2000～2014年中醫(yī)藥干預(yù)化療所致消化道毒性反應(yīng)臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)＊

黃惠榕，陳 梅

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院：1.護(hù)理部；2.腫瘤科，福州 350004）

胃腸黏膜損傷是惡性腫瘤化療后的常見(jiàn)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為化療后急性或延遲性惡心嘔吐、腹瀉等消化道毒性反應(yīng)，并可繼發(fā)嚴(yán)重的水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂［1－2］。循證醫(yī)學(xué)（evidence－based medicine，EBM）理念促進(jìn)了相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)數(shù)量不斷增加［3］。但目前，對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)中醫(yī)藥療法干預(yù)化療所致的消化道毒性反應(yīng)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量尚不清楚。鑒于此，本研究對(duì)過(guò)去15年間國(guó)內(nèi)發(fā)表的所有關(guān)于中醫(yī)藥療法干預(yù)化療所致消化道毒性反應(yīng)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，以明確本領(lǐng)域臨床試驗(yàn)存在的主要問(wèn)題及未來(lái)研究設(shè)計(jì)中需要提高的方向。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：2000年1月至2014年12月發(fā)表的所有中醫(yī)藥干預(yù)化療致消化道毒性反應(yīng)的臨床研究，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （Quasi－RCT）、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （Non－RCT）及病例報(bào)道等，發(fā)表類(lèi)型為期刊論文、學(xué)位論文或會(huì)議論文，發(fā)表文種限中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、Meta分析、研究計(jì)劃、臨床經(jīng)驗(yàn)體會(huì)及重復(fù)發(fā)表論文。學(xué)位論文與期刊論文為同一研究的文獻(xiàn)，方法學(xué)表述最為詳細(xì)者將被納入分析。

1.2 檢索策略 以 （“中醫(yī)or中藥or中醫(yī)藥or中草藥or中西醫(yī)or灸or刺or膳or湯or粥or方or散or穴or壓”and“化療o(wú)r化學(xué)療法”and“胃or腸or消化or黏膜or粘膜or惡心or嘔吐”）為關(guān)鍵詞，并參考中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）編制的中文主題詞，在知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、CBM及中國(guó)中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行擴(kuò)大檢索，時(shí)間限定為2000年1月至2014年12月。同時(shí)，手工檢索2000年1月至2014年12月國(guó)內(nèi)主要的中醫(yī)藥核心期刊（《中醫(yī)雜志》、《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《新中醫(yī)》、《中華中醫(yī)藥雜志》、《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志》、《中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志》、《中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志》）及各高等中醫(yī)院校學(xué)報(bào)。

1.3 文獻(xiàn)篩查方法 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行檢索，將各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)的題錄導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件。剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后繼續(xù)閱讀題目及摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后進(jìn)一步通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)下載或者圖書(shū)館原文傳遞獲取全文進(jìn)行分析。文獻(xiàn)篩查流程按照“系統(tǒng)評(píng)價(jià)及 Meta分析最佳報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)”（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta－Analyses，PRISMA）推薦的流程圖進(jìn)行報(bào)道［4］。

1.4 資料提取方法 獲取初篩文獻(xiàn)后，根據(jù)2011年最新版Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，設(shè)計(jì)相應(yīng)的文獻(xiàn)資料提取表，采用Epidata3.1數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行資料錄入，并應(yīng)用Epidata雙錄入數(shù)據(jù)模式進(jìn)行核對(duì)。錄入資料主要包括：（1）基本信息（作者，題目，發(fā)表期刊，發(fā)表年份及研究地點(diǎn)）；（2）文獻(xiàn)類(lèi)型（RCT，半RCT，非RCT或病例報(bào)道）；（3）干預(yù)措施 （實(shí)施者，干預(yù)頻次，總療程及隨訪(fǎng)）；（4）RCT及半RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)（隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，隨機(jī)方案隱藏，盲法運(yùn)用，不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)道，選擇性報(bào)道研究結(jié)果，其他偏倚來(lái)源如樣本量計(jì)算、基線(xiàn)評(píng)估、病例納入標(biāo)準(zhǔn)、病例排除標(biāo)準(zhǔn)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、安全性描述及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理等）。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 采用2011年版Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估。該表包括6大項(xiàng)，分別是隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、隨機(jī)方案隱藏、盲法（此項(xiàng)又細(xì)分為針對(duì)研究對(duì)象及研究者的盲法以及針對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者的盲法）、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來(lái)源（樣本量計(jì)算，基線(xiàn)評(píng)估，診斷／納入／排除標(biāo)準(zhǔn)，療效判定標(biāo)準(zhǔn)，安全性描述及統(tǒng)計(jì)方法運(yùn)用等）。每項(xiàng)使用“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”、“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”及“不清楚的偏倚風(fēng)險(xiǎn)”三級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為（1）隨機(jī)序列產(chǎn)生方法：采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)、拋硬幣或抽簽隨機(jī)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用入院或就診先后順序、床號(hào)、住院號(hào)或患者生日隨機(jī)等為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，未說(shuō)明為偏倚不清楚；（2）隨機(jī)序列隱藏：采用中心隨機(jī)、按順序編碼或使用不透光的信封等為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，未采用分配隱藏為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，信息不足難以判斷為偏倚不清楚；（3）盲法：對(duì)研究者及病例采用盲法且盲法不被破壞、僅對(duì)結(jié)果測(cè)量者采用盲法但不導(dǎo)致偏倚評(píng)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，未采用盲法為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，信息不足難以判斷為偏倚不清楚；（4）不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：有失訪(fǎng)、退出或丟失報(bào)告，對(duì)有失訪(fǎng)的研究采用意向性分析（intentionto－treat analysis，ITT）為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)報(bào)告或信息不足難以判斷為偏倚不清楚；（5）選擇性報(bào)告結(jié)局：研究方案可利用及所有結(jié)局指標(biāo)均報(bào)道或無(wú)研究方案但所有預(yù)期結(jié)果均報(bào)道評(píng)定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)局指標(biāo)并未都測(cè)量或報(bào)道的主要結(jié)局指標(biāo)采用預(yù)先未設(shè)計(jì)的分析方法為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，研究方案不可用或信息不足難以判斷為偏倚不清楚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩查結(jié)果 見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況 291篇文獻(xiàn)中，期刊論文271篇，會(huì)議論文18篇，學(xué)位論文2篇。所有納入文獻(xiàn)中，RCT 216個(gè)，半RCT 31個(gè)，非RCT 21個(gè)，病例報(bào)道23個(gè)。干預(yù)措施為中藥方劑160個(gè)，穴位注射、針刺或敷貼79個(gè)，耳穴埋籽25個(gè)，灸法11個(gè)，藥膳調(diào)護(hù)5個(gè)，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)8個(gè)，及中藥保留灌腸3個(gè)。

2.3 納入研究的各年份分布情況 2000～2005年，中醫(yī)藥療法干預(yù)化療致消化道毒性反應(yīng)的研究較少，從2006年開(kāi)始逐漸呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，相關(guān)研究發(fā)表量于2009～2010年達(dá)到高峰。RCT及半RCT文獻(xiàn)的發(fā)表情況與納入文獻(xiàn)總的發(fā)表趨勢(shì)類(lèi)似。所有納入文獻(xiàn)及RCT／半RCT各年份發(fā)表量統(tǒng)計(jì)，見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

圖2 納入文獻(xiàn)及RCT／RCT各年份發(fā)表量統(tǒng)計(jì)

2.4 納入RCT及半RCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 247個(gè)RCT及半RCT中，符合Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具“低風(fēng)險(xiǎn)”標(biāo)準(zhǔn)至少一條的研究?jī)H76（30.77%）個(gè)，具體評(píng)價(jià)如下。

2.4.1 隨機(jī)方法的報(bào)告 216個(gè)RCT中僅45個(gè)（20.83%）報(bào)道了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，其中，27個(gè)為隨機(jī)數(shù)字表，13個(gè)為抽簽法，5個(gè)拋硬幣法。所有RCT及半RCT均未報(bào)道是否對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生進(jìn)行了隱藏。

2.4.2 盲法的應(yīng)用 247個(gè)研究中僅14個(gè)（5.67%）采用了盲法，其中10個(gè)為針對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行的單盲，4個(gè)為針對(duì)結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)者進(jìn)行的單盲。

2.4.3 不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù) 247個(gè)研究中僅1個(gè)（0.40%）提及隨訪(fǎng)，9個(gè)報(bào)道了退出、脫落及失訪(fǎng)病例。其余均未報(bào)道不完全數(shù)據(jù)結(jié)局情況，沒(méi)有任何一個(gè)研究進(jìn)行ITT分析。

2.4.4 選擇性報(bào)道結(jié)局 247個(gè)研究均未報(bào)道原始的設(shè)計(jì)方案，大多數(shù)難以判斷其是否存在選擇性報(bào)道結(jié)局情況。15個(gè)研究（6.07%）試驗(yàn)指標(biāo)數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)量少于研究設(shè)計(jì)中觀(guān)察指標(biāo)數(shù)，可視為存在選擇性報(bào)道結(jié)局。

2.4.5 其他偏倚來(lái)源 247個(gè)研究均未報(bào)道樣本估算方法；167個(gè)（67.61%）描述了基線(xiàn)評(píng)估狀況且表明組間具備可比性；89個(gè)（36.03%）報(bào)道了病例納入標(biāo)準(zhǔn)，82個(gè)（33.20%）說(shuō)明了病例排除標(biāo)準(zhǔn)，135個(gè)（54.66%）報(bào)道了西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅36個(gè)研究（14.57%）有中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；209個(gè)（84.62%）描述了療效判定標(biāo)準(zhǔn)；大多數(shù)研究未對(duì)安全性進(jìn)行描述，僅45個(gè)（18.22%）提及了干預(yù)后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，但僅9個(gè)（3.64%）報(bào)道了不良反應(yīng)的結(jié)局。245個(gè)研究（99.19%）對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，127個(gè)（51.42%）研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用適當(dāng)，66個(gè)（26.72%）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用不恰當(dāng)（等級(jí)資料未采用秩和檢驗(yàn)而僅簡(jiǎn)單運(yùn)用卡方檢驗(yàn)），其余52個(gè)研究（21.05%）因未報(bào)道具體統(tǒng)計(jì)學(xué)方法而無(wú)法判斷其運(yùn)用是否恰當(dāng)。

3 討 論

國(guó)際腫瘤支持學(xué)會(huì)等組織，基于循證醫(yī)學(xué)方法，將目前廣泛應(yīng)用于控制化療致消化道毒性反應(yīng)的干預(yù)措施進(jìn)行了證據(jù)分級(jí)［5－6］。推薦措施多為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物介入及物理治療手段，僅“針刺內(nèi)關(guān)緩解惡心嘔吐”一項(xiàng)被列入第二級(jí)“考慮采用”措施，其余中醫(yī)藥干預(yù)手段均未獲推薦［5－6］。縱觀(guān)本研究納入文獻(xiàn)，絕大多數(shù)干預(yù)仍集中在中藥方劑及針刺、敷貼領(lǐng)域，藥膳、中藥灌腸及耳穴埋籽等領(lǐng)域研究偏少，且整體方法學(xué)質(zhì)量欠佳。2000～2014年間，中醫(yī)藥干預(yù)化療致消化道毒性反應(yīng)臨床試驗(yàn)的報(bào)道總體呈逐年上升趨勢(shì)，但各研究均存在不同程度的設(shè)計(jì)缺陷，總體質(zhì)量偏低。納入的RCT及半RCT中，滿(mǎn)足Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具“低風(fēng)險(xiǎn)”標(biāo)準(zhǔn)至少一條以上的研究?jī)H30.77%。

3.1 隨機(jī)方法報(bào)道及執(zhí)行質(zhì)量亟待提高 本研究納入的大多數(shù)文獻(xiàn)缺乏必要的隨機(jī)方案描述。隨機(jī)、盲法及分配隱藏對(duì)于減少選擇性偏倚及增強(qiáng)組間可比性至關(guān)重要［7］，然而，上述方法在本次納入研究中普遍應(yīng)用不足，使研究結(jié)果不自覺(jué)地帶有主觀(guān)傾向，并導(dǎo)致研究出現(xiàn)選擇性偏倚的可能，降低了研究的論證強(qiáng)度，研究者在參考和引用相關(guān)試驗(yàn)證據(jù)時(shí)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

3.2 中醫(yī)藥干預(yù)措施長(zhǎng)期效應(yīng)觀(guān)察亟待重視 對(duì)病例進(jìn)行隨訪(fǎng)有助于觀(guān)察干預(yù)措施的長(zhǎng)期效應(yīng)，為確保研究的真實(shí)可靠，研究者亦應(yīng)明確報(bào)道失訪(fǎng)、脫落病例，對(duì)存在失訪(fǎng)的研究應(yīng)使用ITT分析，降低減員性偏倚［8－9］。本研究納入文獻(xiàn)中，僅1篇論文提及了隨訪(fǎng)，9個(gè)研究報(bào)道了脫落／失訪(fǎng)病例，但并未就此進(jìn)行ITT分析，這些均可導(dǎo)致夸大或低估試驗(yàn)干預(yù)效果。納入的RCT及半RCT均未見(jiàn)等效結(jié)果報(bào)道，少數(shù)研究的部分指標(biāo)報(bào)道了陰性結(jié)果，提示存在發(fā)表偏倚的可能。

3.3 強(qiáng)化樣本量估算以增強(qiáng)研究的檢驗(yàn)效能 樣本量估算是臨床科研質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)，樣本過(guò)大將會(huì)增加研究負(fù)擔(dān)，過(guò)小則增加了假陽(yáng)性及假陰性結(jié)果的可能［10－11］。然而，本研究中，所有RCT及半RCT均未報(bào)道樣本量估算方法。在統(tǒng)計(jì)分析方面，基線(xiàn)評(píng)估應(yīng)對(duì)重要項(xiàng)目的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行比較，明確各研究組間的可比性，本研究中，大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道了組間基線(xiàn)評(píng)估的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，有效地減小和控制了組間的混雜因素［12］。

3.4 依照標(biāo)準(zhǔn)診斷指南及制定嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究納入的RCT及半RCT中，半數(shù)以上均描述了明確的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的特殊性在于辨證論治，但僅36個(gè)研究表明了納入病例的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，且各研究間的證型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，這雖然在一定程度上體現(xiàn)了中醫(yī)個(gè)體化治療的特色，但治療的量化性和各標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一性的不足，在相當(dāng)范圍內(nèi)限制了此類(lèi)干預(yù)手段的推廣應(yīng)用。納入分析文獻(xiàn)中，不超過(guò)半數(shù)的研究制訂了詳細(xì)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，難以避免其余治療因素對(duì)干預(yù)結(jié)果的影響。鮮有文獻(xiàn)對(duì)干預(yù)后的遠(yuǎn)期效應(yīng)及患者主觀(guān)資料如整體生存質(zhì)量進(jìn)行報(bào)道，這可能與納入研究未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)有關(guān)。僅少數(shù)研究對(duì)干預(yù)措施產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，難以明確中醫(yī)藥干預(yù)措施的臨床應(yīng)用安全性。

4 小 結(jié)

今后的研究需注意在研究設(shè)計(jì)上的進(jìn)一步完善，有條件的科研機(jī)構(gòu)可進(jìn)行大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)，對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)措施的臨床療效及安全性進(jìn)行全方位的探討，推動(dòng)傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的國(guó)際化。同時(shí)，在中醫(yī)藥緩解化療致消化道毒性反應(yīng)領(lǐng)域，研究者可更多關(guān)注藥膳調(diào)護(hù)、耳穴埋籽及中藥灌腸等領(lǐng)域，明確其臨床療效并著眼發(fā)展簡(jiǎn)便易行、經(jīng)濟(jì)有效的中醫(yī)藥干預(yù)措施［13－14］。

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