逍遙散加丹參和鱉甲聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床療效

張 清

海南省中醫(yī)院脾胃肝病科，海南 ?？?570203

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種難治性傳染病，且呈全球性流行，危害極大，已成為重大的公共衛(wèi)生問題[1]。2002年全國乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）流行病學調(diào)查顯示，我國是HBV感染的高流行區(qū)，目前全國HBsAg陽性者約1.2億人，CHB患者約為3000萬人，而海南省天氣潮濕，適合HBV的滋生、傳播，已是全國乙肝高發(fā)區(qū)域，其發(fā)病率約為1.55%[2]。肝纖維化是CHB轉化為肝硬化的必由之路，嚴重影響預后，如何控制和逆轉肝纖維化是臨床關注的熱點問題，目前單純采用化療藥尚未獲得理想的療效，而采用包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等在內(nèi)的中西醫(yī)綜合治療越來越獲得患者及醫(yī)務人員的青睞[3-4]。本研究采用逍遙散加丹參、鱉甲聯(lián)合恩替卡韋的方法，探討其對CHB肝纖維化的臨床療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月～2013年1月海南省中醫(yī)院收治的CHB肝纖維化患者98例，病例診斷符合2002年中華肝臟病學會推薦的《肝纖維化診斷及療效評估共識》[5]制訂的標準。按入院先后順序將患者隨機分為觀察組和對照組，各49例，其中觀察組男29例，女20例；年齡 35～72 歲，平均（45.8±15.4）歲；病程 5～11 年，平均（7.2±2.8）年。對照組男 26例，女 23例；年齡 32～76 歲，平均（48.4±13.6）歲；病程 3～13 年，平均（6.8±2.2）年。兩組患者性別構成、年齡、病程等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

①急性HBV感染超過6個月仍HBsAg陽性，HBV DNA＞105copies/mL。②血清ALT持續(xù)或反復升高（＞80 U/L），或血漿白蛋白降低，或球蛋白升高，或膽紅素升高等，或肝組織學檢查有肝炎病變。③透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）4項肝纖維化指標中至少2項異常；肝臟硬度測定（LSM）：7.4～17.4 kPa。④能理解和簽署知情同意書者。⑤排除病毒性肝炎重疊感染患者、妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 方法

兩組患者先采用靜滴復方甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽注射液等常規(guī)基礎治療。對照組：在常規(guī)治療基礎上服用抗病毒藥物恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：國藥準字H20052237）0.5 mg，1次/d，口服，30 d為1個療程。觀察組：在對照組基礎上應用逍遙散加減方進行治療，中藥湯劑組方如下：柴胡 15 g、當歸 10～15 g、白術 20～30 g、白芍 15～20 g、茯苓 15～20 g、炙甘草 10 g、薄荷 10 g、生姜 2～3 片、丹參30 g、鱉甲20 g。加減：①若惡心嘔吐較甚者加半夏、陳皮、砂仁、旋覆花以和胃降逆止嘔；②腹脹、納差較甚者，加陳皮、山楂、麥芽、厚樸等理脾助運；③若兼夾黃疸、口干口苦、舌苔黃膩等濕熱癥，加茵陳、大黃、滑石、車前子、蒲公英等清利濕熱；④若右脅隱痛或刺痛，舌紫暗或見瘀點，加延胡索、丹參、郁金等理氣化瘀止痛；⑤若伴口干、心煩、頭暈、失眼、舌紅少苔、脈細弦等陰虛證者，合一貫煎以養(yǎng)陰柔肝。上方中藥水煎服，每日1劑，分2次溫服，30 d為1個療程。兩組患者療程均為半年，其中觀察組加味逍遙散服3個月后停服，繼續(xù)服西藥治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 肝纖維化指標 ①血清學指標：于治療前和治療后6個月采用放射免疫法（RIA）檢測血清肝纖維化指標：HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ。②肝臟硬度指標：于治療前和治療后6個月采用法國ECHOSENS公司FibroScan檢測儀進行LSM檢測[6]。

1.4.2 肝功能指標 于治療前和治療后6個月采用日立7600型全自動生化分析儀檢測谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）等。

1.4.3 乙型肝炎病原學指標 采用美國ABI 7300熒光分析儀定量測定HBV DNA，采用日本SANYO公司AU2700生化儀檢測患者ALT水平，采用德國cobase-601電化學化工分析儀測定乙肝五項，計算血清HBV DNA轉陰率、HBeAg轉換率、HBsAg陰轉率以及ALT復常率。

1.4.4 生活質(zhì)量評估 采用美國波士頓健康研究所設計的生活質(zhì)量評價量表（SF-36），包括生理功能、生理職能、情感角色、生命活力、軀體疼痛、社會功能、總體健康、心理健康8個評價因子[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能變化情況比較

兩組患者組內(nèi)治療前后血清 ALT、AST、TBIL、ALB水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），且觀察組患者治療后ALT的改善顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），而兩組 AST、TBIL、ALB 組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表 1。

表1 兩組治療前后肝功能變化情況比較（）

表1 兩組治療前后肝功能變化情況比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；TBIL：總膽紅素；ALB：白蛋白

組別 ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）對照組（n=49）治療前治療后觀察組（n=49）治療前治療后114±29 53±12*79.2±30.8 40.3±13.9*45.1±11.4 19.6±5.9*32.5±9.9 40.3±11.7*120±24 28±7*△84.5±34.2 36.7±12.5*46.7±9.2 15.6±5.6*33.4±11.8 39.2±10.4*

2.2 兩組治療前后肝纖維化指標變化情況比較

兩組患者組內(nèi)治療前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），且觀察組治療后肝纖維化指標改善顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。同時兩組患者組內(nèi)治療前后LSM比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且觀察組患者治療后LSM改善情況顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肝纖維化指標變化情況比較（）

表2 兩組治療前后肝纖維化指標變化情況比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；HA：透明質(zhì)酸；LN：層黏蛋白；PC-Ⅲ：Ⅲ型前膠原肽；C-Ⅳ：Ⅳ型膠原；LSM：肝臟硬度測定

組別 HA（ng/mL）LN（ng/mL）PC-Ⅲ（ng/mL）C-Ⅳ（ng/mL）LSM（kPa）對照組（n=49）治療前治療后觀察組（n=49）治療前治療后295±67 174±52*171±39 134±33*170±44 106±29*120±29 82±19*16.2±5.3 10.5±3.6*284±58 93±37*△178±41 76±19*△165±36 64±12*△127±26 59±12*△16.9±4.8 5.2±3.1*△

2.3 兩組治療后乙肝病原學指標變化情況比較

治療后，觀察組HBV DNA轉陰率、HBsAg陰轉率與ALT復常率均顯著高于對照組 （P＜0.05），而兩組HBeAg轉換率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療后乙肝病原學指標變化情況比較[n（%）]

2.4 兩組治療后SF-36生活質(zhì)量量表評分比較

兩組患者治療前SF-36量表各維度評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者SF-36量表各維度評分較治療前顯著提高（P＜0.05），且觀察組患者增加幅度更大（P＜0.05）。見表4。

3 討論

根據(jù)原衛(wèi)生部發(fā)布的 《2006年全國乙型肝炎流行病學調(diào)查報告》顯示：我國HBsAg攜帶率為7.18%，由此推算，我國約有9300萬慢性HBV感染者，其中CHB患者約2000萬例[8]。黃春蓉等[9]采用聚類分析方法對我國2004～2007年各省市乙型肝炎的年平均發(fā)病率進行分析，得到我國乙肝高發(fā)地區(qū)為西北兩?。ǜ拭C、青海），年平均發(fā)病率為213.49/10萬～218.41/10萬；中發(fā)地區(qū)為西部6省市（寧夏、新疆、內(nèi)蒙古、重慶、四川、陜西）、中部4省市（河南、山西、湖北、海南）以及東部2省市（廣東、福建），年平均發(fā)病率為88.19/10萬～153130/10萬。曾雪霞等[10]研究表明，目前海南省1～59歲人群HBV感染率為40.8%，HBsAg攜帶率為8.4%，人群中有乙肝疫苗免疫史者占45.4%，其中1～4歲和5～14歲HBV感染率為3.7%和20.6%，HBsAg攜帶率分別為 1.1%和 4.04%，15～59歲人群HBV感染率和HBsAg攜帶率分別為65.9%和13.5%。城市人群HBV感染率、HBsAg攜帶率遠低于農(nóng)村，且農(nóng)民、工人HBV感染率、HBsAg攜帶率高于其他職業(yè)人群。

表4 兩組治療后SF-36生活質(zhì)量量表評分比較（分，）

表4 兩組治療后SF-36生活質(zhì)量量表評分比較（分，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 生理功能 生理職能 情感角色 生命活力 軀體疼痛 社會功能 總體健康 心理健康對照組（n=49）治療前治療后觀察組（n=49）治療前治療后50.4±8.1 62.1±11.0*50.9±8.4 62.5±8.3*41.1±4.9 54.2±10.8*47.9±10.0 66.5±15.0*29.1±7.8 43.1±11.8*40.6±6.5 58.3±7.0*48.0±8.2 60.2±9.6*45.7±5.9 65.5±8.9*50.8±8.6 72.3±9.9*△51.2±7.9 73.2±11.2*△42.1±7.7 74.4±9.6*△48.4±9.8 81.0±12.2*△28.2±8.1 60.7±10.6*△41.4±6.6 75.3±8.4*△46.7±8.5 70.8±10.3*△46.6±6.0 81.2±9.4*△

CHB是由HBV引起的一種難治性傳染病，由于遺傳、年齡、免疫力、病史等原因引起肝細胞病理損傷，逐步進展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌。肝纖維化是CHB演變?yōu)楦斡不谋亟?jīng)階段，其形成機制主要是由于肝臟細胞外基質(zhì)合成與代謝失衡，導致其過度沉積所致[11]。對于肝纖維化的臨床診斷，可用肝組織活檢、腹部B超及FibroScan檢測等措施。作為診斷肝纖維化的金標準——肝組織活檢由于為有創(chuàng)操作且有其自身的局限性而難以普及，腹部B超對肝硬化只能定性診斷而難以準確判斷病情嚴重程度，肝纖維化血清指標（HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ）及 FibroScan 檢測值與肝纖維化程度有良好的相關性，且創(chuàng)傷性小，可量化，操作方便，靈敏度高，可作為目前評估肝病患者肝纖維化進展情況的重要指標[12-13]。

抗病毒治療是CHB的根本治療方法已成為共識。很多研究結果顯示，持續(xù)高水平的HBV復制是CHB患者發(fā)展成為肝硬化和肝癌的高危因素，而有效的抗病毒治療可減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率。目前國際上公認的CHB抗病毒藥物有核苷（酸）類藥物與干擾素，而我國市場上常見的核苷（酸）類藥物有拉米夫定和恩替卡韋等[14]。恩替卡韋是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2005年批準的新的抗HBV藥物，化學名為 2-氨基-9-[（1S，3R，4S）-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物，該藥為鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后轉化為具有活性的三磷酸鹽形式，通過抑制HBV-DNA多聚酶的啟動、抑制前基因組信使RNA的負鏈逆轉錄、抑制HBV-DNA正鏈的合成，從而抑制HBV多聚酶和逆轉錄酶。但長期臨床應用發(fā)現(xiàn)，單用恩替卡韋抗肝纖維化作用有限，不少治療患者最終仍然發(fā)展為肝硬化甚至肝癌[15]。

CHB由感染HBV所致，中醫(yī)認為其病因病機為情志抑郁，飲食所傷，外感“邪毒”之氣，肝病日久傳脾，肝脾受損，臟腑失調(diào)，故臨床上“肝郁脾虛”證最為常見，《金匱要略》“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。具有疏肝解郁、健脾養(yǎng)血之功效的代表方逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，是由柴胡、當歸、白術、白芍、茯苓、炙甘草、薄荷、生姜等組成的中藥湯劑，方中柴胡為君藥，疏肝解郁使肝氣得以條達，當歸、白芍為臣藥，養(yǎng)血柔肝補肝，三藥配合補肝體而助肝用，配伍入脾之茯苓、白術健脾益氣，生化有源，少許生姜、薄荷為佐，助本方之疏散條達，炙甘草為使者，助健脾并調(diào)和諸藥，加入丹參、鱉甲活血化瘀，軟堅散結，諸藥合用使肝郁得舒，血虛得養(yǎng)，脾虛得補[16]。臨床研究表明[17-20]，中西醫(yī)結合治療CHB患者肝纖維化有著非常明顯的優(yōu)勢，與單純中醫(yī)或西醫(yī)治療相比，其優(yōu)勢主要表現(xiàn)在中西醫(yī)結合綜合治療將兩種醫(yī)學理論有機融合，優(yōu)勢互補，強調(diào)抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝護肝和抗纖維化的綜合性，通過特殊途徑和手段，將藥效和療效作用于不同的病毒復制靶位，并進行適當免疫調(diào)節(jié)，可清除病毒，打破免疫耐受，又可有效破壞病毒復制模板活性和復制能力，是取得顯著療效的關鍵。

本研究通過對98例CHB肝纖維化患者進行對比研究，結果顯示觀察組患者治療后肝纖維化指標（HA、LN、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LSM 值） 較對照組顯著降低，提示逍遙散不僅能有效恢復肝功能，也能顯著抑制肝內(nèi)膠原蛋白合成，促進其分解，對于阻止CHB肝纖維化的進展延緩肝硬化的形成具有重要作用；觀察組HBV DNA轉陰率、HBsAg陰轉率與ALT復常率均顯著高于對照組，考慮與逍遙散提高細胞免疫功能，調(diào)節(jié)機體異常的免疫功能有關；觀察組治療后生存質(zhì)量顯著優(yōu)于對照組，說明聯(lián)合采用抗病毒治療和抗肝纖維化治療能顯著提高患者生存質(zhì)量。

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