阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊/皮質(zhì)激素預(yù)防含順鉑化療相關(guān)嘔吐的臨床觀(guān)察

邢鐠元 李峻嶺

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊/皮質(zhì)激素預(yù)防含順鉑化療相關(guān)嘔吐的臨床觀(guān)察

邢鐠元 李峻嶺#

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

目的觀(guān)察阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊/皮質(zhì)激素預(yù)防含順鉑化療引起嘔吐的臨床療效及不良反應(yīng)。方法選取一線(xiàn)使用阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊/皮質(zhì)激素預(yù)防含順鉑化療引起嘔吐的初治肺癌患者43例，觀(guān)察單周期、多周期化療中急性和延遲性嘔吐完全緩解率，完全控制率及不良反應(yīng)。結(jié)果43例患者均完成含順鉑的相同方案2個(gè)周期，其中31例患者完成4個(gè)周期的療效觀(guān)察。治療第1周期的總體觀(guān)察期CR率為72.1%，CC率為65.1%；急性期CR率86.0%，延遲期CR率79.1%。連續(xù)4個(gè)周期化療的患者中，總觀(guān)察期CR率依次為74.2%、64.5%、54.8%、48.4%。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為食欲缺乏、乏力、便秘、失眠、呃逆等，均為0/Ⅰ級(jí)。結(jié)論阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊/皮質(zhì)激素預(yù)防含順鉑化療引起的急性嘔吐及延遲性嘔吐均有很好的療效，并且耐受性良好。

阿瑞匹坦；托烷司瓊；順鉑；化療；嘔吐

Oncol Prog,2015,13(6)

惡心嘔吐是化療所致不良反應(yīng)中發(fā)生率最 高，也是最影響患者治療耐受性的因素之一。70%～80%接受化療的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐[1]。對(duì)于惡心嘔吐的處理不當(dāng)，可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，治療依從性差，嚴(yán)重時(shí)自行中斷抗腫瘤治療等不良后果。阿瑞匹坦是首個(gè)上市的神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑，與P物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合NK-1受體，阻滯P物質(zhì)興奮NK-1受體從而減少?lài)I吐的發(fā)生[2]。本研究選取43例采用高致吐化療藥物——順鉑一線(xiàn)治療過(guò)程中，使用阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊/皮質(zhì)激素治療惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）的肺癌患者，觀(guān)察其臨床療效及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科自2013年9月至2014年1月入組的43例初治肺癌一線(xiàn)采用含順鉑方案化療的患者。全部患者均有明確的病理診斷，年齡≥18周歲，ECOG評(píng)分＜2分，預(yù)期能夠完成至少2個(gè)周期相同方案的化療，并且能夠合作觀(guān)察和記錄不良反應(yīng)。腦轉(zhuǎn)移、腸梗阻、電解質(zhì)紊亂等其他原因引起的惡心嘔吐除外；化療前72 h內(nèi)無(wú)惡心嘔吐，并未使用過(guò)止吐藥物；排除長(zhǎng)期需要使用皮質(zhì)激素藥物治療的患者。入組患者中有男性21例，女性22例。年齡范圍37～65歲，中位年齡50歲。既往患暈動(dòng)癥者2例，妊娠期嘔吐10例，飲酒史15例。非小細(xì)胞肺癌32例，小細(xì)胞肺癌11例，詳見(jiàn)表1。

1.2 治療方案

1.2.1化療方案 根據(jù)病種及分期不同，采用不同化療方案。采用培美曲賽+順鉑方案化療16例，紫杉醇+順鉑方案7例，吉西他濱+順鉑方案7例，多西他賽+順鉑方案2例，依托泊苷+順鉑方案11例（表1）?；熕幬锔鶕?jù)常規(guī)推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥：順鉑75 mg/m2，培美曲賽500 mg/m2，紫杉醇175mg/m2，吉西他濱1.0 mg/m（2第1、8天），依托泊苷120mg/m（2第1～3天）。

1.2.2止吐藥物治療 阿瑞匹坦膠囊：第1天（順鉑前1 h）125mg口服，第2～3天改為80mg口服。托烷司瓊：第1～3天化療前30 m in，5 mg靜脈滴注，1次/天。地塞米松：第1天10mg靜脈滴注，第2～4天3.75 mg口服，2次/天。另外在含培美曲賽、紫杉醇、多西他賽的化療方案中，除預(yù)處理中地塞米松的使用外，不再額外給予皮質(zhì)激素。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

根據(jù)2003年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）3.0版進(jìn)行評(píng)估[3]，記錄化療第1～5天嘔吐的次數(shù)、是否使用挽救藥物治療，以及記錄化療后出現(xiàn)的一切不良反應(yīng)。完全緩解（CR）：無(wú)嘔吐，且未使用任何解救治療；部分緩解（PR）：輕微嘔吐1～2次/天；輕度緩解（MR）：嘔吐3～5次/天；無(wú)效（F）：嘔吐≥6次/天。完全控制（CC）：無(wú)嘔吐，無(wú)需解救治療并且無(wú)任何輕度惡心。有效控制率為（CR+PR）/入組患者總數(shù)?？傆^(guān)察期：順鉑治療后0～120 h；急性期：順鉑治療后0～24 h；延遲期：順鉑治療后25～120 h。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法

采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。定量指標(biāo)的描述采用均數(shù)和中位數(shù)。分類(lèi)指標(biāo)的描述采用例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。

2 結(jié)果

表1 全組患者基線(xiàn)臨床病理特征

2.1 臨床療效

全組患者均按計(jì)劃完成至少2個(gè)周期相同劑

量的含順鉑的治療方案。2個(gè)周期化療后，有5例患者因疾病進(jìn)展調(diào)整化療方案，5例患者按計(jì)劃進(jìn)行同步放化療，2例患者根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果改為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）治療。31例患者完成4周期療效觀(guān)察。第1周期化療引起惡心嘔吐的總觀(guān)察期（0～120 h）獲得CR 31例（72.1%），CC 28例（65.1%）；急性期（0～24 h）獲得CR 37例（86.0%），延遲期（25～120 h）獲得CR 34例（79.1%）。在31例完成4個(gè)周期相同劑量含順鉑化療的患者中觀(guān)察總體惡心嘔吐的緩解情況，第1～4周期獲得CR的患者數(shù)分別為：23例（74.2%）、20例（64.5%）、17例（54.8%）、15例（48.4%）。

2.2 不良反應(yīng)

單周期化療在總觀(guān)察期內(nèi)患者出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)為：食欲缺乏30例（69.8%）、乏力27例（62.8%）、便秘17例（39.5%）、失眠17例（39.5%）、呃逆13例（30.2%）、頭痛7例（16.3%）、皮疹5例（11.6%）、空腹血糖升高2例（4.7%），以上不良反應(yīng)均為0～Ⅰ級(jí)，未觀(guān)察到Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)或終止治療的情況發(fā)生，詳見(jiàn)表2。

表2 藥物不良反應(yīng)一覽表

3 討論

惡心嘔吐是化療所致不良反應(yīng)中發(fā)生率最高，也是影響患者治療耐受性的因素之一。雖然在過(guò)去的二十多年中，針對(duì)CINV的治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但是對(duì)于接受高度致吐化療藥物（highly emetogenic chemotherapy，HEC）和中度致吐化療藥物（moderately emetogenic chemotherapy，MEC）的患者而言，CINV仍然是臨床治療的難題[4-7]。

有研究顯示，CINV機(jī)制與中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，由多巴胺、組胺、5-HT3、P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)參與[8]。按照發(fā)生時(shí)間，CINV通?？梢苑譃榧毙?、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性及難治性5種類(lèi)型。CINV的急性期（化療后0～24 h），引起嘔吐的主要機(jī)制是化療藥物引起小腸嗜鉻細(xì)胞釋放大量5-HT3，并通過(guò)5-HT3受體引起迷走神經(jīng)興奮，從而引起嘔吐中樞反射[9]。5-HT3受體拮抗劑對(duì)急性惡心嘔吐有良好效果，是這一階段的主要治療藥物，但對(duì)于遲發(fā)性嘔吐，5-HT3受體拮抗劑療效不佳。不同的神經(jīng)遞質(zhì)在不同嘔吐類(lèi)型中的作用和重要性存在差別，其中P物質(zhì)屬于激肽家族的調(diào)節(jié)多肽，能夠結(jié)合神經(jīng)激肽（neurokinin，NK）受體，主要參與延遲性CINV的發(fā)生。雖然延遲期的嘔吐頻率和次數(shù)均不如急性期高，但是控制難度大且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)仍然是CINV防治所面臨的挑戰(zhàn)。糖皮質(zhì)激素在延遲性CINV控制上具有一定作用，近年的研究顯示NK-1受體拮抗劑對(duì)延遲性CINV療效良好。NK-1受體是速激肽（NKA）P物質(zhì)（SP）的結(jié)合位點(diǎn)，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動(dòng)物試驗(yàn)證明SP能誘發(fā)嘔吐，而特異性阻斷該受體的藥物能預(yù)防所有致吐刺激物（包括順鉑）導(dǎo)致的嘔吐[10]。既往多項(xiàng)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)研究顯示[11-16]，阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑、地塞米松的三藥方案能夠有效提高順鉑引起的急性及延遲性CINV完全緩解率，使總體止吐效果提高20%，并且無(wú)顯著惡心的患者比例亦明顯升高，即使在多周期治療后仍能夠保持穩(wěn)定的療效。上述部分研究中生活量表評(píng)定亦顯示三藥方案使CINV對(duì)日常生活的影響顯著下降。一項(xiàng)匯集了17項(xiàng)隨機(jī)臨床研究[17]，入組8740例患者的Meta分析結(jié)果顯示，阿瑞匹坦聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)止吐藥物治療使發(fā)生惡心嘔吐的患者完全緩解率由54%提高至72%（OR=0.51，P＜0.001），顯著降低急性嘔吐率（OR=0.56，P＜0.001），顯著降低遲發(fā)性嘔吐發(fā)生率（OR=0.48，P＜0.001）。本組研究結(jié)果與既往發(fā)表的臨床研究相似，阿瑞匹坦三藥方案能夠使采用順鉑高致吐化療藥物的患者獲得較高的完全緩解率（72.1%）及完全控制率（65.1%）。經(jīng)過(guò)多周期化療的患者，阿瑞匹坦止吐療效仍然顯著。在31例連續(xù)完成4個(gè)周期相同劑量含順鉑化療的患者中觀(guān)察總體惡心嘔吐緩解情況，第1～4周期獲得CR率依次為74.2%、64.5%、54.8%、48.4%。并且聯(lián)合了阿瑞匹坦并未顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，患者耐受性良好。由于本組研究尚缺乏大樣本臨床研究的支持，因此病例數(shù)有限，以上結(jié)果尚需進(jìn)一步隨機(jī)研究驗(yàn)證。

目前，阿瑞匹坦已得到美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、國(guó)際癌癥姑息治療學(xué)會(huì)（MASCC）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）等權(quán)威指南一致推薦，作為預(yù)防腫瘤高致吐化療引起的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐的一線(xiàn)用藥，值得臨床推廣與研究應(yīng)用。

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Clinicalobservation of aprepitantcombined w ith tropisetron and dexamethasone in the prevention of vom iting induced by cisplatin-based chemotherapy

XING Pu-yuan LIJun-ling#
DepartmentofMedicalOncology,Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union MedicalCollege,Beijing 100021,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and side effects of aprepitant combined w ith tropisetron and dexamethasone in the prevention of vom iting induced by cisplatin-based chemotherapy.Methods 43 previously untreated lung cancer patients received aprepitant combined w ith tropisetron and dexamethasone for prevention of nausea and vomiting induced by cisplatin-based chemotherapy.The curative effect,the complete response(CR)and complete control(CC)of acute and delayed emesis during single cycle and multiple cycles were observed.ResultA ll of the 43 patients had completed two cycles of cisplatin-based chemotherapy,in which 31 cases completed four cycles.During the first cycle,overall CR rate of nausea and vom iting was 72.1%,CC rate was 65.1%;the CR rate of acute vomiting was 86.0%,and was 79.1%for delayed vom iting.During 4 consecutive cycles of chemotherapy,the CR rates were 74.2%,64.5%,54.8%,and 48.4%,successively.The most common adverse reactions were loss of appetite,fatigue,constipation,insomnia,hiccup,and allwere in grade 0 or I.ConclusionThe aprepitant combined w ith tropisetron and dexamethasone regimen is effective and well tolerated in patients w ith vomiting induced by cisplatin-based chemotherapy.

aprepitant;tropisetron;cisplatin;chemotherapy;vom iting

R730.53

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.01

#通信作者（corresponding author），e-mail：drlijunling@vip.163.com

2015-04-25）