腫瘤部位及手術(shù)方式對新輔助治療后進(jìn)展期中低位直腸癌患者預(yù)后的影響

洪章晉

腫瘤部位及手術(shù)方式對新輔助治療后進(jìn)展期中低位直腸癌患者預(yù)后的影響

洪章晉

［摘要］目的探討進(jìn)展期中低位直腸癌新輔助放化療后腫瘤部位及手術(shù)方式對患者預(yù)后的影響。方法回顧性分析2007年4月—2013年4月筆者所在醫(yī)院行手術(shù)治療的123例進(jìn)展期中低位直腸癌患者的臨床資料，所有患者均接受術(shù)前新輔助放化療，術(shù)后繼續(xù)按術(shù)前方案化療。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank法進(jìn)行3年無瘤生存（DFS）率影響因素的單因素分析，Cox模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果123例患者3年DFS率為84.55% （104/123）；單因素分析結(jié)果顯示：新輔助放化療后T分期降期、術(shù)后淋巴結(jié)陰性、環(huán)周切緣陰性患者的3年DNF率明顯高（P＜0.05），性別、年齡、腫瘤距肛緣距離、不同手術(shù)方式之間3年DFS率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腫瘤距肛緣距離2～3 cm組與4～5 cm組、6～7 cm組之間的3年DFS率存在升高的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。將腫瘤距肛緣距離各亞組按不同手術(shù)方式進(jìn)行對比結(jié)果顯示：6～7 cm組保留肛門括約肌手術(shù)患者的3年DFS率（91.89%）與2～3 cm組切除肛門括約肌手術(shù)患者的3年DFS率 （80.95%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=2.043，P＞0.05）；但明顯高于4～5 cm組保留括約肌手術(shù)患者的3年DFS率 （72.97%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=4.437，P＜0.05）；Cox模型多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)后淋巴結(jié)及病理環(huán)周切緣狀況是預(yù)后的獨(dú)立影響因素（χ2=12.459、15.283，P＜0.05）。結(jié)論術(shù)后淋巴結(jié)及環(huán)周切緣狀況是影響接受新輔助放化療局部進(jìn)展期中低位直腸癌患者預(yù)后的主要影響因素，但仍存在腫瘤位置越低，預(yù)后情況越差的趨勢；對于腫瘤距離肛緣4～5 cm的患者而言，雖然能夠?qū)嵤┍Ａ舾亻T括約肌手術(shù)，但并不能從生存期中獲益，值得進(jìn)一步探討。

［關(guān)鍵詞］直腸癌；新輔助治療；腫瘤位置；手術(shù)方式；預(yù)后

直腸癌是臨床常見消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈上升趨勢［1］。我國以中低位直腸癌為主，約占總數(shù)70%～80%，是治療效果較差的部位［2］。近年來，針對中低位直腸癌推薦治療前精準(zhǔn)分期、個體化選擇手術(shù)方案和綜合性治療方式尤其是術(shù)前新輔助放化療已在臨床上獲得了廣泛共識［3］。追求R0切除，科學(xué)客觀地選擇適宜術(shù)式正在成為關(guān)注的熱點(diǎn)問題。腫瘤位置是決定手術(shù)方式選擇的關(guān)鍵因素之一。但腫瘤位置和手術(shù)方式對進(jìn)展期中低位直腸癌患者生存預(yù)后影響的相關(guān)研究尚比較少見［4］。該研究回顧性分析術(shù)前接受新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌患者的臨床資料，探討腫瘤距肛緣距離及手術(shù)方式對患者預(yù)后的影響，希望能為進(jìn)展期中低位直腸癌患者的治療提供一定的參考。

1　資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2006年4月—2013年4月123例在筆者所在醫(yī)院行術(shù)前新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌手術(shù)患者的臨床資料。其中男73例，女50例；年齡49～72歲，平均（56.35±13.29）歲。腫瘤下緣距肛緣距離2.5～7.2 cm，平均（5.13± 2.04）cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為直腸腺癌；②18歲＜年齡＜75歲，KPS＞70分；③腫瘤下緣距肛緣＜10 cm；④術(shù)前AJCC分期：T3～4或N+患者；⑤臨床評價(jià)可采取根治性手術(shù)治療；⑥術(shù)前接受新輔助放化療患者；⑦臨床及隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他原發(fā)惡性腫瘤病史者；②有盆腔放療史者；③有嚴(yán)重的并發(fā)癥者；④術(shù)前無法進(jìn)行TN分期者；⑤術(shù)前有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1.2方法

1.2.1腫瘤分期判定方法新輔助治療前腫瘤分期主要依據(jù)直腸腔內(nèi)超聲檢查結(jié)果進(jìn)行判定，標(biāo)記為uTNM。術(shù)后病理分期主要依據(jù)組織病理切片檢查結(jié)果進(jìn)行判定，標(biāo)記為ypTNM；病理切片包括：原發(fā)病灶、淋巴結(jié)、環(huán)周切緣（CRM）。以CRM距離腫瘤≤1 mm判定為CRM陽性；以手術(shù)切除組織標(biāo)本中無腫瘤殘余判定為病理完全緩解（pCR）。

1.2.2腫瘤下緣距肛緣距離判定方法根據(jù)直腸指檢和（或）纖維結(jié)腸鏡進(jìn)行檢查結(jié)果進(jìn)行判定，分為2～3 cm、4～5 cm、6～7 cm及≥8 cm四個組。

1.2.3治療方案術(shù)前新輔助放療方案：采用三維適形放療技術(shù)，總劑量46 Gy分為23次完成者102例，30 Gy分為10次完成者5例，50 Gy分為25次完成者4例。新輔助化療方案：采用同步放化療，化療方案采用FOLFOX 2～3個周期 （氟尿嘧啶+四氫葉酸鈣+奧沙利鉑）者63例；XELOX 2個周期（希羅達(dá)+奧沙利鉑）者60例；術(shù)前新輔助放化療后4～8周實(shí)施手術(shù)治療；術(shù)后繼續(xù)采用術(shù)前化療方案化療4～6個周期。

手術(shù)方式：所有手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成，按照TME手術(shù)原則實(shí)施根治性手術(shù)，直腸及其系膜要求游離至接近盆底直腸裂孔處，區(qū)域淋巴結(jié)要求清掃至第3站。根據(jù)是否保留肛門括約肌將前切除術(shù)（AR）、結(jié)腸肛管吻合術(shù)（Parks術(shù)）、經(jīng)腹直腸癌切除、近端造口、遠(yuǎn)端封閉手術(shù)（Hartmann術(shù)）、經(jīng)前會陰超低位直腸前切除術(shù)（APPEAR術(shù)）歸為肛門括約肌保留組，將經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（APR）和內(nèi)括約肌切除術(shù)（ISR）歸為肛門括約肌切除組。

1.2.4術(shù)后隨訪手術(shù)后2年內(nèi)每3個月時間復(fù)查1次，包括：胸片、腹部超聲及癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原19-9（CA19-9）等腫瘤標(biāo)記物；每半年復(fù)查1次胸腹盆增強(qiáng)CT掃描；每年復(fù)查1次結(jié)腸鏡；手術(shù)2年后，每半年復(fù)查1次CT。術(shù)后隨訪截止時間為2014年4月，隨訪時間12～83個月，平均隨訪39.3個月。觀察3年無瘤生存（DFS）情況，觀察終點(diǎn)為局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS15.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，計(jì)量資料以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示；采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank法進(jìn)行3年DFS率影響因素的單因素分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1預(yù)后影響因素的單因素分析123例患者3 年DFS率為84.55%（104/123）；單因素分析結(jié)果顯示：新輔助放化療后T分期降期、術(shù)后淋巴結(jié)陰性、環(huán)周切緣陰性患者的3年DNF率明顯高 （P＜0.05），性別、年齡、腫瘤距肛緣距離、不同手術(shù)方式之間3年DFS率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腫瘤距肛緣距離2～3 cm組與4～5 cm組、6～7 cm組之間的3年DFS率存在升高的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。將腫瘤距肛緣距離各亞組按不同手術(shù)方式進(jìn)行對比結(jié)果顯示：6～7 cm組保留括約肌手術(shù)患者的3年DFS率（91.89%）與2～3 cm組切除括約肌手術(shù)患者的3年DFS率 （80.95%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.043，P＞0.05），但明顯高于4～5 cm組保留括約肌手術(shù)患者的3年DFS率（72.97%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=4.437，P＜0.05），見表2。

表1　進(jìn)展期中低位直腸癌預(yù)后影響因素的單因素分析

表2　腫瘤距肛緣距離各亞組不同手術(shù)方式治療3年DFS率比較

2.2預(yù)后影響因素的多因素分析Cox回歸模型多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)后淋巴結(jié)及病理環(huán)周切緣狀況是預(yù)后的獨(dú)立影響因素（χ2=12.459、15.283，P＜0.05），見表3。

表3　進(jìn)展期中低位直腸癌預(yù)后影響因素的Cox回歸模型多因素分析

3　結(jié)　論

100余年來，直腸癌的外科治療經(jīng)歷了從姑息治療到R0切除，直至R0切除與提高生活質(zhì)量并重的個體化階段［5］?，F(xiàn)階段遵循TME原則是保證中低位直腸癌原發(fā)腫瘤器官R0切除的基礎(chǔ)，而術(shù)前嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠跋駥W(xué)檢查獲得精準(zhǔn)的分期診斷尤為重要［6］。針對進(jìn)展期低位直腸癌局部復(fù)發(fā)率相對較高的特點(diǎn)，研究探討合理的治療方案，以降低局部復(fù)發(fā)率不容忽視，不可回避，更充滿挑戰(zhàn)。自2007年起，NCCN直腸癌臨床實(shí)踐指南明確推薦，T3～4期中低位直腸癌患者術(shù)前聯(lián)合實(shí)施新輔助放化療，以降低腫瘤分期，提高CRM陰性率和R0切除率，最終降低局部復(fù)發(fā)率［7］。新輔助化療的實(shí)施為保肛手術(shù)的實(shí)施提供了機(jī)會，使保肛手術(shù)成為中低位直腸癌的主流術(shù)式［8］。Perez等［9］學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)僅有20%左右的直腸癌患者接受了APR手術(shù)，主要是低位直腸癌患者。甚至有部分回顧性研究報(bào)道中低位直腸癌患者APR手術(shù)的5年生存率低于前切除手術(shù)（AR），分析原因與APR手術(shù)標(biāo)本在直腸系膜末端與肛管交界處存在缺乏直腸旁組織被覆的薄弱區(qū)和狹窄區(qū)有關(guān)，這一解剖特點(diǎn)是導(dǎo)致APR手術(shù)CRM陽性率和術(shù)中腫瘤或腸管破裂發(fā)生率更高的根本原因［10］。因此，柱狀A(yù)RP及肛提肌外腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（ELAPE）等“擴(kuò)大APR”術(shù)式研究獲得越來越多的關(guān)注，同時也掀起了對中低位直腸癌切除范圍的爭議［11］。面對這些爭議，應(yīng)認(rèn)識到這些回顧性研究的缺陷，即接受APR手術(shù)的患者以低位（腫瘤距肛緣＜6 cm）直腸癌為主，而接受AR手術(shù)的患者的病灶往往位于中低位（腫瘤距肛緣＜10 cm）；其中位于中位（6～10 cm）的直腸腫瘤由于有直腸系膜包繞，因此，CRM陽性率要明顯低于低位直腸。將ARP與AR手術(shù)籠統(tǒng)的進(jìn)行比較有失公允。

腫瘤位置是決定手術(shù)方式的關(guān)鍵因素。筆者回顧以往文獻(xiàn)，很少有研究對腫瘤的位置進(jìn)行過仔細(xì)分層分析。新輔助放化療能夠降低腫瘤分期，提高CRM陰性率和R0切除率，但以往APR手術(shù)與AR手術(shù)療效比較的研究未將新輔助化療患者納入其中。經(jīng)過新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌患者APR手術(shù)與AR手術(shù)療效是否還存在差距，尚未見相關(guān)報(bào)道［12］。因此，該研究對術(shù)前接受新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌患者的腫瘤位置和手術(shù)方式進(jìn)行分層研究。從理論上講對有直腸系膜包繞的中位直腸癌實(shí)施AR手術(shù)，其療效應(yīng)優(yōu)于低位直腸癌的APR手術(shù)。該研究結(jié)果也顯示腫瘤距肛緣距離6～7 cm組患者保留肛門括約肌手術(shù)的3年DFS率（91.89%）雖然高于2～3 cm組患者切除肛門括約肌手術(shù)的3年DSF率（80.95%），但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分析原因可能與新輔助放化療降低了腫瘤T分期有關(guān)。生存分析結(jié)果顯示：是否保留肛門括約肌對患者的預(yù)后無顯著影響，對于腫瘤距肛緣4～5 cm的患者而言，保留肛門括約肌手術(shù)雖然能夠保留肛門，但卻并不能使患者從生存期中獲益。COX回歸模型多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)后淋巴結(jié)狀況與CRM狀況仍然是進(jìn)展期中低位直腸癌患者生存預(yù)后的主要影響因素，提醒臨床醫(yī)師術(shù)前新輔助放化療可降低腫瘤分期，提高T0和T1患者的比例，但可能弱化ELAPE手術(shù)對低位直腸癌的治療作用，對于T3～4期的低位直腸癌患者還是應(yīng)該遵循肛提肌外切除的原則，以保證R0切除率和CRM陰性率。

綜上所述，術(shù)前新輔助放化療是進(jìn)展期腫瘤獲得R0切除及CRM陰性的有力保障。盡管技術(shù)發(fā)展和理念更新明顯提高了中低位直腸癌保肛手術(shù)的比例，但是，對于低位（腫瘤距肛緣＜6 cm）直腸癌，尤其是侵犯肛門括約肌的超低位直腸癌，APR手術(shù)仍然毋庸置疑成為首選術(shù)式。而對于中位（腫瘤距肛緣＞6 cm）直腸癌以及部分低位直腸癌（未侵及肛門括約肌者），前切除術(shù)（AR）理應(yīng)優(yōu)先考慮。

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［2015-05-17收稿，2015-06-16修回］［本文編輯：董冰媛］

［作者單位］524200廣東雷州，雷州人民醫(yī)院外一科（洪章晉）

［中圖分類號］R735.3

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

Influence of the tumor site and surgical procedure on prognosis of patients with the advanced middle and low rectal cancer following neoadjuvant chemoradiation

HONG Zhang-jin.Dept.No 1 of Surgery，Leizhou People's Hospital，Leizhou，Guangdong 524200，China

［Abstract］ObjectiveTo investigate the influence of the tumor site and surgical procedure on the prognosis of patients with the advanced middle and low rectal cancer after received neoadjuvant chemoradiation. MethodsRetrospectively analysis on the clinical data of 123 cases of advanced middle and low rectal cancer after received neoadjuvant chemoradiation and surgical treatment from April 2007 to April 2013 was taken.The survival rate was calculated using Kaplan-Meier method，single factor analysis of the influencing factors of the 3 year disease-free survival（DFS）rate was done using Log-rank method，as well as multiple-factor analysis using the Cox model.ResultsThe 3 years DFS rate of the 123 cases was 84.55%（104/123）；Single factor analysis results showed：3 years DNF rate of the T down-staging after neoadjuvant chemoradiation，lymph node showed negative after operation；the patients with circumferential resection margin negativity showed significantly higher DNF（P＜0.05）；in the 3 years DNF rate the differences between gender，age，tumor site and surgical methods had no statistical differences（P＞0.05）；in the 3 years DNF rate the differences between the tumors far from anal edge 2-3 cm group，4-5 cm，6-7 cm group had a rising trend，but there was no statistically difference between the three groups（P＞0.05）.The results of comparing each subgroup of tumor site according to different surgical procedure showed that the 3 years DFS rate（91.89%）of 6-7 cm group's patients who received sphincterpreserved operation and the 3 years DFS rate（80.95%）of 2-3 cm group's patients who received sphincterexcision operation had no statistically difference（χ2=2.043，P＞0.05）which significantly higher than the 3 years DFS rate（72.97%）of 4-5 cm group's patients who received sphincter-preserved operation，had statistical difference （χ2=4.437，P＜0.05）；Cox model multi-factor analysis showed：the status of lymph node and circumferential resection margin were independent factors affecting prognosis（χ2=12.459，15.283，P＜0.05）.ConclusionThe status of lymph node and circumferential resection margin are the main factors affecting prognosis of patients with the advanced middle and low rectal cancer who received neoadjuvant chemoradiation；but still show the trend：the lower of the tumor，the worse of the prognosis；for the patients with tumor 4-5 cm far from the anal edge，although theyreceivedsphincter-preservedoperation，but doesnot benefit fromlifetimeyet，whichisworthytobefurther discussed.

［Key words］Rectal cancer；Neoadjuvant chemoradiation；Tumors site；Surgical procedure；Prognosis