利拉魯肽治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并肥胖2型糖尿病患者的效果

朱紅霞 梁新華 王敏哲 (新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 8300)

2型糖尿病(T2DM)中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)的發(fā)生率很高，尤以肥胖患者居多〔1〕。目前已知體重增加是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素〔2〕。再者，OSAS所致通氣功能障礙可加重胰島素抵抗，使其發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加〔3〕，因此T2DM合并OSAS者可能存在多種心腦血管危險(xiǎn)因素。而利拉魯肽不僅能有效改善胰島B細(xì)胞功能和血糖，還具有減輕體重的作用〔4〕。本研究旨在了解經(jīng)利拉魯肽治療后能否改善肥胖T2DM合并OSAS患者的通氣障礙，為減低患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本院內(nèi)分泌科2009年11月至2013年7月收治的89例合并OSAS的肥胖T2DM患者，已按治療方案的不同分為利拉魯肽組(實(shí)驗(yàn)組)和對(duì)照組，并按以下納排標(biāo)準(zhǔn)篩選。納入標(biāo)準(zhǔn):糖尿病病程半年以上，體重指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2，經(jīng)多導(dǎo)睡眠初篩儀監(jiān)測(cè)，明確合并OSAS的T2DM患者;無(wú)吸煙或酗酒史，無(wú)心、腦、肺、腎病史，無(wú)急慢性感染、病毒性肝炎、消化性潰瘍、結(jié)締組織病、惡性腫瘤近期手術(shù)和急慢性胰腺炎病史。排除標(biāo)準(zhǔn):扁桃體肥大、腺樣體肥大、小下頜畸形、鼻竇炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲、舌體肥大、舌根部淋巴組織增生等呼吸通道存在解剖性狹窄者;某些全身性疾病患者，如甲狀腺功能減低癥、肢端肥大癥、腎上腺皮質(zhì)增生癥、糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷、乳酸酸中毒病、其他內(nèi)分泌疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)。其中實(shí)驗(yàn)組49例患者，男21例，女28例，平均年齡(51.8±9.3)歲，治療前平均空腹血糖為(8.7±2.5)mg/dl，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)為(4.49±1.17)、體重指數(shù)(BMI)為(28.9±1.8)kg/m2、睡眠呼吸紊亂指數(shù)(AHI)為(59.4±16.7)次/h、最低血氧飽和度(LSpO)為(75.3±14.1)%、C反應(yīng)蛋白(CRP)為(3.44±1.02)、血清瘦素(10.0±2.1)μg/L、腫瘤壞死因子(TNF)-α 為(10.9±2.7)ρ·pg－1·ml－1、白細(xì)胞介素(IL)-6 為(24.3±5.1)ρ·pg－1·ml－1、脂聯(lián)素為(5.07±2.2)mg/L;對(duì)照組40例患者的臨床及相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。所有納入研究患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn):參照1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn):測(cè)量身體肥胖程度，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2，根據(jù)2003《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南(試用)》以BMI值≥24為超重，≥28為肥胖。OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn):按照2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)，經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h，或經(jīng)7 h檢測(cè) AHI≥30次/h者，AHI=(呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù))/h。

1.3 治療方案 實(shí)驗(yàn)組患者在口服降糖藥物治療基礎(chǔ)上(除外磺脲類(lèi)口服降糖藥物)聯(lián)用利拉魯肽0.6 mg，皮下注射，1次/d，1 w后如無(wú)不良反應(yīng)則加量至1.2 mg，皮下注射，1次/d，連續(xù)治療16 w。如在治療期間有發(fā)生低血糖者，適當(dāng)調(diào)整口服藥物劑量;有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，退出實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組患者只給予口服降糖藥物治療，同樣除外磺脲類(lèi)口服降糖藥物。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 所有納入對(duì)象均嚴(yán)格測(cè)定身高、體重，并計(jì)算BMI。于開(kāi)始治療前日抽取晨起空腹外周靜脈血空腹血糖，測(cè)定用葡萄糖氧化酶法;空腹胰島素(Fins)水平測(cè)定采用放射免疫法(上海合富醫(yī)療科技有限公司);穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法(HOMA)評(píng)估IRI(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×Fins/22.5。采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀(澳大利亞Compumedics公司)監(jiān)測(cè)，指標(biāo)有:AHI和LSpO。CRP水平采用散射比濁法測(cè)定(德國(guó)西門(mén)子公司);采用放射免疫法測(cè)定血清瘦素、TNF-α、IL-6及脂聯(lián)素水平(美國(guó)LINCO公司)。所有檢測(cè)指標(biāo)均在兩組16 w的治療方案前后分別測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件，所有數(shù)據(jù)用±s表示，采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析及非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 利拉魯肽對(duì)肥胖T2DM各項(xiàng)臨床參數(shù)的改善情況 對(duì)比16 w治療后兩組合并OSAS糖尿病肥胖患者的空腹血糖、HOMA-IR及BMI后發(fā)現(xiàn)，兩組患者均有不同程度的改善，但較對(duì)照組患者接受了利拉魯肽治療患者的此三項(xiàng)指標(biāo)有進(jìn)一步改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 利拉魯肽對(duì)合并OSAS的肥胖T2DM患者通氣功能的影響 本研究對(duì)患者治療后AHI和LSpO兩項(xiàng)通氣功能相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組未見(jiàn)明顯通氣功能的改善〔AHI(53.3±16.1)次/h，LSpO(78.6±14.7)%〕(P ＞0.05);較對(duì)照組患者，實(shí)驗(yàn)組患者的通氣功能〔AHI(21.7±10.4)次/h，LSpO(90.4±15.9)%〕得到明顯改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 利拉魯肽改善患者通氣功能障礙的可能機(jī)制 實(shí)驗(yàn)組CRP、血清瘦素、TNF-α、IL-6及脂聯(lián)素較治療前有顯著性改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后的糖尿病臨床參數(shù)及實(shí)驗(yàn)組患者通氣功能改善可能分子機(jī)制相關(guān)指標(biāo)變化比較(±s)

表1 兩組患者治療后的糖尿病臨床參數(shù)及實(shí)驗(yàn)組患者通氣功能改善可能分子機(jī)制相關(guān)指標(biāo)變化比較(±s)

指標(biāo) 對(duì)照組(n=40)實(shí)驗(yàn)組(n=89) P值7.3±1.3 6.7±1.1 0.007 HOMA-IR 4.11±1.01 3.32±0.93 ＜0.001 BMI(kg/m2) 27.6±2.2 24.8±1.5 ＜0.001 CRP － 1.88±0.77 ＜0.001血清瘦素(μg/L) － 7.4±1.9 ＜0.001 NF-α(ρ·pg－1·ml－1) － 6.01±1.8 ＜0.001 IL-6(ρ·pg－1·ml－1) － 14.4±3.7 ＜0.001脂聯(lián)素(mg/L)空腹血糖(mg/dl)－7.51±2.9 ＜0.001 T

3 討論

OSAS是一種常見(jiàn)疾病，以反復(fù)上氣道阻塞導(dǎo)致的低通氣為特點(diǎn)，同時(shí)伴睡眠中頻繁覺(jué)醒，導(dǎo)致睡眠片段化，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡〔5〕。具體是指每晚睡眠過(guò)程中呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或AHI≥5次/h并伴有嗜睡等癥狀。有資料〔3〕顯示OSAS可導(dǎo)致和加重胰島素抵抗，進(jìn)而發(fā)展為T(mén)2DM，所涉及的機(jī)制可能包括交感神經(jīng)活性增強(qiáng)以及下丘腦-垂體-腎上腺功能紊亂;低氧血癥下葡萄糖的無(wú)氧酵解增加，糖的利用減少;全身性炎癥反應(yīng);IL-6和TNF-α升高;瘦素水平升高、脂聯(lián)素水平降低等脂肪細(xì)胞因子變化;睡眠結(jié)構(gòu)紊亂;胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)產(chǎn)生減少;氧化應(yīng)激損傷胰島B細(xì)胞。

OSAS是一種全身性疾病，可造成多器官損害，其中最重要的是心腦血管損害〔6〕。T2DM患者中OSAS發(fā)病率為2%～4%〔1〕，其中肥胖者居多。并且OSAS與糖代謝相互影響，OSAS發(fā)生糖耐量異常和T2DM的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且T2DM合并OSAS者血糖控制更差，存在多種心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。有研究〔7〕顯示，在肥胖糖尿病患者中有86%患有 OSAS，其中30.5%為中度OSAS，22.6%為重度OSAS。因肥胖患者常伴肥胖、頸圍增大、過(guò)多脂肪在上氣道后壁堆積，使上氣道變窄，大量研究證據(jù)已證實(shí)，在任何年齡組，肥胖是OSAS最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一，體重的改變可直接影響OSAS的嚴(yán)重程度〔8〕。而肥胖也是 T2DM 最常見(jiàn)的伴發(fā)疾病，研究〔9〕表明80%糖尿病者中存在肥胖。體重增加是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，可降低患者的生活質(zhì)量，降低患者對(duì)治療方案的依從性。肥胖是糖尿病最常見(jiàn)的共患疾病，并且本身也是一系列并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素〔2〕，肥胖的糖尿病患者中體重減輕可改善血糖控制和胰島素敏感性，并降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。大量流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，肥胖、胰島素抵抗與T2DM的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，但其具體機(jī)制尚未明了，胰島素抵抗、炎癥等多種因素可能參與其中。

因此，對(duì)于肥胖T2DM合并OSAS患者，減輕體重具有非常重要的意義。利拉魯肽為此類(lèi)糖尿病提供了一種新的選擇。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，GLP-1受體分布于很多器官，包括胰腺、腎、心臟、胃、肺、小腸、垂體、內(nèi)皮以及部分外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。GLP-1與胰腺B細(xì)胞上的GLP-1受體結(jié)合后，刺激胰島素以葡萄糖濃度依賴(lài)性方式分泌，對(duì)胰高糖素的分泌發(fā)揮葡萄糖依賴(lài)性的抑制作用。利拉魯肽是一種GLP-1類(lèi)似物，其可以結(jié)合并激活GLP-1受體。大量基礎(chǔ)研究〔4〕證實(shí)，利拉魯肽能夠抑制B細(xì)胞凋亡、增加B細(xì)胞數(shù)量、恢復(fù)B細(xì)胞功能，并且改善第一時(shí)相胰島素分泌、增加B細(xì)胞最大胰島素分泌能力和抑制胰升血糖素分泌。本研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療后無(wú)論是空腹血糖水平、胰島素敏感性，還是患者體重均有不同程度的顯著性改善，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可能通過(guò)改善OSAS通氣功能障礙進(jìn)而改善胰島素抵抗的機(jī)制。

我們知道，胰島素抵抗是OSAS導(dǎo)致糖代謝異常的關(guān)鍵因素，而OSAS致胰島素抵抗的原因除低氧所致的交感興奮外，還包括炎癥因子的增加、氧化應(yīng)激的增加以及脂肪組織因子的紊亂。多項(xiàng)研究證實(shí)，持續(xù)氣道正壓通氣(CAPA)治療可以使OSAS患者夜間和次日的糖化血紅蛋白水平下降、血糖波動(dòng)范圍減小并趨于穩(wěn)定、胰島素敏感性增強(qiáng)〔10，11〕。本研究提示利拉魯肽可能通過(guò)改善炎癥因子和脂肪組織因子等分子機(jī)制進(jìn)而達(dá)到改善通氣功能障礙和胰島素抵抗的作用。

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