貝伐株單抗聯(lián)合化療在HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌治療中的療效和安全性分析

李惠平 邵彬 梁旭 宋國(guó)紅 王晶 嚴(yán)穎 劉笑然 尤渺寧 康京京 李征

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142

貝伐株單抗聯(lián)合化療在HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌治療中的療效和安全性分析

李惠平#邵彬 梁旭 宋國(guó)紅 王晶 嚴(yán)穎 劉笑然 尤渺寧 康京京 李征

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142

目的觀察貝伐珠單抗（BV）聯(lián)合化療治療HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌的療效和安全性。方法回顧性分析接受貝伐株單抗治療的15例進(jìn)展期乳腺癌患者的臨床資料，按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)，每2個(gè)月評(píng)估療效，主要觀察終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），每個(gè)周期評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。結(jié)果15例患者的中位PFS為4個(gè)月；治療10個(gè)周期以上的患者為4例，6個(gè)周期以上者3例，其余8例均不足4個(gè)周期；15例患者均可評(píng)價(jià)療效，5例（33.33%）PR中4例伴胸壁轉(zhuǎn)移；5例SD（33.33%），5例PD（33.33%）；主要不良反應(yīng)為高血壓4例、少量鼻出血3例、蛋白尿2例、貧血2例、血小板減少2例，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，4例停藥。結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療作為二線及以上方案治療進(jìn)展期乳腺癌仍有一定療效，對(duì)于伴胸壁轉(zhuǎn)移的患者療效尤其顯著，不良反應(yīng)可耐受。

貝伐珠單抗；聯(lián)合化療；進(jìn)展期乳腺癌；療效；不良反應(yīng)

Oncol prog，2015,13（6）

進(jìn)展期乳腺癌的治療一直是乳腺癌治療領(lǐng)域的難題，存在治療的有效率偏低和治療耐藥等問(wèn)題。目前臨床多采用綜合治療方案對(duì)進(jìn)展期乳腺癌患者進(jìn)行治療，治療措施包括化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。而對(duì)于HER2陰性的乳腺癌患者，目前尚缺乏有效的靶向治療藥物，貝伐珠單抗的出現(xiàn)為臨床治療HER2陰性或三陰性乳腺癌提供了新的選擇。經(jīng)歐盟批準(zhǔn)貝伐珠單抗可應(yīng)用于乳腺癌[1]，歐洲藥品管理局人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)目前批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括：①貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌；②不適合紫杉醇類和蒽環(huán)類藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可考慮給予貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱一線治療[2-5]。本文總結(jié)了15例乳腺癌患者的臨床資料，回顧性分析了貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效和安全性，希望為國(guó)內(nèi)同行應(yīng)用該藥物提供一些臨床經(jīng)驗(yàn)，以為患者提升生存機(jī)會(huì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年10月至2015年7月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科接受貝伐珠單抗治療的15例進(jìn)展期乳腺癌患者的臨床資料。入組患者首次診斷時(shí)的中位年齡為49（30～72）歲，均經(jīng)病理證實(shí)，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌12例，浸潤(rùn)性小葉癌2例，肉瘤1例；均為HER2陰性，三陰性的占46.67%（7/15）；3例為初治的晚期乳腺癌患者，乳腺及胸壁巨大腫物如足球大小，腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸壁腫物表面出血多，每日50～100 m l，局部腫脹，充血，潰爛，合并感染。12例為術(shù)后轉(zhuǎn)移患者（影像學(xué)檢查顯示均有可評(píng)估病灶），11例患者轉(zhuǎn)移部位經(jīng)穿刺病理證實(shí)。貝伐珠單抗治療時(shí)患者均屬晚期，60%（9/15）有三個(gè)部位以上的轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移占40%（6/15），胸壁轉(zhuǎn)移66.67%（10/ 15）；胸壁轉(zhuǎn)移的患者均局部明顯腫脹，部分潰爛，充血，皮膚觸之硬。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的體力狀態(tài)評(píng)分為0～2分。在接受貝伐珠單抗治療前，患者均接受過(guò)化療和內(nèi)分泌治療，其中60%接受了二線以上的治療。藥物包括紫衫類，蒽環(huán)類，鉑類等，激素受體陽(yáng)性者接受了內(nèi)分泌治療；均為晚期難治性患者（表1）。

1.3 貝伐珠單抗的治療方案

表1 15例患者的基線臨床特征[n（%）]

貝伐株單抗的用藥方案為每天7.5mg/kg，14天（11例）或21天（4例）為一個(gè)周期；聯(lián)合化療藥物為紫杉醇類8例，卡培他濱3例，其他4例。

1.4 療效觀察

患者治療前均有基線影像學(xué)檢查資料，并每2個(gè)月接受一次影像學(xué)評(píng)估。按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1版）進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR）為所有目標(biāo)病灶消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）為基線病灶長(zhǎng)徑總和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD；不良反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE 4.0版）判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計(jì)算中位PFS和中位總生存期（overall survival，OS）。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

15例患者的PFS為4.3個(gè)月（2～24.4個(gè)月，95%置信區(qū)間：2.68～5.91）。治療10個(gè)周期以上的患者為4例，其中1例治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24.4個(gè)月，至2015年7月該患者仍在繼續(xù)治療；6個(gè)周期以上的患者為3例，其余8例均不足4個(gè)周期。15例患者均可評(píng)價(jià)療效，5例（33.33%）PR中4例伴胸壁轉(zhuǎn)移，5例（33.33%）SD，5例（33.33%）PD；本組患者的ORR為33.33%，DCR為60%，自診斷后中位OS為82個(gè)月（8～159個(gè)月）。本組患者診斷時(shí)多已處于晚期，淋巴結(jié)陽(yáng)性者占66.67%（表1），復(fù)發(fā)早中位無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）僅14個(gè)月（0～204個(gè)月）。至2015年7月使用貝伐珠單抗后最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為33個(gè)月，有7例患者仍存活，總生存率為46.67%。（圖1）

2.2 療效分析

因本研究的病例數(shù)有限，在有效病例中（5例PR的患者，有4例胸壁轉(zhuǎn)移），病灶僅限于乳腺和胸壁的患者獲得了更高的緩解率（4/5）（圖2），有效的患者經(jīng)2個(gè)周期治療后，即觀察到胸壁腫物迅速縮小，出血減少，直至停止，3～4個(gè)周期后潰瘍面愈合（這些患者還采用銀離子換藥）；3例胸壁巨大腫物的患者，腫物幾乎消失，類似手術(shù)切除（圖3、4）。貝伐珠單抗作為2～4線治療者有5例，即1線治療失敗后，更換化療藥物，聯(lián)合貝伐珠單抗治療，仍然獲得3例PR，1例SD，1例PD的效果；3例PR的患者均有胸壁廣泛轉(zhuǎn)移。1例貝伐珠單抗聯(lián)合紫衫醇類藥物1線治療獲得長(zhǎng)達(dá)7個(gè)月的PR后進(jìn)展，將化療藥物換為鉑類繼續(xù)聯(lián)合貝伐珠單抗治療，獲得5個(gè)月的PR，之后再次出現(xiàn)進(jìn)展，將化療藥物換為希羅達(dá)仍聯(lián)合貝伐珠單抗，并加局部放療，又獲得12.4個(gè)月的PR，至2015年7月仍在繼續(xù)貝伐珠單抗治療（圖4）。

2.3 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要為高血壓4例，少量鼻出血3例，蛋白尿2例，貧血2例，血小板降低2例，均經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，4例因經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過(guò)重而停藥。

3 討論

血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞分泌大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial grow th factor，VEGF），促使供應(yīng)腫瘤的血管生成，擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，VEGF與受體結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，是血管形成的關(guān)鍵因子。貝伐株單抗是重組、人源化單克隆抗VEGF抗體，通過(guò)抑制VEGF，從而抑制血管生成，抑制作用會(huì)產(chǎn)生3個(gè)效應(yīng)：①腫瘤血管退化（切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給）；②抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)（持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞）；③存活血管的正?；ㄊ寡獫{滲漏下降，組織間壓下降，藥物遞送增加）。血管依賴性理論的發(fā)展促成了抗血管生成和抗細(xì)胞增殖治療并重的策略。

三陰性乳腺癌患者的VEGF水平較高[6]。所以應(yīng)用貝伐株單抗治療三陰性乳腺癌的研究較多。2007年公布的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，與紫杉醇單藥相比，紫杉醇聯(lián)合貝伐株單抗可使男性乳腺癌患者PFS延長(zhǎng)一倍（11.8個(gè)月vs 5.9個(gè)月，ORR：36.9%vs 21.2%）[2]。E2100研究[7]顯示，對(duì)于女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，紫杉醇加貝伐珠單抗與紫杉醇單藥相比，其PFS亦顯著延長(zhǎng)（11.3個(gè)月vs 5.8個(gè)月）。ATHENA研究分析了一線應(yīng)用貝伐株單抗聯(lián)合化療的患者，中位治療周期6.2（0～29.7）個(gè)月，而單獨(dú)化療組為4.2（0～29.5）個(gè)月[8]。在RIBBON-1臨床研究中，貝伐珠單抗與卡培他濱、紫杉醇類、蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合一線治療HER2陰性的乳腺癌患者，其PFS為8.6個(gè)月，明顯高于安慰劑聯(lián)合化療組（5.7個(gè)月）[9]。而貝伐珠單抗聯(lián)合常用的化療方案二線治療三陰性乳腺癌患者的研究（RIBBON-2）中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組的PFS為7.2個(gè)月[10]。M iller等[11]的研究顯示既往接受過(guò)蒽環(huán)類和紫杉醇類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（如果其HER2陽(yáng)性，則須是曲妥珠單抗治療失敗的患者）采用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療，其PFS僅為4.9個(gè)月（單用卡培他濱組為4.2個(gè)月）。所以對(duì)于既往接受過(guò)多線治療的患者，聯(lián)合貝伐珠單抗治療的療效有限。

本組患者應(yīng)用貝伐珠單抗均為二線及以上治療，并且大部分患者伴多處轉(zhuǎn)移，處于晚期，所以中位PFS僅為4.3個(gè)月，但對(duì)于有胸壁轉(zhuǎn)移的患者（10/15）療效較為顯著，其中4例達(dá)CR（CR患者共5例）；有文獻(xiàn)報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療可提高三陰性乳腺癌患者的獲益[12]。本組病例中三陰性乳腺癌占46.67%（7/15），另外，三陰性乳腺癌目前沒(méi)有更好的靶向治療，除了BRCA1/2突變的患者外。本組其他非三陰性患者均接受了多線的化療和內(nèi)分泌治療。Ham ilton對(duì)5個(gè)隨機(jī)的臨床研究AVF2119g、E2100、AVADO、RIBBON-1、RIBBON-2的分析結(jié)果顯示，患者對(duì)貝伐珠單抗的相關(guān)不良反應(yīng)均可耐受[13]，但對(duì)其最常見的不良反應(yīng)——高血壓和蛋白尿，需要謹(jǐn)慎處理。本研究中出現(xiàn)高血壓、蛋白尿和鼻出血的患者，通過(guò)延長(zhǎng)給藥時(shí)間和對(duì)癥治療其癥狀均得到緩解。另外，研究觀察到有1例胸壁轉(zhuǎn)移的患者在停止貝伐珠單抗治療后腫物出現(xiàn)較快增長(zhǎng)，而其他患者停用貝伐珠單抗后無(wú)此現(xiàn)象。M iles等[14]對(duì)5個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究的回顧性分析（4205例）顯示，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和胰腺癌，沒(méi)有貝伐珠單抗停藥后疾病迅速進(jìn)展的證據(jù)。該分析發(fā)現(xiàn)從貝伐珠單抗停藥至疾病進(jìn)展或死亡的平均時(shí)間是4個(gè)月（95%CI,3.4～4.6個(gè)月），而安慰劑組為3.0個(gè)月（95%CI,2.6～3.8個(gè)月)，因此，停藥致疾病進(jìn)展速度增快和病死率增高的說(shuō)法沒(méi)有根據(jù)。

貝伐珠單抗聯(lián)合化療作為二線及以上方案治療進(jìn)展期乳腺癌仍有一定療效，且及早應(yīng)用效果更好；本研究的結(jié)果提示貝伐珠單抗對(duì)于伴胸壁轉(zhuǎn)移的患者，療效更為顯著，不良反應(yīng)可耐受。

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Efficacy and safety of bevacizumab combined w ith chemotherapy in HER2 negativeadvanced breastcancer

LIHui-ping#SHAO Bin LIANG Xu SONGGuo-hong WANG Jing YAN Ying LIU Xiao-ran YOUM iao-ning KANG Jing-jing LIZheng
Departmentof BreastMedicalOncology,Key laboratory of Carcinogenesisand TranslationalResearch(M inistry of Education), Peking University,Cancer Hospital&Institute.,Beijing100142,China

Objective To observe the efficacy and safety of bevacizumab(BV)in combination w ith chemotherapy in the treatment for HER2 negative advanced breast cancer(ABC).MethodThe clinical data of 15 patients w ith advanced disease who were treated w ith BV were retrospectively analyzed;the response rate and adverse reactionswere evaluated as per RECIST 1.1 and NCICTCAE,respectively,and a bimonthly evaluation was conducted for efficacy, w ith the primary endpoints being PFS;and adverse events were recorded in each cycle.ResultFor the 15 patients, themedian PFS was 4 months;there were 4 cases that had more than 10 cycles of BV treatment,another 3 cases had more than 6 cycles,while the remaining 8 cases had less than 4 cycles of treatment.All patients were evaluable for efficacy,in which there were 5 cases(33.33%)of PR(including 4 cases of chest wall metastasis),5 cases of SD (33.33%),and 5 cases of PD(33.33%);The most common adverse events was hypertension in 4,m inor epistaxis in 3,proteinuria in 2,anemia in 2,and thrombocytopenia in 2,and were recovered after symptomatic treatment,and there were 4 patients discontinued the treatment.ConclusionAs a second line(and above)regimen,bevacizumabcombined w ith chemotherapy was effective and well tolerated,especially in patients w ith chestwallmetastasis.

bevacizumab;combined therapy,advanced breast cancer,efficacy;adverse reactions

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.10

#通信作者（corresponding author），e-mail：huipingli2012@hotmail.com

2015-09-21）