靶向藥物在進(jìn)展期胰腺癌中的研究進(jìn)展

尹文琤 馬力文

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科，北京100191

靶向藥物在進(jìn)展期胰腺癌中的研究進(jìn)展

尹文琤 馬力文#

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科，北京100191

胰腺癌是惡性度最高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與病死率逐年上升，但是治療進(jìn)展緩慢。目前進(jìn)展期胰腺癌的主要治療手段是全身化療。靶向藥物中除了厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱在Ⅲ期臨床試驗中取得了具有統(tǒng)計學(xué)意義的療效外，其他靶向藥物尚未取得切實的療效。

靶向藥物；胰腺癌；進(jìn)展期；綜述文獻(xiàn)

胰腺癌是惡性度最高的惡性腫瘤之一。據(jù)美國癌癥協(xié)會最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年全美胰腺癌預(yù)計新發(fā)、死亡病例在消化道腫瘤中均列第2位。與逐年上升的發(fā)病率、病死率對應(yīng)的胰腺癌的治療卻進(jìn)展緩慢，美國20世紀(jì)70年代胰腺癌5年生存率為3%，經(jīng)過了40年的努力，到今天其5年生存率也僅僅為7%[1]。目前進(jìn)展期胰腺癌的主要治療手段是全身化療，除了單藥吉西他濱[2]，近些年來，一些大型的臨床試驗顯示FOLFIRINOX[3]，吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合紫杉醇[4]等方案可進(jìn)一步提高療效，但也帶來更大的不良反應(yīng)。從理論上而言，靶向藥物相比細(xì)胞毒類藥物具有療效好、不良反應(yīng)小的特點，但除了厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱在Ⅲ期臨床試驗中取得了具有統(tǒng)計學(xué)意義的療效外[5]，其他靶向藥物的研究在進(jìn)展期胰腺癌中可謂舉步維艱，本文將對近些年來靶向藥物在進(jìn)展期胰腺癌中研究情況進(jìn)行綜述。

1 表皮生長因子受體（EGFR）拮抗劑

EGFR是目前被研究最多的分子信號通路之一，其信號通路參與控制細(xì)胞的存活及增殖等生物學(xué)行為。

1.1 厄洛替尼

厄洛替尼是目前為止唯一同時列入胰腺癌NCCN指南及《胰腺癌綜合診治中國專家共識》的口服靶向治療藥物。NCIC-CTG研究入組了569例晚期胰腺癌患者，隨機(jī)分入吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼及吉西他濱聯(lián)合安慰劑組。兩組的mOS為 6.24個月和5.91個月（P=0.038），1年生存率分別為23%和17%（P=0.023）。進(jìn)一步的亞組分析顯示療效與EGFR狀態(tài)無關(guān)，但與皮疹程度有關(guān)，0級、l級、2級及以上皮疹患者的mOS分別為5.3、5.8、10.5個月，1年生存率分別為16%、9%、43%[5]。所以該試驗雖然實際延長生存時間僅10d左右，但從統(tǒng)計學(xué)上顯示化療聯(lián)合靶向治療延長了生存時間。隨后Stepanski等[6]進(jìn)行的一項回顧性分析顯示，在吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼組中，出現(xiàn)2級及以上皮疹患者的生存期和僅出現(xiàn)1級皮疹或無皮疹患者的mOS分別為7.58個月和5.03個月（P= 0.0339），mPFS分別為 2.37月和 2.04月（P= 0.0485），從而進(jìn)一步提示2級及以上皮疹可能是預(yù)測厄洛替尼治療受益人群的一個指標(biāo)。一項厄洛替尼用于二線治療的Ⅱ期臨床研究收治了30例吉西他濱治療失敗的進(jìn)展期胰腺癌患者，給予卡培他濱聯(lián)合厄洛替尼治療。研究結(jié)果顯示，約10%的腫瘤患者出現(xiàn)部分緩解，另17%的患者血清CA19-9降低超過50%，入組患者的mOS達(dá)6.5個月[7]。但上述方案對進(jìn)展期胰腺癌患者的療效尚未獲隨機(jī)臨床研究結(jié)果的支持。厄洛替尼單藥[8]，厄洛替尼聯(lián)合其他化療方案如GEMOX[9]、GP方案[10]，或厄洛替尼聯(lián)合其他靶向藥物如索拉菲尼[11]治療進(jìn)展期胰腺癌的研究均以失敗告終。

1.2 吉非替尼

吉非替尼雖然在非小細(xì)胞肺癌的治療上與厄洛替尼不相上下，但目前僅有2項Ⅱ期單臂、非隨機(jī)對照試驗分別聯(lián)合吉西他濱[12]和多西紫杉醇[13]治療進(jìn)展期胰腺癌，無隨機(jī)對照臨床試驗進(jìn)一步驗證其療效。

1.3 西妥昔單抗

西妥昔單抗是EGFR的人鼠嵌合性單克隆抗體。在一項Ⅲ期臨床試驗中，745例進(jìn)展期胰腺癌患者被隨機(jī)分入吉西他濱聯(lián)合西妥昔單抗和吉西他濱聯(lián)合安慰劑組，結(jié)果顯示聯(lián)合組與單藥組患者的mOS分別為6.3個月和5.9個月（P=0.23），雖然TTF分別為3.5個月和3個月（P=0.006），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但僅僅延長了2周。在EGFR表達(dá)陽性的亞組分析中也未顯示患者可從靶向治療中獲益[14]。另外一項Ⅱ期多中心臨床研究顯示K-ras突變情況也不能作為西妥昔單抗的優(yōu)勢人群選擇標(biāo)準(zhǔn)[15]。西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱/卡鉑[16]，聯(lián)合GEMOX[17]，聯(lián)合伊沙匹隆[18]的Ⅱ期臨床也均未獲得生存期的優(yōu)勢。

1.4 尼妥珠單抗

尼妥珠單抗是EGFR的人源化單克隆抗體，在2013年ASCO大會上德國學(xué)者Strumberg等[19]報道了一項Ⅱ期隨機(jī)對照臨床試驗，192例進(jìn)展期胰腺癌患者被隨機(jī)分入吉西他濱聯(lián)合尼妥珠單抗組和吉西他濱單藥組，1年生存率分別為34.4%和19.5%（P=0.034），mOS分別為8.7個月和6.0個月（P=0.21），mPFS分別為5.4個月和3.7個月（P= 0.06），試驗中沒有觀察到3級、4級毒性。該試驗還特別對≥62歲的患者進(jìn)行了亞組分析，分析顯示聯(lián)合組與單藥組mOS分別為8.8個月和5.2個月（P=0.034），mPFS分別為5.5個月和3.2個月（P= 0.0096）。該研究表明尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療是安全的且耐受性良好，1年生存率顯著提高，年齡≥62歲的患者受益明顯。

1.5 馬妥珠單抗

馬妥珠單抗也是EGFR的人源化單克隆抗體，其目前在乳腺癌、食管癌等領(lǐng)域均有臨床試驗在進(jìn)行。在治療進(jìn)展期胰腺癌方面，其Ⅰ期臨床試驗顯示了安全性，但療效尚需等待Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的進(jìn)行[20]。

2 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體拮抗劑及激酶抑制劑

VEGF是最有效的促血管生長因子。癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移均需依賴新生血管的形成，以VEGF及其受體VEGFR為靶點治療癌癥是藥物研究的熱點。VEGF抑制劑代表性藥物貝伐單抗在一項Ⅲ期臨床試驗中聯(lián)合吉西他濱與單用吉西他濱做對比，mOS、mPFS等指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。另一項Ⅲ期臨床研究中貝伐單抗與吉西他濱、厄洛替尼三藥聯(lián)合治療進(jìn)展期胰腺癌，其療效亦并未超越吉西他濱、厄洛替尼兩藥聯(lián)合[22]。阿柏西普是一種重組人融合蛋白，與貝伐單抗相比，阿柏西普與VEGF-A的親和力更高，并且可與VEGF-B和胎盤生長因子（PIGF）相結(jié)合，故預(yù)計阿柏西普具有更有效的抗VEGF作用，可抑制腫瘤血管的生成，2012年FDA批準(zhǔn)阿柏西普治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。一項Ⅲ期臨床試驗中，546例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者被隨機(jī)分入阿柏西普聯(lián)合吉西他濱組和安慰劑聯(lián)合吉西他濱組，mOS分別為6.5個月和7.8個月（P=0.2034），mPFS均是3.7個月，遺憾的未取得進(jìn)一步療效[23]。

多激酶抑制劑索拉非尼的作用靶點包括VEGFR、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、干細(xì)胞因子受體（c-Kit）與FMS樣的酪氨酸激酶3（Flt-3）等。Goncalves等[24]的研究將104例進(jìn)展期胰腺癌患者隨機(jī)分入吉西他濱聯(lián)合索拉非尼和吉西他濱聯(lián)合安慰劑組，兩組之間PFS及OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同類靶向治療藥物舒尼替尼[25]、阿西替尼[26]分別聯(lián)合吉西他濱治療進(jìn)展期胰腺癌同樣未取得生存優(yōu)勢。

3 K-ras/MEK通路阻斷劑

K-ras上游傳遞EGFR、PDGFR、胰島素樣生長因子受體（IFGR）等多種酪氨酸激酶受體信號，下游主要通過RAF/MEK/ERK通路起信號傳遞作用。K-ras在胰腺癌中的突變率達(dá)90%以上，雖然目前還沒有藥物特異性靶向K-ras，但已有藥物靶向于K-ras下游信號通路上的有關(guān)因子。在以替吡法尼為代表的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療胰腺癌的臨床試驗失敗后，MEK抑制劑（分裂原活化抑制劑）成為現(xiàn)在被研究最多的藥物。Travertinb（GSK1120212）是一種口服的MEK1/2抑制劑，一項Ⅱ期臨床研究將160例進(jìn)展期胰腺癌患者隨機(jī)分入Trametinib聯(lián)合吉西他濱組或安慰劑聯(lián)合吉西他濱組，研究結(jié)果顯示兩組之間的OS、PFS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；將患者按有無K-ras突變進(jìn)行亞組分析比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義[27]。其他的MEK抑制劑如MSC1936369B聯(lián)合吉西他濱、司美替尼（AZD6244）聯(lián)合厄洛替尼的Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

4 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）抑制劑

m TOR可以由突變的K-ras蛋白或IFGR通過PI3K/Akt/mTOR途徑激活，繼而激活下游多個信號通路，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、存活和新生血管形成。依維莫司（RAD001）是被研究最多的m TOR抑制劑，已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌。在一個Ⅱ期臨床試驗中，33例一線吉西他濱治療失敗的進(jìn)展期胰腺癌患者，予口服依維莫司10 mg/d，研究結(jié)果顯示PFS和OS分別為1.8個月和4.5個月，沒有PR、CR病例，但耐受性良好，故研究者認(rèn)為依維莫司更適合聯(lián)合其他藥物使用[28]。但是隨后的依維莫司聯(lián)合厄洛替尼的Ⅱ期臨床研究因顯著的不良反應(yīng)和無生存獲益而被終止[29]。低劑量的依維莫司（5mg/d）聯(lián)合吉西他濱的Ⅰ期臨床試驗顯示該方案治療進(jìn)展期胰腺癌耐受性較好，但有效性尚需Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗進(jìn)一步驗證[30]。坦西莫司（CCI-779）是一種選擇性的m TOR抑制劑，目前其治療進(jìn)展期胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗已結(jié)束，未取得生存優(yōu)勢且不良反應(yīng)較大[29]。

與以上近期才涌現(xiàn)出來的新藥不同，二甲雙胍作為一個傳統(tǒng)的降糖藥，近期被報道可通過激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）來抑制m TOR的表達(dá)從而導(dǎo)致胰腺癌干細(xì)胞死亡[31]。二甲雙胍與吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)合治療進(jìn)展期胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗?zāi)壳耙呀Y(jié)束，結(jié)果雖未公布，但值得期待。

5 干細(xì)胞因子受體（c-Kit）酪氨酸激酶抑制劑

c-Kit是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一，可以通過一系列信號通路參與干細(xì)胞增殖分化的調(diào)控。馬賽替尼是一種特異性的c-Kit抑制劑，已被批準(zhǔn)用于c-Kit突變的胃腸道間質(zhì)瘤?；谝豁棦蚱谂R床試驗證明其聯(lián)合吉西他濱治療進(jìn)展期胰腺癌是安全、可耐受的[32]。在2013年ASCO大會上，法國學(xué)者Deplanque等[33]報道了一項Ⅲ期臨床試驗，試驗入組348例進(jìn)展期胰腺癌患者，隨機(jī)分入吉西他濱聯(lián)合馬賽替尼組與吉西他濱聯(lián)合安慰劑組，mOS分別為7.7個月和7.0個月（P=0.74）。雖然其主要研究終點未取得統(tǒng)計學(xué)意義，但2個亞組分析顯示：在具有“疼痛”癥狀的患者中，聯(lián)合組與單藥組的mOS分別為8.1個月和5.4個月（P=0.010）；在具有某種特異的基因標(biāo)志物的患者中，聯(lián)合組與單藥組的mOS則分別為11.0個月和5.0個月（P=0.000038）。該研究表明，對于伴有“疼痛”，或具有某個特異的基因標(biāo)志物的胰腺癌患者，馬賽替尼聯(lián)合吉西他濱可以帶來明顯的生存優(yōu)勢。

6 胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）拮抗劑

IGF1R是一種跨膜受體，下游主要通過RAS/ RAF/MAPK和PI3K/Akt信號通路進(jìn)行信號傳遞，其在60%的胰腺癌中呈高表達(dá)，對腫瘤細(xì)胞的存活和增殖具有重要的調(diào)節(jié)作用[34]。2012年ASCO報告了IGF1R單克隆抗體MK-0646治療胰腺癌的Ⅱ期試驗。結(jié)果顯示，吉西他濱/MK-0646組、吉西他濱/厄洛替尼/MK-0646組和吉西他濱/厄洛替尼組的mPFS分別為5.5、3.0、2.0個月（P=0.17）；mOS分別為11.3、8.9、5.7個月（P=0.44）。該研究同時顯示高IGF-1mRNA表達(dá)水平的患者應(yīng)用吉西他濱/MK-0646較吉西他濱/厄洛替尼的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降76%（P=0.16）。提示IGF-1水平可能成為靶向IGF1R治療的預(yù)測指標(biāo)[35]。Ganitumab（AMG 479）是IGF1R的全人源化單克隆抗體，其Ⅲ期臨床研究GAMMA研究于2012年終止，原因是其結(jié)果顯示Ganitumab聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥，對轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的OS及PFS無具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善[36]。近期，日本學(xué)者Okusaka等[37]將Ganitumab劑量上調(diào)后與吉西他濱聯(lián)合使用治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ib期試驗，顯示了其安全性，但是否可在生存期上有所突破，尚需Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗驗證。另一個IGF1R的單克隆抗體Cixutumumab的Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗顯示，Cixutumumab聯(lián)合吉西他濱及厄洛替尼治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌無生存期的顯著改善[38]。

7 兩面神激酶（JAK）抑制劑

JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，JAK/ STAT信號通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程[39]。Ruxolitinib是JAK1和JAK2的小分子抑制劑，是FDA批準(zhǔn)的首個治療骨髓纖維化的藥物。目前一項卡培他濱聯(lián)合Ruxolitinib治療一線吉西他濱失敗的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床試驗正在進(jìn)行中，中期結(jié)果顯示主要研究終點mOS雖然無顯著改善，但是聯(lián)合組在C反應(yīng)蛋白升高的亞組患者中似乎有效，正式結(jié)果值得我們期待。

8 Src酪氨酸激酶抑制劑

Src酪氨酸激酶家族是腫瘤細(xì)胞生存、增殖、游走和黏附的關(guān)鍵調(diào)控點。Src可被表皮生長因子（EGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）等激活并參與多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。塞卡替尼（Saracatinib，AZD0530）是第一個作用于人類腫瘤組織Src激酶的抑制劑。一項塞卡替尼聯(lián)合吉西他濱治療進(jìn)展期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組耐受性尚可，但療效對比單藥吉西他濱無優(yōu)勢[40]。

9 其他

除以上介紹的幾種腫瘤信號通路靶向藥物外，還有很多新的靶向治療藥物正在進(jìn)行著臨床試驗，如PI3K/Akt通路阻斷劑Rigosertib[41]、RX-0201、BKM 120及BEZ235，PARP抑制劑Veliparib，Hedgehog通路阻斷劑Vismodegib，Notch通路阻斷劑OMP-59R5，TGF-β抑制劑LY2157299，HDAC抑制劑Vorinostat，PD-1抑制劑Nivolumab和CTLA-4抑制劑Ipilimumab等。我們期待這些新的靶向藥物試驗?zāi)芙o胰腺癌患者帶來生存延長的福音。

10 小結(jié)與展望

綜上所述，隨著腫瘤信號網(wǎng)絡(luò)被逐漸闡釋、完善，大量的分子靶向藥物進(jìn)入臨床研究，這些藥物靶點涉及腫瘤細(xì)胞存活、增殖、轉(zhuǎn)移，腫瘤微環(huán)境及腫瘤免疫等各方面，但至今無突破性的療效，分析其原因可能有：①胰腺癌是一個多基因突變的疾病，研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌發(fā)病過程中平均包含63個基因突變，涉及12個細(xì)胞信號通路和調(diào)控過程[42]，這為胰腺癌靶向治療提供了多種可能的靶點選擇，但同時也提示單一靶點的阻斷可能對胰腺癌發(fā)展的影響性較小；②多數(shù)臨床試驗并未篩選出優(yōu)勢人群，使靶向藥物缺少針對性，也有小部分臨床試驗如IGF1R單克隆抗體MK-0646聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌的Ⅱ期試驗，c-Kit抑制劑馬賽替尼聯(lián)合吉西他濱的Ⅲ期臨床試驗，對潛在優(yōu)勢人群進(jìn)行了亞組分析，得到了令人欣慰的結(jié)果，但尚需進(jìn)一步確認(rèn)；③胰腺癌進(jìn)展期患者大部分伴有納差、消瘦、疼痛等癥狀，導(dǎo)致體力狀況普遍偏差，對藥物不良反應(yīng)的耐受程度差也是可能的原因之一。

未來，尋找更多的胰腺癌驅(qū)動基因，研制相應(yīng)的靶向治療藥物，并根據(jù)預(yù)測指標(biāo)選擇靶向藥物是臨床研究的關(guān)鍵。相信經(jīng)過不懈努力，胰腺癌治療將會進(jìn)入個體化時代，突破瓶頸，切實延長胰腺癌患者生存。

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R735.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.09

#通信作者（corresponding author），e-mail：malw678@126.com

2015-03-17）