脂質分布與心血管疾病風險研究

金澤宇 綜述 李 華 審校

隨著人們生活水平的提高，飲食、行為習慣的改變和社會節(jié)奏的加快，肥胖正以驚人的速度在全世界蔓延。研究已證實，肥胖不僅是一個獨立的疾病，也是心血管疾病的重要危險因素，尤其以腹部脂肪積累過多為特征的腹型肥胖(內(nèi)臟型肥胖、向心性肥胖)與心血管疾病的關系更為密切［1］。脂質分布于人體血漿(血脂)、內(nèi)臟(內(nèi)臟脂肪組織，如脂肪肝)、皮下(皮下脂肪組織)及血管外周脂肪組織(Perivascular adipose tissue，PVAT)、心外膜脂肪組織(Epicardial adipose tissue，EAT)等全身各部位，而血脂異常、腹型肥胖等是脂質代謝紊亂及分布異常，脂質異常堆積的結果。本文對各部位脂質分布情況與心血管病風險的關系進行綜述。

1.血脂與心血管疾病風險

血脂是血漿中的膽固醇、甘油三酯(TG)和類脂(如磷脂)等的總稱。循環(huán)血液中的膽固醇和TG 必須與載脂蛋白結合形成脂蛋白，才能被運輸至各組織進行代謝。血脂異常是指總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)增高，高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)減低，以及上述情況的不同組合，均是動脈粥樣硬化(AS)的危險因素，主要導致各種心血管疾病的發(fā)生。具體機制為:在長期高脂血癥的情況下，增高的脂蛋白中主要是氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL)和膽固醇對動脈內(nèi)膜造成功能性損傷，并可促進細胞黏附分子在內(nèi)皮細胞表達，對單核細胞有趨化作用，單核細胞粘附在內(nèi)皮細胞上的數(shù)量增多，并從內(nèi)皮細胞之間移入內(nèi)膜下成為巨噬細胞，通過清道夫受體吞噬ox-LDL，轉變?yōu)榕菽毎笳卟粩嗟卦龆?、融合，構成了AS 斑塊的脂質核心。巨噬細胞能氧化LDL、形成過氧化物和超氧化離子，還能合成和分泌細胞因子，在細胞因子的作用下，促使脂肪條紋演變?yōu)槔w維脂肪病變，再發(fā)展為纖維斑塊。長期慢性經(jīng)過，持續(xù)發(fā)生一系列的慢性炎癥反應，受累動脈彈性減弱，脆性增加，其管腔逐漸變窄甚至完全閉塞，導致心血管疾?。?］。

長期以來，在臨床中以TC 及LDL-C 增高最受關注。早在20 世紀30 年代，Muller GL［3］的研究表明高膽固醇血癥與冠心病(CHD)有關;后又有學者Shepherd J 等［4］進一步明確了TC 及LDL-C 升高是CHD 最主要的獨立危險因素之一，降脂治療能顯著減少CHD 事件。近年來相關研究［5，6］也顯示TC 從3.63mmol/L 開始，隨TC 水平的增加，缺血性心血管病(ICVD)發(fā)病危險增高;隨著LDL-C 水平的增加，ICVD 發(fā)病的相對危險及絕對危險上升的趨勢及程度與TC 相似，LDL-C 是降脂治療的主要目標。20 世紀末期，Stampfer MJ 等［7］對參加者是否發(fā)生心肌梗死進行追蹤提示TG 水平是心肌梗死發(fā)生的危險因素;之后，亞太隊列研究協(xié)作組［8］的一篇meta 分析，利用了亞太地區(qū)28 個協(xié)作中心共96224 人的資料進行分析，進一步明確了血清TG 水平是CHD 事件發(fā)生的一個獨立危險因素。隨著研究的深入，TG 水平在CHD 發(fā)生發(fā)展中有重要地位的認識逐漸增多，王淼等［9］對30378 例基線血清TG 水平進行分層，隨訪12 年，分析終點事件，結果提示:隨著TG 水平的增加，CHD 事件發(fā)病危險升高，TG 在1.15～1.59mmol/L水平危險最高，而TG≥1.60mmol/L 組危險有所降;進一步明確了血清TG 是CHD 事件發(fā)生的一個獨立危險因素;缺血性腦卒中事件的人年發(fā)病率基本隨TG 的升高而升高，但在TG最高層(TG≥1.60mmol/L)稍有下降，這可能與該組人群富含TG 的脂蛋白與其他組不同而引起。因有研究［10］發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在多種類型的富含TG 的脂蛋白，不同類型的脂蛋白在致AS 作用上也存在不同;而出血性腦卒中事件的人年發(fā)病率與TG 水平的變化缺乏一致性。21 世紀初，流行病學研究［11，12］表明，血清HDL-C 水平與CHD 發(fā)病呈負相關，HDL-C 是人體內(nèi)具有抗AS 的脂蛋白，不僅參與TC 逆轉運過程，還可能具有抗炎、抗氧化和保護血管內(nèi)皮功能。李瑩等［13］采用前瞻性隊列研究方法，入選35～59 歲基線無心肌梗死和腦卒中病史10222 人為研究對象，平均隨訪15.9 年，觀察終點為CHD 和(或)缺血性腦卒中事件，研究證實血清TC、LDL-C 以及TC/HDL-C 比值升高對ICVD 發(fā)病有獨立預測作用，將人群血脂控制在理想水平可以減少ICVD 發(fā)病約10%。近來，容春莉［14］的研究也顯示，HDL-C 水平低和TG/HDL-C 比值高是CHD 患者心血管事件的危險因素。

在2004 年關于中國人群營養(yǎng)與健康的調(diào)查［15］顯示:我國成人血脂異?；疾÷蕿?8.6%，估計全國血脂異常現(xiàn)患人數(shù)1.6 億，各地區(qū)、城鄉(xiāng)、飲食等多種因素都有可能導致血脂異常的發(fā)生，提示血脂異常值得關注;該調(diào)查還表明我國人群的血脂水平與西方發(fā)達國家有較明顯的差異，我國成人TC水平較歐美人約低25%～30%。2007 年制定了《中國成人血脂異常防治指南》［16］，為我國血脂異常的防治提供了依據(jù)。在2011 年6 月，歐洲心臟病學會(ESC)和歐洲動脈粥樣硬化學會(EAC)攜手發(fā)布了歐洲血脂異常防治指南［17］，推出了SCORE 風險積分進行心血管風險危險評估，該風險積分輸入因素包括年齡、性別、收縮壓、膽固醇、吸煙等，對一般人群10年間首發(fā)致死性心血管事件風險進行評估;LDL-C 仍是血脂干預的首要目標，而并未將HDL-C 作為干預靶點，僅將低水平HDL-C 作為CHD 的獨立顯著預測因素，認為可以考慮進行干預治療。2013 年11 月，美國心臟協(xié)會(AHA)和美國心臟病學會(ACC)聯(lián)合更新了《2013 ACC/AHA 降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險膽固醇治療指南》［18］，該指南強調(diào):(1)對膽固醇治療的推薦應關注動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)事件(包括冠心病、卒中、外周動脈疾病等)，而不僅局限于CHD。(2)啟動他汀不再依賴基線LDL-C 水平，而是基于循證證據(jù)明確的以下四類他汀獲益人群要直接啟動他汀治療:①臨床存在ASCVD 的患者;②原發(fā)性LDL-C 升高≥190mg/dl 的患者;③無ASCVD，年齡40～75 歲，LDL-C 70～189mg/dl 的糖尿病患者;④無ASCVD 或糖尿病，年齡40～75歲，LDL-C 70～189mg/dl，10 年ASCVD 風險≥7.5%的患者。(3)推薦使用合適的他汀治療強度，放棄LDL-C 或非高密度膽固醇(NHDL-C)靶標作為治療目標。新指南強調(diào)他汀治療目標是降低ASCVD 事件的風險，而不是AS 的減少或膽固醇參數(shù)的達標，新指南進一步彰顯“以循證為基石，以降低心血管事件為最終目標”的核心宗旨。2014 年我國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議［19］提出，因LDL-C 是致AS 的基本因素，在降脂治療中，應將LDL-C 作為主要干預靶點，在LDL-C 達標的基礎上，力爭將TG、HDL-C 控制在理想水平。

2.內(nèi)臟及皮下脂肪組織與心血管疾病風險

肥胖、脂質代謝、內(nèi)分泌三者之間的關系已成為心血管病病因研究的熱點。依據(jù)脂肪積聚部位將肥胖分為以脂肪主要積聚于腹腔內(nèi)為特征的腹型肥胖和脂肪主要積聚于皮下組織的皮下脂肪型肥胖(又稱周圍性肥胖、全身性肥胖)兩類。肥胖患者的脂肪細胞，尤其是內(nèi)臟脂肪細胞對脂質溶解十分敏感，且對胰島素的抗脂解作用反應低下，使脂肪溶解增加，游離脂肪酸(FFA)釋放增多且過多的FFA 直接進入門靜脈，肝臟門靜脈內(nèi)FFA 濃度增加，導致肝臟TG 合成增加，引起一系列脂質代謝紊亂;此外，肝臟門靜脈內(nèi)FFA 濃度增加，還誘導肝臟胰島素抵抗，導致肝糖生成增加［20］。與皮下脂肪組織相比，內(nèi)臟脂肪組織具有更高的代謝活性，脂肪分解活動強于皮下脂肪組織，因而內(nèi)臟型肥胖更易患心血管及代謝性疾?。?1］。

研究顯示，內(nèi)臟脂肪組織不僅是能量儲備器官，還是一個具有多種分泌功能的內(nèi)分泌器官［22］，可分泌多種生物活性肽而參與AS 的形成和心血管疾病的發(fā)生。腹部內(nèi)臟肥胖者腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-6、抵抗素、C 反應蛋白等細胞因子明顯增高，脂聯(lián)素水平明顯降低［23］，血清FFA 水平升高，增加肝糖異生，促進基礎狀態(tài)胰島素分泌并使肝臟清除胰島素的能力下降，造成胰島素抵抗［24］，這些因素直接或間接的參與AS 過程，提示內(nèi)臟脂肪過多可導致CHD 等心血管疾病發(fā)病率的增加。學者Ohashi N 等［25］通過多層螺旋計算機斷層掃描(MSCT)測量321 例亞臨床AS 患者的內(nèi)臟脂肪，結果表明內(nèi)臟脂肪與亞臨床AS 顯著相關，隨著內(nèi)臟脂肪的增加，冠狀動脈狹窄嚴重程度逐漸加重。

研究顯示，與堆積到內(nèi)臟的脂肪不同，皮下脂肪與TG、血壓、動脈硬化呈負相關，對AS 具有保護作用［26］，所以評估患病風險時，不能簡單地以BMI 來衡量。王薇等［27］對我國多省市35～64 歲共30378 人的數(shù)據(jù)進行分析，將體質指數(shù)(BMI)進行分層，以腰圍(WC)男性≥90cm，女性≥85cm 為腹型肥胖的診斷標準，結果顯示在BMI 分層中加入WC 指標可增加心血管病代謝危險因素以及心血管病發(fā)病危險的預測作用。

內(nèi)臟脂質分布異常在臨床最常見為脂肪肝。正常肝臟含脂肪約5%，當肝內(nèi)脂肪含量大量增加，肝細胞內(nèi)出現(xiàn)大量脂肪顆粒時稱為脂肪肝。脂肪肝是代謝性胰島素抵抗綜合征的一種內(nèi)臟脂肪積聚表現(xiàn)?？悼档龋?8］入選健康體檢的32～56歲居民2734 例，根據(jù)B 超結果脂肪肝組588 例和非脂肪肝組2146 例，分析得出:脂肪肝組的BMI、TC、TG、收縮壓、空腹血糖均較高;脂肪肝的檢出率與高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病均呈顯著正相關。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝(NAFL)患者發(fā)生CHD、腦血管病和周圍血管病變顯著高于不伴NAFL 者［29］。一項關于NAFL 與ICVD 的相關性分析［30］，結果顯示男性、吸煙、超重(BMI≥24)、有高血壓和LDL-C ＞160mg/dl 的NAFL 患者ICVD 危險評分較對照組明顯升高，顯示高血壓、吸煙、男性和LDL-C ＞160mg/dl 是NAFL 患者發(fā)生ICVD 的4 個獨立危險因素。

3.PVAT、EAT 與心血管疾病風險

組織學上，幾乎所有的血管周圍都有一定量的脂肪組織，尤其在主動脈和冠狀動脈等易發(fā)生粥樣硬化的動脈中。PVAT 與血管外膜的距離不到0.1mm，無組織筋膜相隔，且含有豐富的滋養(yǎng)血管，有利于輸送各種介質到達血管壁，這種解剖學上的特點可能在AS 的形成中起一定的作用。長久以來，PVAT 被單純地認為是一種血管支持組織，主要具有機械支撐作用，在離體血管實驗中常規(guī)將其去除。然而，近年來的研究表明，PVAT 除了具有儲存三酰甘油及FFA 參與能量代謝的作用外，還具有活躍的分泌特性，可分泌多種脂肪細胞因子、趨化因子以及生物活性肽等各種生物活性物質，參與調(diào)節(jié)血管張力［31］，介導平滑肌細胞的增殖與遷移［32］，新生血管的形成［33］;脂肪組織，尤其PVAT 中脂肪細胞應激、脂肪組織的慢性炎癥、巨噬細胞表型和功能可影響心血管疾病的形成，在AS 形成過程中具有重要生理功能和病理意義，有炎癥的脂肪組織是造成AS 的一個主要罪犯［34］。Verlohren S 等［35］研究報道，PVAT 對大鼠離體腸系膜動脈具有抗收縮作用，提示PVAT 可以調(diào)節(jié)血管張力，進一步影響動脈血壓。研究還發(fā)現(xiàn)在AS 患者的大動脈PVAT 浸潤的炎癥細胞顯著高于無AS患者的大動脈，提示PVAT 在AS 的動脈外膜炎癥中發(fā)揮關鍵作用［36］。

心臟脂肪組織由心包外脂肪組織(PAT)、EAT 及心肌脂肪組織構成。PAT 位于心包表面，由心臟旁脂肪組織及部分EAT 構成［37］。心肌脂肪組織含量較少，通常是由EAT 沿著冠狀動脈血管走行向心肌內(nèi)延伸形成。在內(nèi)臟脂肪組織中，越來越多的證據(jù)表明EAT 在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展上起重要作用。EAT 起源于胚胎外臟壁中胚層，位于心肌外層與心包膜臟層之間，由冠狀動脈各主要分支供血，包繞心臟表面的3/4。EAT 除具有脂質分解活性強，心肌耗能增加、心肌缺血時作為游離脂肪酸貯存庫為心肌提供能量，維持游離脂肪酸穩(wěn)態(tài)，保護冠狀動脈免受心臟搏動、血管舒縮及心臟重構時的機械損傷等物理功能外，還具有分泌脂肪因子及細胞因子的生物學功能，通過旁分泌及血管分泌機制對冠狀動脈及心肌產(chǎn)生影響。EAT 影響健康人群的心臟結構及微血管功能。Sade LE 等［38］對有胸痛病史但冠狀動脈造影正常的女性患者行超聲測量EAT，結果表明EAT 增加與冠狀動脈造影證實的血流減慢存在相關性，EAT 為冠狀動脈微血管功能不全的獨立預測因素。眾所周知，CHD 患者是否發(fā)生急性事件與冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性相關，EAT 中炎性因子的表達加劇了冠脈炎癥反應及斑塊的不穩(wěn)定性，EAT 通過炎癥因子的表達在冠狀動脈粥樣硬化(CAD)的發(fā)生及進展中發(fā)揮重要作用［39］。Eroglu S 等［40］的研究顯示:CAD 患者EAT 厚度明顯高于冠脈造影正常者(P ＜0.001)，且EAT 增加CAD 患者的嚴重程度;EAT 厚度≥5.2mm 預測心血管疾病發(fā)生的敏感性為85%，特異性為81%。李浙成等［41］對EAT 和胰島素抵抗及頸動脈內(nèi)膜-中層厚度的關系進行研究，表明由超聲測量的EAT 的厚度是評價內(nèi)臟型肥胖的一種簡單、實用的方法，與胰島素抵抗和頸動脈內(nèi)膜-中層厚度相關，可能是心血管疾病的危險標志。另外，JEONG JW 等［42］對經(jīng)冠脈造影確診的冠狀動脈疾病患者進行超聲測量EAT，結果顯示EAT 與年齡、C-反應蛋白、BMI、WC 顯著相關;多變量分析表明年齡、EAT、吸煙、糖尿病為冠狀動脈狹窄的獨立危險因素;EAT 的厚度與冠狀動脈疾病的嚴重程度顯著相關。另外，Wong 等［43］研究提示EAT 容積與心房顫動患者的癥狀嚴重程度及射頻消融術后復發(fā)率有明顯關聯(lián)。Nagashima K 等［44］研究也表明EAT 對房顫患者射頻消融術后房顫的再發(fā)有重要的預測意義。Batal O等［45］應用多排CT 研究也證實隨著EAT 體積或厚度的增加，房顫發(fā)生的可能性顯著增加，是房顫發(fā)生的獨立危險因素。

脂肪組織分布在全身各處，但大量研究證明區(qū)域性脂肪組織的分布是心血管疾病的一個重要危險因子，而不是全身脂肪組織［42］。因此，準確評價脂肪分布對心血管疾病的干預治療具有指導作用。賀燕林等［46］對冠心病患者進行體表測量及心臟、腹部MSCT 掃描，結果顯示體重、BMI、WC、腰臀比、心外膜脂肪體積、腹部總脂肪體積、內(nèi)臟脂肪體積與冠脈病變評分呈正相關(P ＜0.05)，以內(nèi)臟脂肪體積和心外膜脂肪體積與冠脈病變相關性最強，是反映冠脈病變程度的較佳指標，與國外研究［47］結果相似;且內(nèi)臟脂肪體積和心外膜脂肪體積具有較好的相關性，可以通過心外膜脂肪的量評估腹型肥胖。體重、BMI 反映全身肥胖的情況，而WC、腰臀比、腹部總脂肪體積、內(nèi)臟脂肪體積、心外膜脂肪體積反映局部脂肪分布，尤其是腹型肥胖情況，這些指標均在不同程度上與冠脈病變程度相關，影響著冠脈病變。

心血管疾病是影響人類健康的重大疾病，心血管疾病危險因素很多，各種危險因素間也存在一定程度的關系，而脂質過多和不良分布很可能是心血管病危險因素個體聚集的始動因素。關于血脂、體脂分布與心血管疾病關系的研究已成為熱點，皮下脂肪組織、各內(nèi)臟脂肪組織與心血管疾病風險的關系越來越受到關注，還有更多的關于脂肪細胞分子學、生理學機制、脂肪組織代謝活性與心血管病發(fā)病率及死亡率之間的關系，有待于我們從多層次、多角度進一步研究。深入了解脂質分布與心血管疾病風險的關系及其機制，對于盡早干預及預防心血管疾病有著重要的意義。

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