深共融溶劑法合成鹽酸嗎啉雙胍*

朱國華，楊　光

（大連大學(xué)　環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧　大連116622）

科研與開發(fā)

深共融溶劑法合成鹽酸嗎啉雙胍*

朱國華，楊光*

（大連大學(xué)環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧大連116622）

摘要：在嗎啉鹽酸鹽和雙氰胺組成的深共融溶劑體系的條件下，以嗎啉、濃鹽酸、雙氰胺為原料通過縮合反應(yīng)合成鹽酸嗎啉雙胍。討論反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物摩爾比等因素對鹽酸嗎啉雙胍合成收率的影響，重點考察深共融溶劑體系組分間不同摩爾比對體系熔點的影響，以及研究產(chǎn)物的分離和純化的方法。研究結(jié)果表明：在由嗎啉鹽酸鹽和雙氰胺組成的深共融溶劑體系的條件下以嗎啉、濃鹽酸、雙氰胺為原料通過縮合反應(yīng)合成鹽酸嗎啉雙胍的方法簡單，產(chǎn)品易于分離。嗎啉鹽酸鹽/雙氰胺（mol）為1.0∶0.8和1.0∶1.8時，深共融溶劑體系熔點為48℃。通過對影響因素的考察，找到了使用該法合成鹽酸嗎啉雙胍的最佳合成條件：縮合反應(yīng)溫度為140℃；最佳反應(yīng)時間為3h；物料配比（mol）為1∶0.8。

關(guān)鍵詞：深共融溶劑；鹽酸嗎啉雙胍；合成

鹽酸嗎啉雙胍作為一種抗病毒藥，早在二十世紀50年代就已被人們用來治療流感。隨著醫(yī)藥科學(xué)的迅猛發(fā)展，鹽酸嗎啉雙胍的新用途又被不斷發(fā)現(xiàn)，如可用于腮腺炎、水痘、麻疹、病毒性肺炎、病毒性角膜炎等疾病。在社會、科技不斷發(fā)展的同時，鹽酸嗎啉雙胍的用途逐漸擴大，用量逐漸增大，因此，對其合成進行研究具有較大的實際意義[1-4]。

合成鹽酸嗎啉雙胍的方法主要有有機溶劑法和非有機溶劑法。有機溶劑法主要使用溶解性能良好的有機溶劑如二甲苯等作為反應(yīng)溶劑參與合成，隨著有機溶劑的加入，使得有機溶劑易揮發(fā)、易燃、毒害性強等特性，以及溶劑的回收利用、合成收率、對環(huán)境的影響等問題成為合成過程中所必須面對的難題。而作為非有機溶劑合成法的深共融溶劑法則不僅無需反應(yīng)溶劑的添加，而且還有許多優(yōu)良的特性。深共融溶劑是近年來建立和發(fā)展的關(guān)于新型綠色溶劑的全新概念，深共融溶劑[5,6]是由一定化學(xué)計量比的氫鍵受體（如季銨鹽等化合物）與氫鍵給體（如酰胺、羧酸、多元醇等化合物）組合而成的低共熔混合物。深共融溶劑的制備過程比較容易，只需將一定摩爾比的氫鍵受體和氫鍵給體混合，并在一定溫度下加熱攪拌直至形成均一的液體就可以獲得純度較高的產(chǎn)品，過程中并不需要純化。這種溶劑不僅物理化學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，而且優(yōu)點[7-10]眾多：無毒性、可生物降解等，甚至其合成過程原子利用率可達100%，因此，無疑是一種新型的綠色溶劑。除此之外，由于深共融溶劑的合成原料均為很常見的化合物，不僅來源豐富而且價格低廉，因此，深共融溶劑有望實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。目前，深共融溶劑已引起了世界各國研究者的廣大重視，并在分離過程、化學(xué)反應(yīng)、功能材料和電化學(xué)等領(lǐng)域顯示出良好的應(yīng)用前景。

本文以反應(yīng)物嗎啉鹽酸鹽和雙氰胺組成的自身深共融溶劑體系的條件下不加入其它任何溶劑通過以嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺進行親核加成反應(yīng)縮合生成鹽酸嗎啉雙胍。通過考察體系組分間不同摩爾比對體系熔點范圍變化的影響證實了嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺可有效組成深共融溶劑體系，在以嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺即作為反應(yīng)物又作為自身反應(yīng)的深共融溶劑的條件下，討論了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)物摩爾比等因素對鹽酸嗎啉雙胍合成收率的影響并且研究產(chǎn)物的分離和純化的方法。

1　實驗部分

1.1主要儀器及試劑

嗎啡啉（A.R.天津市大茂化學(xué)試劑廠）；雙氰胺（A.R.天津市光復(fù)精細化工研究所）；鹽酸（A.R.北京化工廠）；乙醇（天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心）鹽酸嗎啉雙胍（標(biāo)準）。

DF- 101C型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；FA1004電子天平（上海精科天平廠）；98- 1- B電子調(diào)溫電熱套（天津市太斯特儀器有限公司）；IR- 408紅外光譜儀（島津）；阿貝折光儀（上海WZS21）。

1.2嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺構(gòu)成深共融溶劑體系熔點變化范圍的測定

（1）嗎啉鹽酸鹽的制備將0.056mol（約5mL）嗎啉裝入三口燒瓶，恒壓滴液漏斗中裝入0.056mol（約5mL）鹽酸，磁力攪拌下，讓鹽酸緩慢滴入三口燒品中，讓嗎啉和濃鹽酸充分反應(yīng)，中和成鹽。測定反應(yīng)產(chǎn)物的pH值，顯中性約8～9時反應(yīng)停止。將嗎啉鹽酸鹽加熱濃縮，盡可能除去其中含水。反應(yīng)完成，將反應(yīng)體系充分冷卻至室溫。嗎啉鹽酸鹽為白色結(jié)晶粉末。

（2）深共融體系熔點的測定在冷卻至室溫的嗎啉鹽酸鹽中加入一定量的雙氰胺，攪拌下加熱，控制加熱的幅度，測定深共融溶劑體系的熔點，改變加入雙氰胺的質(zhì)量，使嗎啉鹽酸鹽/雙氰胺呈現(xiàn)不同的摩爾比，分別測定不同摩爾比下深共融溶劑體系的熔點，并記錄數(shù)據(jù)。

1.3鹽酸嗎啉雙胍的合成

（1）鹽酸嗎啉雙胍的合成反應(yīng)鹽酸嗎啉雙胍的合成反應(yīng)如下所示。

該合成路線為兩步反應(yīng)，第一步為嗎啉與鹽酸的酸堿反應(yīng)，第二步為鹽酸嗎啉與雙氰胺的親核加成反應(yīng)，為使第二步親核加成順利進行，應(yīng)該使制備的嗎啉鹽酸鹽在濃縮脫水前的pH值控制在8～9之間，否則不能成功合成目標(biāo)物。

（2）鹽酸嗎啉雙胍的合成流程圖

圖1　鹽酸嗎啉雙胍合成流程圖Fig.1　 Synthesis of moroxydine hydrochloride

（3）深共融溶劑法合成鹽酸嗎啉雙胍在冷卻至室溫的嗎啉鹽酸鹽中加入計量的雙氰胺，嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺即作為反應(yīng)的溶劑同時又作為反應(yīng)物，攪拌下加熱溶解,反應(yīng)溫度控制在130～150℃之間，加熱至約135℃是反應(yīng)開始，放熱。保溫反應(yīng)約3h，有大量固體物生成。加入少量水，使產(chǎn)品溶解在水中而與雜質(zhì)分離。經(jīng)活性炭脫色，再用乙醇浸泡產(chǎn)品，進行醇洗，溫度為20～25℃，最后用減壓漏斗過濾得純凈白色固體，將其干燥后得到產(chǎn)品，稱量，測其熔點并計算收率。

2　結(jié)果與討論

本文采用單因素實驗法，測定了縮合反應(yīng)中反應(yīng)物不同摩爾比對反應(yīng)體系熔點的影響以及反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物摩爾比等反應(yīng)因素對實驗收率的影響，結(jié)果如下所述。

2.1嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺配比對深共融反應(yīng)體系熔點的影響

改變所加入的雙氰胺的質(zhì)量，使得縮合反應(yīng)中反應(yīng)物嗎啉鹽酸鹽和雙氰胺呈現(xiàn)不同的摩爾比，測定組分的不同摩爾比下，深共融體系的熔點，結(jié)果見表3及圖2。

表3　嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺配料比對混合物熔點的影響Tab.3　Effect of the molar ratio of reactants on the melting point

圖2　嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺配料比對混合物熔點的影響曲線Fig.2　　 Effect of the molar ratio of reactants on the melting point

上述圖表中T1為反應(yīng)物的初熔點，T2為反應(yīng)物完全熔化為液體時的溫度，綜合以上數(shù)據(jù)及曲線表明，在嗎啉鹽酸鹽過量的情況下，反應(yīng)物的熔點隨著嗎啉鹽酸鹽/雙氰胺的比例增大呈現(xiàn)先降低后上升的趨勢，當(dāng)二者的比例為1.0∶0.8時，反應(yīng)物的熔點降到最低為48℃；在雙氰胺過量的情況下，反應(yīng)物的熔點隨著嗎啉鹽酸鹽/雙氰胺的比例增大同樣呈現(xiàn)先降低后上升的趨勢，當(dāng)二者的比例為1.0∶1.8時，反應(yīng)物的初熔點降到最低為48℃。在實驗測定范圍內(nèi)呈現(xiàn)反應(yīng)混合物的熔點先下降后上升再下降后上升的趨勢。如上所述，期間有兩個熔點最低的點，而當(dāng)嗎啉鹽酸鹽/雙氰胺的比例為1.0∶1.5時，反應(yīng)混合物的熔點最高，為90℃。

理論分析可知，縮合反應(yīng)中的反應(yīng)物——嗎啉鹽酸鹽是良好的氫鍵受體，在反應(yīng)中不僅作為反應(yīng)物，并且能夠作為反應(yīng)的溶劑；而另一種反應(yīng)物——雙氰胺則為很好的氫鍵給體，所以兩種反應(yīng)之間存在著氫鍵作用，使得反應(yīng)體系熔點降低。因此，縮合反應(yīng)兩種反應(yīng)物能夠構(gòu)成深共融反應(yīng)體系。反應(yīng)中二者相互作用可以使混合物的熔點降低（鹽酸嗎啉雙胍的熔點為206～212℃[1]），而實驗結(jié)果對此可以做很好的證明。

2.2反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

在嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺摩爾比1∶1的實驗條件下，改變縮合反應(yīng)的溫度，使縮合反應(yīng)進行時間約3h，測定不同反應(yīng)溫度下實驗的收率。

表4　反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響Tab.4　 The influence of reaction temperature on reaction yield

由實驗測定的數(shù)據(jù)及影響曲線圖可以得出結(jié)論，溫度太低時反應(yīng)不發(fā)生，致使反應(yīng)的收率較低；而反應(yīng)溫度過高亦不利于縮合反應(yīng)的發(fā)生，反應(yīng)收率降低；而縮合反應(yīng)在140℃左右進行時，反映的收率最高，因此，反應(yīng)最佳反應(yīng)溫度為140℃。

2.3反應(yīng)時間比對反應(yīng)收率的影響

改變縮合反應(yīng)進行的時間，使嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺的摩爾比為1∶1，反應(yīng)溫度為140℃的條件下進行反應(yīng)，測定不同反應(yīng)時間時的反應(yīng)收率。

表5　反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響Tab.5　 The influence of reaction time on reaction yield

由實驗數(shù)據(jù)及反應(yīng)影響曲線可知，反應(yīng)收率隨著反應(yīng)時間的增加而增加，當(dāng)反應(yīng)時間為3h時反應(yīng)收率最大，為83%，當(dāng)反應(yīng)時間過長時，不僅不會增加反應(yīng)的收率，反而呈現(xiàn)下降的趨勢，因此，最佳反應(yīng)時間為3h。

2.4嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺配比對反應(yīng)收率的影響

改變所加入的雙氰胺的質(zhì)量，使得縮合反應(yīng)中反應(yīng)物嗎啉鹽酸鹽和雙氰胺呈現(xiàn)不同的摩爾比，在140℃下反應(yīng)約3h，測定反應(yīng)的收率數(shù)據(jù)見表6。

表6　嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺配比對反應(yīng)收率的影響Tab.6　 Effect of the molar ratio of reactants on the reaction yield

由實驗數(shù)據(jù)以及影響曲線可知，縮合反應(yīng)在140℃、反應(yīng)3h的條件下,隨著反應(yīng)混合物中雙氰胺的摩爾比增大，實驗的合成收率呈下降趨勢，其中當(dāng)嗎啉鹽酸鹽/雙氰胺摩爾比為1∶0.8時，反應(yīng)的收率最大，為83%。

如上所述，深共融溶劑法合成鹽酸嗎啉雙胍的實驗中，嗎啉鹽酸鹽既是縮合反應(yīng)的反應(yīng)物，同時又是該縮合反應(yīng)發(fā)生的溶劑。使用深共融溶劑法合成鹽酸嗎啉雙胍不僅不需要考慮常規(guī)方法中所涉及的溶劑的回收利用、處理等問題，并且還有許多勝于常規(guī)方法的優(yōu)點，諸如該法能夠簡化合成條件、減少環(huán)境污染、降低成本、提高收率等等。

2.5合成鹽酸嗎啉雙胍的結(jié)構(gòu)確定

（1）合成得到的鹽酸鹽酸嗎啉雙胍為無色晶體，易溶于水，具有苦味。

（2）產(chǎn)物鹽酸嗎啉雙胍的熔點實測值：m.p.: 207～210℃（文獻值[4]206～212℃）。

（3）紅外譜圖表明，特征吸收峰為:鹽酸嗎啉雙胍的紅外譜IR/cm-1：3315.79（=NH）；3132.25（- NH）；1647.72（C=N）；1448.80（C- N）；1141.25（C- O）。由以上歸屬可見，產(chǎn)物中存在關(guān)鍵官能團伯氨基上的氮氫鍵、亞氨基上的氮氫鍵、碳氮雙鍵、與雙鍵碳共軛的碳氮鍵及碳氧單鍵等特征吸收峰，這與預(yù)期的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。

3　結(jié)論

研究表明，嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺不僅僅是反應(yīng)物，并且作為反應(yīng)體系的深共融溶劑從而作為縮合反應(yīng)的介質(zhì)。在該深共融反應(yīng)體系中，能夠大幅度降低縮合反應(yīng)中固體混合物的熔點。當(dāng)嗎啉鹽酸鹽與雙氰胺的比例為1∶0.8和1∶1.8時，混合物的熔點能夠降到最低，為48℃；成功的用自身深共融溶劑法合成了鹽酸嗎啉雙胍，該方法不僅能簡化合成條件，而且能夠提高反應(yīng)的收率。能使鹽酸嗎啉雙呱的合成收率高達80%；研究得出的優(yōu)化反應(yīng)條件是：嗎啉鹽酸鹽/雙氰胺：1∶0.8；反應(yīng)時間為：3h；反應(yīng)溫度為：140℃。

當(dāng)雙氰胺相對于嗎啉鹽酸鹽過量時，由于產(chǎn)品嗎啉雙胍易溶于水，而過量的雙氰胺不溶于水，所以產(chǎn)品易于與過量之雙氰胺分離，過量的雙氰胺還可以重復(fù)利用。當(dāng)反應(yīng)完全進行時，反應(yīng)的原子利用率為100%；合成過程操作簡單，產(chǎn)物易分離，并且，不產(chǎn)生任何廢棄物，對環(huán)境友好，是一種新型的綠色合成方法。

參考文獻

［1］楊光.農(nóng)用鹽酸嗎啉雙胍合成工藝研究［J］.齊齊哈爾大學(xué)學(xué)報, 2000,16（4）:16- 17．

［2］魏文龍，常宏宏，王利珍，等.鹽酸嗎啉脒胍的合成研究［J］.應(yīng)用化工，2005，34（7）：433- 434.

［3］許良忠，郭玉晶，袁楓.植物病毒防治劑鹽酸嗎啉胍的合成研究［J］.沈陽化工學(xué)院學(xué)報，2001，15（2）：90- 91.

［4］陶仙水.鹽酸嗎啉雙胍分析方法研究［J］.山西化工，2002，22 （1）:46- 47.

［5］A P Abbott, G Gapper, D L Davies et al. Novel solvent properties of choline chloride/urea mixtures［J］. Chem. Commun，2003，70- 71.

［6］A P Abbott, D Boothby, G Gapper et al. J.Am. Deep Eutectic Solvents Formed between Choline Chloride and Carboxylic Acids: Versatile Alternatives to Ionic Liquids［J］. Chem. Soc.，2004, 126：9142- 9147.

［7］H GMorrison, CCSun, SEffect ofcomposition ofpost etch residues （PER）on their removal in choline chloride- malonic acid deep eutectic solvent（DES）system［M］.Neervannan.Int.J.Pharm，2009, 378: 136- 139.

［8］A P Abbott, G Gapper, D L Davies et al. J. Solubility of Metal Oxides in Deep Eutectic Solvents Based on Choline Chloride［J］. Chem. Eng. data, 2006, 51（4）: 1280- 1282.

［9］G W Kauffman, P C Jurs.Prediction of Surface Tension, Viscosity, and Thermal Conductivity for Common Organic Solvents Using Quantitative Structure Property Relationships［J］. Chem.Inf.Comput.Sci.，2001, 41（2）: 408- 418.

［10］Z Z Chen, W Zhu, Z B Zheng et al. One- pot α- nucleophilic fluorination of acetophenones in a deep eutectic solvent［J］. Fluorine Chem.，2010，131: 340- 344.

中圖分類號：O625.5

文獻標(biāo)識碼：A

DOI：10.16247/j.cnki.23-1171/tg 20150101

收稿日期：2014- 10- 03

基金項目：國家自然基金項目（No.21306016）

作者簡介：楊光（1962-），男，教授，研究方向：有機合成。

Synthesis of moroxydine hydrochloride with deep eutectic solvents*

ZHU Guo-hua，YANG Guang*

（College of Environment and Chemical Engineering，Dalian University，Dalian 116622，China）

Abstract：Through condensation reaction of moroxydine chloride and dicyandiamide, Moroxydine Hydrochloride was synthesized under the condition of deep eutectic solvents（DESs）. Factors affecting the yield was studied，such as the reaction temperature, reaction time, molar ratio of reactants. We focused on the influence of different molar ratio on DESs melting point. Isolation and purification of Moroxydine Hydrochloride was also studied. The results showed that our synthesis methods has obvious advantages, and the product is easy to separate. When the molar ratio of（DESs）components was1.0∶0.8 and 1.0∶1.8,（DESs）has the lowest melting point. the minimum melting point of（DESs）was 48℃. Based on the investigation to the influencing factors, wa found the best synthesis conditions. The optimum reaction temperature useing this method to synthesize moroxydine hydrochloride was 140℃; reaction time was 3 hours; the material ratio was 1∶0.8.

Key words：deep eutectic solvents；moroxydine hydrochloride；stnthesis