腦淀粉樣病變致腦出血的機制探討

付培平　靳玫

[摘要] 目的 探討淀粉樣腦血管病（CAA）引發(fā)腦出血的臨床特點、發(fā)病機制及預(yù)后相關(guān)因素分析。 方法 對我院近3年收治的CAA引發(fā)的23例腦出血患者，均行頭顱CT、MRI及SWI檢查，計算顱內(nèi)出血的體積、進行入院及出院時GCS評分及出院時mRS評分，進行預(yù)后分析，并結(jié)合文獻對其發(fā)病機制進行深入探討。 結(jié)果 CAA引發(fā)的腦出血有自發(fā)性、多灶性及短期復(fù)發(fā)的特點，頭顱CT對新鮮出血敏感，MRI對新鮮出血和陳舊性出血均可顯示，SWI顯示皮質(zhì)及皮質(zhì)下有多個微出血灶，而基底節(jié)區(qū)、腦干、小腦無微出血灶。 結(jié)論 CAA是非高血壓腦出血的重要原因；SWI示腦出血特征性表現(xiàn)可作為診斷依據(jù)，GCS評分出院比入院增加，出院時mRS評分與入院時GCS評分及腦出血體積有相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 腦淀粉樣病變；腦出血；發(fā)病機制

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）21-0004-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical features， pathogenesis and prognosis related factors of cerebral amyloid angiopathy（CAA） induced cerebral hemorrhage. Methods Twenty-three patients with CAA induced cerebral hemorrhage who had been treated in our hospital in the recent 3 years were given head CT， MRI and SWI examination. The intracranial hemorrhage volume， GCS scores at hospital admission and discharge and mRS scores at hospital discharge were calculated， and the prognosis analysis was conducted. The pathogenesis was investigated in-depth combining literature. Results CAA induced cerebral hemorrhage had the features of spontaneity， mulifocality and short-term recurrence. Head CT was sensitive to fresh hemorrhage， MRI could display both fresh hemorrhage and old hemorrhage， and SWI displayed cortical and subcortical multiple microbleeds but no basal ganglia region， brainstem or cerebellum microbleeds. Conclusion CAA is an important cause of non-hypertensive cerebral hemorrhage. Cerebral hemorrhage features displayed by SWI can serve as the diagnostic reference； The GCS scores at hospital discharge increase compared to those at hospital admission； The mRS scores at hospital discharge are correlated to the GCS scores and cerebral hemorrhagic volume at hospital admission.

[Key words] Cerebral amyloid angiopathy； Cerebral hemorrhage； Pathogenesis

腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是淀粉樣物質(zhì)沉積在腦內(nèi)血管導(dǎo)致癥狀性腦血管功能障礙的一種疾病，是老年人的一種卒中類型[1]。腦淀粉樣血管病目前已經(jīng)被列入腦出血的原因之一，既往臨床上很難與腦動脈粥樣硬化所致的腦出血鑒別，僅在病理檢查時才能確診。但是近年來，由于對癡呆認識的提高和CT、MRI、SWI的普及，該病的診斷率逐年增加。為加強對淀粉樣血管病性腦出血的認識，現(xiàn)將我院近3年收治的23例相關(guān)性腦出血（CAA-related hemorrhages，CAAHS）患者的臨床資料進行觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者23例均來自我院神經(jīng)內(nèi)科2012年1月～2014年12月的住院患者，其中男13例，女10例，年齡60～89歲，平均（74.5±9.2）歲。23例均無高血壓病史，發(fā)病時出現(xiàn)高血壓病者6例，伴有頭痛者10例，伴智能減退者5例，伴有癡呆者3例，出現(xiàn)精神障礙者5例；短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）者經(jīng)抗凝、抑制血小板聚集治療后引發(fā)腦出血6例，出現(xiàn)意識障礙3例，表現(xiàn)為失語、偏癱者5例，視力障礙、偏癱者4例，四肢癱瘓者5例。23例均靜態(tài)急性起病，首次起病來診者10例，2次復(fù)發(fā)者8例，3次復(fù)發(fā)者4例，4次復(fù)發(fā)者1例。

1.2 方法

所有患者入院后均急診行頭顱CT檢查，給予常規(guī)治療待病情穩(wěn)定后行頭顱MRI及SWI檢查。頭部CT 腦血腫體積計算方法[在腦出血最大層面上，（血腫的最大橫徑×垂直長徑×血腫層數(shù)）÷2]。根據(jù)患者年齡、性別、是否合并高血壓病、昏迷程度及神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征、腦出血次數(shù)、腦出血間隔時間進行入院和出院時格拉斯（glasgow coma scale，GCS）昏迷評分量表及出院時改良Rankin 量表（modified rankin scale，mRS常用腦卒中量表）進行評分[2]。23例腦出血患者均行脫水、降顱壓、穩(wěn)壓，維持水、電解質(zhì)平衡治療及支持對癥治療。8例行顱內(nèi)血腫碎吸術(shù)，3例行側(cè)腦室引流術(shù)。對于合并TIA患者予卡馬西平治療，對于合并血管炎者予免疫抑制劑環(huán)磷腺苷治療。

1.3 觀察指標及療效標準[2]

觀察患者的血壓、昏迷程度、神經(jīng)系統(tǒng)缺失體征及腦出血次數(shù)，頭顱CT、MRI及SWI顯示病灶數(shù)目及出血量大小，入院、出院進行GCS評分及mRS評分。療效標準：GCS評分≥15分者為臨床痊愈，GCS評分增加3～5分者為好轉(zhuǎn)，GCS評分無變化者為無效，GCS評分0分者為死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦病灶檢查情況

腦出血均為腦實質(zhì)出血，分布在腦皮層、皮層下及腦葉。3例破入腦室，CT表現(xiàn)為高密度灶，CT值58～90 HU，周圍低密度環(huán)繞，有占位效應(yīng)。頭顱MRI顯示，表現(xiàn)為急性期、亞急性期和慢性期血腫混合，T1WI表現(xiàn)為以低、等信號的混雜信號，部分灶內(nèi)見點狀、片狀或環(huán)狀短T1信號，在T2WI和FLAIR上呈以低、高信號為主的混雜信號。在SWI上，均顯示為多發(fā)出血灶，均表現(xiàn)為皮層-皮層下多發(fā)點狀或小圓形，低信號灶，邊界清楚，部分病灶中心可見點狀或斑片狀高信號（“靶征”），SWI顯示的出血灶數(shù)目明顯多于常規(guī)MRI序列。見表1。

2.2頭顱CT、MRI及SWI影像結(jié)果

見圖1A～D、圖2A～D。

2.3量表評分及預(yù)后

治療后，23例患者死亡2例，臨床痊愈7例，好轉(zhuǎn)9例，再次復(fù)發(fā)腦出血3例，植物狀態(tài)2例。GCS 評分出院比入院時明顯增加（P<0.05）。見表2。

3 討論

腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）是以剛果紅和硫磺素染色陽性的淀粉樣物質(zhì)（β-amyloid peptide，Aβ）沉積于腦中、小動脈和毛細血管壁為特征的一種腦小血管疾病的一種類型[4]，Aβ的沉積與其產(chǎn)生增多和清除減少有關(guān)。淀粉樣蛋白由39～42個氨基酸組成，電鏡下淀粉樣蛋白沉積血管基底膜，受累血管基底膜透明變性、玻璃樣變，細小動脈瘤形成。血管脆性增加，容易破裂出血，從而引起多灶性、自發(fā)性、反復(fù)性顱內(nèi)出血。

從本組臨床資料可以看出，CAA致腦出血（CAA-related hemorrhages，CAAHS）的臨床表現(xiàn)據(jù)腦出血的位置和血腫體積大小而不同，主要表現(xiàn)為頭痛、智能障礙、偏癱、四肢癱及意識障礙，且表現(xiàn)為2次、3次甚至4次出血，據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)缺失體征，可以判定為2個病灶及多個病灶存在，有反復(fù)性和多灶性自發(fā)性顱內(nèi)出血的特點。這是由于CCA 主要累及軟腦膜和皮質(zhì)動脈和皮質(zhì)下血管，主要分布于枕葉和額葉，剛果紅染色可顯示病變血管及其周圍的橘紅色物質(zhì)沉積，即Aβ沉積[5]。目前發(fā)現(xiàn)有7種物質(zhì)可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)沉積，最主要的物質(zhì)仍為β-淀粉樣蛋白（Aβ）；基因多態(tài)性和突變是CAA發(fā)生的主要分子機制[6]；現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E（ApoE）、早老素1（PST1）、α-抗糜蛋白酶等基因都可能參與CAA發(fā)生。其中APOE基因的3種等位基因中，ε4可促進Aβ在腦血管壁的沉積，ε2可誘發(fā)腦出血，是CAAHS的獨立危險因素[7]。研究顯示，充滿淀粉樣蛋白的血管內(nèi)皮功能不全而不能抑制循環(huán)的纖維蛋白溶酶和纖溶酶激活物，從而導(dǎo)致微出血及更大的血腫。

從本組影像學(xué)資料可以看出，CAA所致腦出血第一次出血20%呈單發(fā)灶，80%呈多發(fā)灶，多次出血者均呈多發(fā)灶，且形態(tài)不規(guī)則，伴有較大出血灶，更伴有較小的出血灶及微小出血灶。頭顱的影響學(xué)結(jié)果顯示：均表現(xiàn)為多發(fā)、多腦葉出血灶，腦出血的部位多位于皮質(zhì)或皮質(zhì)交界區(qū)，以顳葉、枕葉、頂葉受累常見，額葉次之，血腫較大可破入腦室，表現(xiàn)為腦室內(nèi)積血[8]。本組病例均未發(fā)現(xiàn)腦干、腦白質(zhì)、基底節(jié)部位出血。頭顱CT所顯示病灶均為高密度灶，CT值符合腦出血。由于CAAH 具有反復(fù)性和容易復(fù)發(fā)的特點，常表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性期血腫混合存在，故頭顱MRI結(jié)果示：在T1WI、T2WI和FLAIR 上表現(xiàn)為低、等、高信號同時存在的混雜信號，故顯示病灶明顯比頭顱CT多。頭顱SWI 結(jié)果所示：23例均表現(xiàn)為大量微出血灶，多位于皮層-皮層下多發(fā)點狀或小圓形低信號灶，直徑多≤5 cm，邊界清楚，較大病灶體積同頭顱CT或MRI診斷；這些病灶除5例在 T2WI 上相應(yīng)位置見數(shù)個小圓形低信號外，其余 18例在常規(guī)MRI 上均未見顯示（圖2A～2D）；全部病例在 SWI 上均顯示了常規(guī)頭顱CT或MRI不能顯示的病灶。這是由于SWI利用了三維采集、高分辨力、薄層重建的梯度回波序列，且SWI具有對含鐵血黃素沉積和局部磁場差異性很小的不均勻性高度敏感的特點，故能更好地顯示微量出血、微小血管和細小的血管畸形以及其他小血管病變；因此SWI較常規(guī)MRI序列對顱內(nèi)出血及多發(fā)微小出血灶有著更高的檢出率，更能反映CAAH 的多發(fā)性特點，提高了CAAH 的診斷與鑒別診斷能力；腦微出血是CAAH 診斷的必要條件[9]。

研究表明 CAAHS在> 60 歲的患者中很常見，發(fā)病率與年齡部分呈正相關(guān)[10]。CAA 的診斷主要依靠臨床癥狀及常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)，確診有賴于病理活檢，病理結(jié)果多數(shù)是在患者出現(xiàn)腦葉巨大血腫清除術(shù)后獲得，應(yīng)屬于病情相對晚期階段，而在沒有明顯的臨床癥狀前，是難以確診的。SWI 由于其對于微出血灶顯示的敏感性，在未出現(xiàn)明顯臨床癥狀前，則可能得到較明確的診斷，為早期的干預(yù)治療提供了依據(jù)；由于抗凝劑可能加重 CAA 患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險，CAA 的早期診斷有助于指導(dǎo)臨床抗凝治療，評估合并 TIA 或者其他需要抗凝治療患者的風(fēng)險-效益比；對于類似于中風(fēng)先兆及 TIA 的短暫性神經(jīng)癥狀發(fā)作表現(xiàn)而與需要抗凝溶栓的缺血性腦卒中、TIA 難以鑒別的CAA 患者，SWI 上皮層-皮層下多發(fā)低信號，少見于基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干及深部白質(zhì)，這一特征有助于早期發(fā)現(xiàn)微出血灶及早期診斷 CAA，改變了以往腦淀粉樣血管病單純依靠有創(chuàng)性病理診斷的局面，為本病的早期干預(yù)提供客觀的影像學(xué)依據(jù)，使改善預(yù)后成為可能。

從本組資料可以看出：部分 CAA 患者有類似于中風(fēng)先兆及短暫性腦缺血（TIA）的短暫性神經(jīng)癥狀發(fā)作，進行溶栓抗凝治療后引起腦出血；既往研究提示，抗凝治療可明顯增加CAAH 再出血的風(fēng)險，應(yīng)避免[11]， 對于腦出血的治療同高血壓腦出血，恢復(fù)后要避免使用抗凝劑，慎用抗血小板類藥物，部分血管炎患者使用免疫抑制劑有效率很低。單灶出血、血腫體積較小者臨床痊愈率高，多次出血、血腫體積較大者死亡率較高；患者近期預(yù)后mRS評分與 GCS 評分及腦出血體積顯著相關(guān)，說明入院時神經(jīng)功能缺損的嚴重程度及腦出血體積是影響預(yù)后的危險因素。Salat等的研究亦指出 GCS評分低、血腫體積大（>60 mL）及出血破入腦室是導(dǎo)致CAAHs高死亡率的危險因素[11]，與本文研究的結(jié)果基本一致。

綜上所述，對CAA目前尚無有效療法，頭顱CT和MRI對微出血灶顯示差，SWI顯示的皮質(zhì)及皮質(zhì)下有多個微出血灶而基底節(jié)區(qū)、腦干、深部白質(zhì)無微出血灶是CAAHS的特征性表現(xiàn)[12]，可作為診斷依據(jù)。對于CAA所致TIA及腦出血不能應(yīng)用抗凝劑，免疫抑制劑治療可能有效。如何預(yù)防以及有效清除CAA 患者腦血管壁上沉積的Aβ可能是治療CAA 的關(guān)鍵，也是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的熱點。

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（收稿日期：2015-03-26）