿病合并其他胃腸道疾病患者中也可見到這些表現(xiàn)；（5）大便脂肪含量分析［10］：患者維持每日75～100g脂肪飲食，如果測定大便脂肪含量＞6g/24h，考慮為吸收不良性疾病（如乳糜瀉、慢性胰腺炎及維生素B12缺乏等），以及糖尿病性脂肪瀉（見于糖尿病引起的胰腺外分泌不足和細菌過度生長），如果測定值＜6g/24h，考慮為特發(fā)性糖尿病腹瀉；（6）另外需排除三種主要胰腺細胞腫瘤，即胰高血糖素瘤、舒血管腸肽瘤、生長抑素瘤，它們均可同時表現(xiàn)為糖尿病和腹瀉，①胰高血糖素瘤：90%患者存在高血糖或糖耐量受損［11］，而腹瀉僅出現(xiàn)在20%的患者，但臨床上不推薦對所有糖尿病腹瀉患者檢測胰高血糖素水平，如果患者同時伴隨特殊皮疹、體重減輕、貧血、舌炎、口炎、唇干裂、靜脈血栓形成等表現(xiàn)，則需進行檢測，胰高血糖素瘤的診斷有賴于明顯升高的空腹血清胰高血糖素水平，②舒血管腸肽瘤：影響腸道水鹽轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致霍亂樣分泌性腹瀉，通常不伴有脂肪瀉，大約50%的患者因舒血管腸肽引起肝糖輸出增加而導(dǎo)致糖耐量受損或糖尿病［12］，因此糖尿病合并暴發(fā)型水樣瀉，需警惕舒血管腸肽瘤可能，其他常見臨床特征包括低血鉀、基礎(chǔ)胃酸缺乏、酸中毒、高血鈣、體重下降以及皮膚潮紅等，舒血管腸肽聯(lián)合降鈣素、組氨酸-蛋氨酸多肽測定有助于診斷，③生長抑素瘤：患者糖尿病程度通常較輕，可伴隨腹瀉，但機制不明，其他癥狀包括膽石癥、體重下降、消化不良、噯氣、嘔吐及餐后飽脹等，檢測血清生長抑素水平通常是高的，因此如果患者糖尿病病情輕，病程較短，不伴有糖尿病神經(jīng)病變，需考慮生長抑素瘤可能，由于胰腺生長抑素瘤相較于腸道生長抑素瘤發(fā)生糖尿病及腹瀉多見，因此腫瘤影像學(xué)檢查重點在胰腺，其他腫瘤，如胃泌素瘤、類癌等也可引起腹瀉［13］，但不增加糖尿病的發(fā)生，因此多不做鑒別。

糖尿病腹瀉的發(fā)病機制

目前關(guān)于糖尿病腹瀉的發(fā)病機制尚未明確，研究顯示可能的機制包括：（1）胃腸道神經(jīng)病變：糖尿病患者副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)發(fā)生退行性改變，影響傳入神經(jīng)功能，導(dǎo)致腸道肌電活動異常，迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)電偶聯(lián)失衡，電偶聯(lián)增強使腸蠕動增加，腸內(nèi)容物推進加快，導(dǎo)致腹瀉；另外相對于經(jīng)典自主神經(jīng)病變，腸道神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）在腸道功能調(diào)節(jié)上亦起重要作用，糖尿病導(dǎo)致ENS功能失調(diào)，腸道富含一氧化氮合酶神經(jīng)元缺失，血清素水平增加，后者促進胃腸運動，導(dǎo)致腹瀉，有研究顯示血清素5-羥色胺（5-HT）3受體拮抗劑可調(diào)節(jié)ENS功能紊亂，有效減輕糖尿病腹瀉［14-16］。（2）腸道菌群失調(diào)：糖尿病腹瀉時常伴有菌群失調(diào)，小腸細菌過度生長，影響脂肪吸收［17］，正常時小腸消化間期移行性復(fù)合運動存在，它的重要作用是把食物推送出小腸，而糖尿病患者消化間期移行性復(fù)合運動消失，導(dǎo)致小腸內(nèi)細菌過度生長，這些細菌包括大腸桿菌、腸球菌、氣桿菌屬以及葡萄球菌等，細菌的過度生長可使膽鹽解離，影響脂肪吸收，導(dǎo)致脂肪瀉。（3）膽汁酸吸收障礙：糖尿病患者膽汁酸吸收不良，排泄增加，加之其有腸道刺激作用，故常易導(dǎo)致腹瀉［18］。（4）胰腺外分泌不足：糖尿病患者常出現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙，導(dǎo)致吸收不良，而出現(xiàn)腹瀉［19-20］。具體機制不十分清楚，可能與以下因素有關(guān)：胰腺腺泡細胞受體對膽囊收縮素不敏感，細胞內(nèi)鈣鎂及ATP缺乏，均可影響胰酶分泌及合成；糖尿病胰腺腺泡細胞活性氧簇產(chǎn)生增加，NADPH等抗氧化因子水平降低，導(dǎo)致胰腺腺泡細胞DNA損傷及細胞凋亡，導(dǎo)致胰腺外分泌不足；糖尿病微血管病變造成胰腺缺血，外分泌胰腺血流量減少，這可能導(dǎo)致胰腺纖維化；由于局部胰島素對胰腺周圍組織營養(yǎng)作用缺乏，導(dǎo)致胰腺萎縮及外分泌功能受損［21-22］。（5）胃腸激素異常:糖尿病時，胃腸激素分泌紊亂，當促進胃腸運動的激素作用強于抑制胃腸運動的激素時，可導(dǎo)致腹瀉。糖尿病時生長抑素水平常降低，膽囊收縮素、胃動素水平升高，可能的原因是高血糖使生長抑素分泌減少，其對膽囊收縮素、胃動素的抑制作用減弱以及糖尿病自主神經(jīng)病變等因素有關(guān)［23］，有研究顯示生長抑素類藥物可明顯緩解糖尿病腹瀉［24］。（6）肛門括約肌功能障礙：糖尿病自主神經(jīng)病變導(dǎo)致肛門內(nèi)外括約肌功能障礙，導(dǎo)致大便次數(shù)增多、大便失禁，產(chǎn)生腹瀉［1］。

治療

既然糖尿病腹瀉的發(fā)病機制不是十分清楚，因此其治療主要是針對腹瀉癥狀減輕以及經(jīng)驗性的治療。（1）飲食及生活方式干預(yù)：低脂、低糖、少量多餐，嚴格限制脂肪攝入，忌刺激性強食物，高纖維素飲食，后者可吸收腸道過多水分，改善大便稀稠度，減少大便次數(shù)［23，25］。（2）控制高血糖：高血糖可引起胃腸運動節(jié)律異常導(dǎo)致腹瀉，有研究表明，強化降糖可逆轉(zhuǎn)糖尿病胃腸道自主神經(jīng)病變，延緩胃腸道病變進展，減輕腹瀉，而不良血糖控制可以加重腹瀉癥狀［26］。（3）治療自主神經(jīng)病變：由于糖尿病患者常伴有胃腸道自主神經(jīng)病變，可出現(xiàn)胃腸道運動失調(diào)，肛門括約肌功能紊亂，導(dǎo)致腹瀉，因此臨床上常用抗氧化劑及神經(jīng)生長因子等藥物抑制氧化應(yīng)激，可部分減輕自主神經(jīng)退行性改變，減輕腹瀉［27］。（4）抗膽堿及阿片類藥物：山莨菪堿、洛哌丁胺及地芬諾酯等藥物可抑制腸道蠕動，減少腸道粘膜分泌，減輕部分患者腹瀉癥狀，減少大便次數(shù)［25］。（5）抗菌藥物：小腸細菌過度生長見于大約40%糖尿病腹瀉病人［28］，可影響膽鹽解離而導(dǎo)致腹瀉，因此許多廣譜抗菌素如阿莫西林/克拉維酸、四環(huán)素等被用于治療糖尿病腹瀉，在一項小樣本前瞻性研究中，8個糖尿病腹瀉病人通過氫呼氣試驗證實存在小腸細菌過度生長，給予阿莫西林/克拉維酸治療10天，其中6個患者腹瀉明顯緩解［1］。（6）調(diào)節(jié)胃腸動力藥及其他助消化藥物：糖尿病患者常出現(xiàn)胃腸運動失調(diào)，可予多潘立酮、胃復(fù)安等促進胃腸蠕動，減少小腸細菌過度生長。另外可樂定可刺激腸道粘膜細胞α2腎上腺能受體，調(diào)節(jié)胃腸動力，促進腸道水鹽吸收，從而減少排便次數(shù)及排便量，減輕腹瀉。如患者存在膽汁酸代謝障礙及胰腺外分泌不足，可給予消膽胺及胰酶制劑改善代謝吸收［23］。另外Murao［16］等報道，選擇性5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑雷莫司瓊可延長結(jié)腸運送時間，抑制小腸粘膜分泌，明顯改善嚴重糖尿病腹瀉癥狀。（7）生長抑素類藥物：生長抑素類藥物如奧曲肽能直接作用于生長抑素受體-2，降低舒血管腸肽、血清素、胃動素等水平，延長腸道傳輸時間，促進腸道水電解質(zhì)吸收，減少腹瀉次數(shù)及量［24］。（8）益生菌制劑：常用的益生菌制劑包括嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧桿菌、布拉酵母菌等被廣泛用于急、慢性腹瀉的治療，可以減少腹瀉持續(xù)時間，明顯減輕腹瀉癥狀［29］。

總之，糖尿病腹瀉嚴重影響患者的生活質(zhì)量，目前臨床上針對糖尿病腹瀉的治療是困難的，大多治療以減輕腹瀉癥狀為主。另外，在起始治療之前，需排除引起腹瀉的其他病因。糖尿病腹瀉可能與多種因素有關(guān)，包括自主神經(jīng)病變、小腸細菌過度生長、胰腺外分泌障礙以及胃腸激素異常等，但具體的發(fā)病機制不十分明確，因此需要對其進一步研究，為糖尿病腹瀉診斷及治療提供新的依據(jù)。

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The Clinical Characteristics， Pathogenesis and Management of Diabetic Diarrhea