中西醫(yī)結(jié)合治療奧沙利鉑周圍神經(jīng)病變的臨床觀察

呂 萍

浙江省臺州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，浙江 臺州 318020

奧沙利鉑（Oxaliplatin）是第三類鉑類抗癌藥，與其他鉑類抗癌藥作用相同，體內(nèi)外試驗均表明奧沙利鉑具有與順鉑不同的廣譜抗腫瘤活性與順鉑卡鉑無交叉耐藥性，奧沙利鉑腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎毒性等藥物毒性反應(yīng)發(fā)生率較低，但其突出不良反應(yīng)是外周感覺神經(jīng)異常，即神經(jīng)毒性[1-2]。本文應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方法治療奧沙利鉑周圍神經(jīng)病變，效果滿意，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2014年12月浙江省臺州市第一人民醫(yī)院診治的90例應(yīng)用奧沙利鉑化療中發(fā)生周圍神經(jīng)病變的患者作為研究對象（周圍神經(jīng)病變診斷參考奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標準評定[3]），入選標準：具有良好的認知能力；預(yù)計生存期大于3個月；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，參與研究者均知情同意；排除糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他藥物引起的周圍神經(jīng)病變者。按照隨機雙盲原則將90例患者分為中西醫(yī)結(jié)合組與單純西醫(yī)組，各45例。單純西醫(yī)組男26例，女19例，年齡36～73歲，平均（52.45±12.07）歲；神經(jīng)毒性Ⅰ級 18 例，Ⅱ級 14 例，Ⅲ級10例，Ⅳ級3例；基礎(chǔ)疾?。耗c癌32例，胃癌13例。中西醫(yī)結(jié)合組男22例，女23例；年齡37～75歲，平均（53.02±12.16）歲；神經(jīng)毒性Ⅰ級 19 例，Ⅱ級 13 例，Ⅲ級11例，Ⅳ級2例；基礎(chǔ)疾?。耗c癌33例，胃癌12例。兩組性別、年齡、神經(jīng)毒性分級、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均實施常規(guī)治療及護理。①單純西醫(yī)組給予甲鈷胺（國藥準字：H20043557，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：1 mL∶0.5 mg）1.0 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每天1次。②中西醫(yī)結(jié)合組在單純西醫(yī)組的基礎(chǔ)上加用中藥治療：黃芪40 g、桂枝20 g、赤芍 15 g、白芍 15 g、當(dāng)歸 15 g、丹參 15 g、雞血藤15 g、全蝎6 g、蜈蚣2條；偏于上肢者加桑枝、威靈仙；偏于下肢者加牛膝、地龍；疼痛較劇者加片姜黃；肢體發(fā)涼者加附子溫經(jīng)散寒。將藥物浸泡于2500 mL的水中，煎煮30 min，利用熏蒸桶使蒸汽作用于患處，熏蒸后用浸泡過藥物的浴巾淋洗患處，每日1次，每次30 min，7 d為1個療程。

1.3 觀察指標

①治療效果[4]：顯效：癥狀消失，感覺障礙明顯改善或基本恢復(fù)，運動傳導(dǎo)速度與感覺傳導(dǎo)速度增加≥5 m/s以上；有效：癥狀減輕，運動傳導(dǎo)速度與感覺傳導(dǎo)速度速度增加，但＜5 m/s；無效：癥狀減輕不明顯，運動傳導(dǎo)速度與感覺傳導(dǎo)速度無明顯改變。總有效=顯效±有效。②觀察并記錄兩組運動傳導(dǎo)速度與感覺傳導(dǎo)速度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

中西醫(yī)結(jié)合組臨床癥狀改善時間 [（2.98±1.05）d]短于單純西醫(yī)組 [（4.98±1.11）d]（t=2.98，P ＜ 0.05）。中西醫(yī)結(jié)合組治療總有效率明顯高于單純西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。兩組治療前進運動傳導(dǎo)速度、感覺傳導(dǎo)速度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療1個療程后，兩組患者均有所提高（P＜0.05），但中西醫(yī)結(jié)合組運動傳導(dǎo)速度、感覺傳導(dǎo)速度高于單純西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組臨床效果比較（例）

表2 兩組運動傳導(dǎo)速度、感覺傳導(dǎo)速度比較（m/s，）

表2 兩組運動傳導(dǎo)速度、感覺傳導(dǎo)速度比較（m/s，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后運動傳導(dǎo)速度 感覺傳導(dǎo)速度單純西醫(yī)組中西醫(yī)結(jié)合組t值P值45 45 37.03±3.34 36.70±3.12 0.21＞0.05 41.25±4.76*46.56±5.03*3.34＜0.05 41.42±4.22 41.56±4.30 0.18＞0.05 47.31±6.23*52.12±5.09*3.07＜0.05

3 討論

奧沙利鉑屬于抗代謝類抗癌藥物[5]，是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，屬于廣譜的細胞周期非特異性藥物，以DNA為作用靶點，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物而作用于DNA，能夠使腫瘤細胞內(nèi)部DNA出現(xiàn)鏈間交聯(lián)以及鏈內(nèi)交聯(lián)，阻斷其復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，進而抑制細胞內(nèi)部DNA的合成，有效抑制人體多種腫瘤細胞株，從而控制患者病情[6]，對鉑類耐藥腫瘤細胞株不存在交叉耐藥的情況，且能夠與其他抗癌藥物聯(lián)合治療，對胃癌、大腸癌、肝癌、卵巢癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌等也均有較好的效果[7]，相對于傳統(tǒng)藥物順鉑，奧沙利鉑有更強的細胞毒作用而無腎毒性，惡心、嘔吐發(fā)生率也較順鉑低，且不需水化，未發(fā)現(xiàn)心臟毒性及嚴重聽力損害。奧沙利鉑最大不良反應(yīng)為外周感覺神經(jīng)異常，還可表現(xiàn)為注射部位手臂疼痛、肢體末端或顎強直性肌肉收縮、腿痛性痙攣等[8]，具體機制仍未明了，可能機制為[9]：由于鈉離子通道興奮性提高導(dǎo)致細胞應(yīng)激性升高引起神經(jīng)細胞損傷；或是背根神經(jīng)節(jié)受損；研究表明鉑類會影響背根神經(jīng)節(jié)，該部位富含感覺神經(jīng)元，且無血腦屏障保護，易受到影響，隨著治療周期的增加，累積劑量增加而加重，累積量達 800 mg/m2，出現(xiàn)功能障礙者達 10%～15%[10]，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用，甚至有時需要終止治療，對患者的身心健康乃至生活質(zhì)量產(chǎn)生不同程度的影響。

奧沙利鉑的神經(jīng)毒性有急性和遲發(fā)性，急性神經(jīng)毒性一般在輸注后數(shù)小時至幾天內(nèi)發(fā)生，遲發(fā)性神經(jīng)毒性一般在幾個療程治療后發(fā)生，急性神經(jīng)毒性可通過控制奧沙利鉑的輸注時間（2～3 h），避免冷飲和接觸冰冷物體來預(yù)防，但遲發(fā)性神經(jīng)毒性的預(yù)防和控制尚缺乏有效手段。因此，探討奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治措施已成為腫瘤治療中的研究熱點，國外目前在臨床上研究與應(yīng)用神經(jīng)生長因子及神經(jīng)營養(yǎng)藥物提高神經(jīng)細胞內(nèi)抗氧化自由基能力，穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜功能從而保持正常的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，應(yīng)用硫酸鎂阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞，并抑制神經(jīng)纖維的應(yīng)激性，硫酸鎂還能使鎂依賴的ATP酶恢復(fù)功能，有利于鈉泵的運轉(zhuǎn)，但進展不大[11]。在維生素E對順鉑產(chǎn)生的周圍神經(jīng)毒性保護作用的隨機對照研究中顯示，補充維生素E的實驗組較服安慰劑的單純西醫(yī)組周圍神經(jīng)毒性明顯降低（P＜0.05），但研究病例較少，尚需進行大樣本的研究進一步證實[12]。國內(nèi)應(yīng)用依達拉奉、鈉離子通道阻滯劑、還原型谷胱甘肽、鈣劑等在一定程度上可減輕神經(jīng)毒性癥狀，但這些研究多數(shù)缺乏大規(guī)模多中心臨床隨機驗證[13]。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，是一種內(nèi)源性的輔酶B12，可滲入神經(jīng)細胞的細胞器內(nèi)，參與抗酸蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝，在合成軸突的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)中起重要作用，在轉(zhuǎn)甲基過程中，作為甲基的供體，它可幫助神經(jīng)細胞從腦磷脂合成卵磷脂，從而修復(fù)損傷的神經(jīng)纖維，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，具有促進神經(jīng)內(nèi)核酸、蛋白、脂肪代謝的作用，從而促進DNA、RNA的合成，且能促進髓鞘的主要構(gòu)成脂質(zhì)卵磷脂的合成，從而提高髓鞘的形成，加快修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，改善神經(jīng)組織傳遞及代謝障礙，促進軸索內(nèi)運輸和軸索的再生[14]，本文單純西醫(yī)組應(yīng)用甲鈷胺治療取得一定效果，總有效率為82.22%。

中醫(yī)認為化療藥物多屬熱毒炙盛，傷及氣陰，陰虛筋脈失濡，氣虛推動無力，血液運行不暢，奧沙利鉑乃大毒之品，造成真陽虧損，溫煦不足，推動無力，陽氣不能達于四末，陰血虧虛不能充盈血脈，遇寒則營血凝滯，運行不暢，出現(xiàn)手足麻木或疼痛[15]，歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“痹證”、“血痹”的范疇[16]。張景岳云，“人之生氣，以陽為主，難得而易失者惟陽，既失而難復(fù)者亦惟陽者”，又云，“陽虛者，宜補而兼暖，干姜，附子，肉桂之屬是也”，正所謂“益火之源以消陰翳”[17]，本文方中重用黃芪補氣為君藥，白芍養(yǎng)血和營，桂枝通經(jīng)脈以助氣血運行，當(dāng)歸、丹參、赤芍、雞血藤、全蝎、蜈蚣等養(yǎng)血活血，溫經(jīng)通脈，疏風(fēng)通絡(luò)。現(xiàn)代藥理研究表明：黃芪可改善微循環(huán)，清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，保護血管內(nèi)皮細胞，增強神經(jīng)生長因子作用，有利于神經(jīng)細胞損傷的恢復(fù)，又有雙向調(diào)節(jié)血糖的作用；當(dāng)歸、丹參、赤芍可降低血黏度，改善微循環(huán)，從而改善神經(jīng)功能，尤其藤類藥行經(jīng)通絡(luò)，蟲類藥擅走竄疏通經(jīng)絡(luò)，諸藥合用，隨證加裁，氣血充足，經(jīng)脈暢通，肢體得養(yǎng)，肌肉筋脈功能得以恢復(fù)[18]。中藥熏洗作為一種透皮外治的方法廣泛運用于臨床，將中藥煎煮后利用熏洗桶的熏蒸效果使患者腠理大開，通過皮膚吸收藥物，以達到疏通腠理、祛風(fēng)除濕、清熱解毒的效果，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可以不經(jīng)過肝臟的“首過效應(yīng)”和胃腸道的破壞，不受胃腸道酶、消化液、pH值等諸多因素的影響，可提高生物利用度，提供可預(yù)定的和較長的作用時間，降低藥物毒性和副作用，提高療效，減少給藥次數(shù)等，具有超越一般給藥方法的獨特優(yōu)勢[19-22]，目前國內(nèi)在中藥的熏洗治療中，絕大部分應(yīng)用在糖尿病的周圍神經(jīng)病變，對中藥熏洗在奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)病變中的應(yīng)用較少，因此，通過中藥熏洗治療奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)病變能夠起到重要作用。本文結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合組臨床癥狀改善時間短于單純西醫(yī)組 （P＜0.05），兩組治療前運動傳導(dǎo)速度、感覺傳導(dǎo)速度比較無顯著性差異（P＞0.05），治療1個療程后兩組患者均有所提高（P＜0.05），但中西醫(yī)結(jié)合組運動傳導(dǎo)速度、感覺傳導(dǎo)速度高于單純西醫(yī)組，治療總有效率也高于單純西醫(yī)組（P＜0.05）。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療奧沙利鉑周圍神經(jīng)病變，能夠迅速改善臨床癥狀，提高運動傳導(dǎo)及感覺傳導(dǎo)速度，提高治療效果，改善患者生存質(zhì)量，同時中藥熏洗治療操作簡單，患者易接受、適應(yīng)性強、經(jīng)濟實惠，是一種較為理想可靠的治療方式。

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