孟魯司特鈉改善小兒支氣管哮喘患者肺功能和氣道炎癥的臨床療效與安全性

吳峰　張篤飛

[摘要] 目的 探討孟魯司特鈉對(duì)小兒支氣管哮喘患者肺功能和氣道炎癥的改善作用。 方法 選取我院收治的小兒支氣管哮喘患者108例，依據(jù)病情將患者均分為研究組和對(duì)照組；研究組給予常規(guī)治療加用孟魯司特鈉，對(duì)照組給予常規(guī)治療。比較兩組患兒治療前和治療后肺功能（FEV1、FEV1/FVC和FEV1占預(yù)計(jì)值）檢查、氣道炎癥因子（IL-5、IL-10和TNF-α）水平變化、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和臨床療效等。 結(jié)果 治療后研究組的FEV1、FEV1/FVC和FEV1占預(yù)計(jì)值等指標(biāo)與對(duì)照組相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后研究組患兒的IL-5、IL-10和TNF-α與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后研究組EOS%為（4.29±1.03）%，與對(duì)照組（5.98±1.25）%相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。79.6%的研究組患兒支氣管哮喘得到顯效治療，與對(duì)照組（29.6%）相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 孟魯司特鈉能有效改善小兒支氣管哮喘患者的肺功能和氣道炎癥，值得臨床推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 孟魯司特鈉；支氣管哮喘；肺功能；氣道炎癥

[中圖分類號(hào)] R562.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）11-0105-04

[Abstract] Objective To explore the effects of montelukast for improving pulmonary functions and airway inflammation in children patients with bronchial asthma. Methods A total of 108 children patients with bronchial asthma who were admitted to our hospital were assigned to research group and control group based on their disease conditions. The research group was given regular treatment and montelukast， and the control group was given regular treatment alone. Examination of pulmonary functions （FEV1， FEV1/FVC and ratio of FEV1 to predicting value）， changes of airway inflammation factors （IL-5， IL-10 and TNF-α）， eosnophils count and clinical effects before and after the treatment between the two groups of children patients were assessed. Results The differences of indices such as FEV1， FEV1/FVC and ratio of FEV1 to predicting value in the research group after the treatment were all statistically significant compared with those in the control group（P<0.05）. The differences of IL-5， IL-10 and TNF-α in the research group after the treatment were statistically significant compared with those in the control group （P<0.05）. EOS% was （4.29±1.03）% in the research group after the treatment， and the difference was statistically significant compared with that of （5.98±1.25）% in the control group （P<0.05）. 79.6% of patients in the research group received an effective treatment of bronchial asthma， and the difference was statistically significant compared with that of 29.6% in the control group （P<0.05）. Conclusion Montelukast is effective in improving pulmonary functions and airway inflammation in children patients with bronchial asthma， which is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Montelukast； Bronchial asthma； Pulmonary functions； Airway inflammation

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，以氣道壁嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞和半胱氨酰白三烯（CysLTs）為主的炎癥因子參與支氣管哮喘的發(fā)病過程[1]。小兒支氣管哮喘屬于小兒常見呼吸系統(tǒng)疾病之一，也是威脅世界兒童健康的主要慢性肺部疾病，我國的小兒支氣管哮喘患病率約為0.74%[2]。孟魯司特鈉是一種強(qiáng)選擇性的白三烯受體拮抗劑，能夠抑制白三烯介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而改善患者肺功能，對(duì)支氣管哮喘的治療作用得到肯定。本研究以108例小兒支氣管哮喘患者為研究對(duì)象，以探究孟魯司特鈉對(duì)小兒哮喘患者肺功能和氣道炎癥的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2009年1月～2014年1月收治的支氣管哮喘患兒108例，男69例，女39例，年齡5～13歲，平均（7.6±2.1）歲。所有患者均符合2008年全國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，患兒均有咳嗽、氣喘、干濕性啰音和明顯的肺部哮喘鳴音等臨床表現(xiàn)，胸線X片示肺點(diǎn)片狀陰影且紋理增強(qiáng)，或有不同程度的阻塞性肺氣腫。依據(jù)病情將108例患兒分為研究組和對(duì)照組，研究組54例，男36例，女18例，平均（7.7±2.3）歲，病情輕度36例，中度18例；對(duì)照組54例，男33例，女21例，平均（7.5±2.0）歲，病情輕度35例，中度19例。兩組在性別、年齡和病情嚴(yán)重程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患病史1年以上，既往有哮喘病史；②病情評(píng)估為輕、中度；③進(jìn)行研究前1個(gè)月未進(jìn)行過激素治療，未服用過白三烯受體拮抗藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除有心、肝、腎功能缺陷和免疫缺陷的患兒；②患有其他肺部疾??；③排除研究前1個(gè)月內(nèi)有急性呼吸道感染者。

1.2 治療方法

根據(jù)全球哮喘防治會(huì)議（GINA）方案，對(duì)照組支氣管哮喘患兒采用常規(guī)治療：吸氧、解痙、抗炎、改善微循環(huán)，并采用布地奈德干粉劑（100 μg/撳，瑞典阿斯利康公司，批號(hào)H20130322），早晚各2撳，共400 μg/d，同時(shí)加以沙丁胺醇?xì)忪F劑（100 μg/噴，葛蘭素史克制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110040），1噴/次，3次/d。治療1周后癥狀緩解者，改用布地奈德治療，病情嚴(yán)重者可酌情使用抗生素進(jìn)行治療。研究組患兒在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服孟魯司特鈉咀嚼片（5 mg/片，杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130054），每晚咀嚼口服5 mg，每晚1次，治療周期為8周。

1.3 觀察指標(biāo)及采集方法

兩組患兒在治療前和治療后均行肺功能檢查、氣道炎癥指標(biāo)測(cè)定、誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)和痰LTs濃度測(cè)定，治療周期均為8周。

兩組患兒在治療前后使用同一肺功能儀（Cosmed MicroQuark）進(jìn)行肺功能測(cè)定，由同一醫(yī)師進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定指標(biāo)包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1），每次測(cè)試均重復(fù)3次，以用力、配合、圖形和數(shù)據(jù)較好的一次為測(cè)定肺通氣功能值。氣道炎癥測(cè)定和誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)：根據(jù)患兒肺功能情況和支氣管哮喘嚴(yán)重程度，試驗(yàn)前15 min患兒定量吸入200 μg沙丁胺醇，清水漱口，霧化吸入3%的高滲鹽水15 min。清水漱口，主動(dòng)咳痰，收集痰液。經(jīng)震蕩、離心處理后取上清液1 mL存于冰箱待測(cè)。1.5倍生理鹽水與沉渣混勻涂片、染色并于光鏡下對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分類，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EOS%）。采用化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)法對(duì)痰上清液中IL-5、IL-10和TNF-α進(jìn)行檢測(cè)。采用ELISA法對(duì)痰上清液中白三烯（LTs）水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]

顯效：支氣管哮喘癥狀、咳痰和肺部鳴哮音消失或明顯減輕，F(xiàn)EV1增加25%以上或達(dá)到≥60%預(yù)計(jì)值。有效：支氣管哮喘癥狀、咳痰和肺部鳴哮音有一定程度的減輕，F(xiàn)EV1增加15%～24%。無效：支氣管哮喘癥狀和咳痰明顯緩解或減輕，肺部鳴哮音無明顯改善，F(xiàn)EV1測(cè)定值無明顯改善?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示并采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較

治療前兩組患兒肺功能各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后研究組患兒的FEV1占預(yù)計(jì)值（70.03±5.59）%，與對(duì)照組（64.29±5.26）%比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他指標(biāo)與對(duì)照組比較差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)EOS%與痰LTs比較

研究組治療前嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)EOS%與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療后，研究組EOS%為（4.29±1.03）%，與對(duì)照組（5.98±1.25）%比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組患兒的痰液白三烯濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，研究組患兒的LTs為（0.57±0.10）ng/mL，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患兒氣道炎癥參數(shù)比較

治療前兩組患兒的氣道炎癥參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，研究組患兒的IL-5、IL-10和TNF-α與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患兒臨床療效比較

治療后，研究組患兒支氣管哮喘顯效79.6%，與對(duì)照組（29.6%）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患兒的總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)

用藥期間，研究組1例患兒發(fā)生腹瀉，1例出現(xiàn)皮疹，程度較輕，無需采取特殊處理；對(duì)照組中2例患兒出現(xiàn)腹部不適。兩組患者均未出現(xiàn)與用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，整體安全性良好。

3討論

支氣管哮喘是兒科常見的慢性炎癥性疾病，具有可逆性的呼吸氣道阻塞現(xiàn)象，對(duì)小兒的生長(zhǎng)發(fā)育影響較大[5]。支氣管哮喘的發(fā)病因素包括遺傳因素、環(huán)境刺激、吸入變應(yīng)源或呼吸道感染等。各種影響因素作用于患兒機(jī)體后，導(dǎo)致各種炎癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）等被激活，從而釋放炎性介質(zhì)[6]。EOS是支氣管哮喘氣道炎癥最重要的效應(yīng)細(xì)胞，通過自身含有的大量IgE受體介導(dǎo)激活，釋放出各種毒性蛋白而損傷靶器官，因此EOS可以作為一個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)來衡量哮喘病情的嚴(yán)重程度[7]。EOS的產(chǎn)生受到IgE受體的影響，而白細(xì)胞介素對(duì)IgE受體的合成和氣道炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)有重要作用，故炎癥組織EOS的聚集主要是由T細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素所影響。其中IL-5與IL-2、IL-6一起協(xié)同IL-4促進(jìn)IgE的合成，可以促進(jìn)EOS的分化和黏附，促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，嗜酸性粒細(xì)胞釋放大量過氧化物，從而導(dǎo)致氣道炎癥的發(fā)生[8]。IL-10主要由單核巨噬細(xì)胞和部分淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可以抑制IgE產(chǎn)生，并抑制EOS在氣道的聚集，其水平變化和IL-5水平的變化參與了哮喘發(fā)病，可用于氣道炎癥的檢測(cè)和評(píng)估[9]。TNF-α是一種主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的肽類物質(zhì)，是炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì)，引起氣道高反應(yīng)性，促進(jìn)細(xì)胞分化[10]。本研究以EOS%為獨(dú)立指標(biāo)檢測(cè)哮喘病情，選擇IL-5、IL-10和TNF-α評(píng)估氣道炎癥，可較好地反映支氣管哮喘患兒的病情發(fā)展和氣道炎癥的控制情況。

對(duì)支氣管患者的治療，全球哮喘防治會(huì)議（global initative for asthma，GINA）方案指出以糖皮質(zhì)激素為一線藥物，同時(shí)明確以聯(lián)合治療為首選原則[11]。據(jù)有關(guān)研究表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特在治療支氣管哮喘的過程中具有協(xié)同作用[12]，故該研究基礎(chǔ)治療即為使用短效固醇類激素布地奈德，研究組聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特鈉，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特鈉的研究組臨床治療總有效率為94.4%，與對(duì)照組（87.0%）相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），同時(shí)兩組患兒的肺功能指標(biāo)對(duì)比評(píng)估也表明，研究組患兒的FEV1、FEV1/FVC和FEV1占預(yù)計(jì)值均優(yōu)于對(duì)照組，研究組患兒的肺功能得到顯著改善。孟魯司特鈉是新一代的白三烯受體拮抗劑，半胱氨酰白三烯是介導(dǎo)支氣管哮喘反應(yīng)的重要炎癥因子，直接參與哮喘氣道炎癥反應(yīng)，與其他炎性介質(zhì)相互影響，構(gòu)成哮喘的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[13]。孟魯司特鈉通過選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯的活性，阻斷白三烯與受體的結(jié)合，抑制了白三烯對(duì)血管通透性的促進(jìn)作用[14，15]，同時(shí)減少炎癥介質(zhì)，抑制氣道高反應(yīng)性[16，17]。Pizzichini等[18]研究表明孟魯司特鈉能顯著降低支氣管哮喘兒童的EOS%，與該研究結(jié)果一致。

綜上，孟魯司特鈉可以改善支氣管哮喘患兒的肺功能，降低炎癥反應(yīng)，值得推廣使用。臨床醫(yī)師同時(shí)也要注意臨床治療中出現(xiàn)的輕微不良反應(yīng)。此外研究需要對(duì)IL-2、IL-6等炎性介質(zhì)的反應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)，以更好地反映孟魯司特鈉控制氣道炎癥反應(yīng)的效果。

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（收稿日期：2014-11-10）