納洛酮治療急性腦梗死的機制探討及臨床應用

宋海燕

【摘 要】目的：從多個方面論述納洛酮在急性腦梗死中的作用，論證納洛酮的臨床應用價值。方法：檢索中國知網(wǎng)、Pubmed等數(shù)據(jù)庫，全面收集納洛酮治療急性腦梗死相關文獻，進行簡要綜述，并結(jié)合筆者多年臨床應用經(jīng)驗，從作用機制及臨床應用等方面論證納洛酮治療急性腦梗死的臨床價值。結(jié)果：納洛酮治療急性腦梗死的作用機制涉及多個靶位、不同層面，與劑量存在明顯相關性。納洛酮治療急性腦梗死時，與抗栓藥物、其他神經(jīng)保護劑、活血化瘀中成藥聯(lián)用，能明顯提高療效，且安全性高。結(jié)論：納洛酮治療急性腦梗死有很大的臨床價值，值得繼續(xù)推廣應用。

【關鍵詞】納洛酮；急性腦梗死；作用機制；臨床應用

1981年Baskin等首次報道納洛酮治療急性腦梗死有效以來，有關其作用機制及臨床應用的報道屢見不鮮，納洛酮作為一種神經(jīng)保護劑曾經(jīng)成為研究熱點。近年來，隨著依達拉奉的廣泛應用，納洛酮在急性腦梗死的治療中逐漸被邊緣化。然而，根據(jù)我們的臨床觀察，腦梗死急性期應用納洛酮對改善患者神經(jīng)功能障礙，促進意識障礙恢復療效確切，并且安全性較好，仍有臨床應用的價值。鑒于此，我們對其治療急性腦梗死的作用機制及臨床應用進行了探討。

1 納洛酮治療急性腦梗死的作用機制

依據(jù)目前文獻報道，納洛酮治療急性腦梗死的作用機制并不單一，涉及多個靶位、不同層面，且與劑量存在明顯相關性。

1.1 拮抗β-內(nèi)啡肽等內(nèi)源性阿片肽

腦梗死時，缺血刺激下丘腦弓形核釋放大量β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP），使患者血漿及腦脊液中β-EP水平顯著升高[1]。β-EP可降低梗塞灶周圍缺血區(qū)的血流量，抑制缺血區(qū)神經(jīng)元的電活動，促進腦水腫進展，產(chǎn)生細胞毒性損害，是神經(jīng)元損傷的重要原因之一。納洛酮是阿片μ、k、δ受體競爭性拮抗劑而無激動活性，可拮抗內(nèi)源性阿片肽（如β-EP）所介導的毒性作用，使缺血區(qū)腦血流灌注增加，提高梗死區(qū)大腦皮層的興奮性，減輕腦水腫，而起到神經(jīng)保護作用。

1.2 抑制興奮性氨基酸

腦缺血時，由于ATP合成不足，影響了星形膠質(zhì)細胞對谷氨酸（Glu）等興奮性氨基酸的攝取，同時由于胞外Glu含量增加，使神經(jīng)元持續(xù)去極化，胞外K+增加，神經(jīng)元興奮性增高，大量釋放Glu，形成惡性循環(huán)，研究顯示腦梗死患者血清及腦脊液中興奮性氨基酸遞質(zhì)谷氨酸（Glu）和天門冬氨酸（Asp）水平明顯升高，并與腦梗死直徑及神經(jīng)功能評分呈顯著正相關[2]。興奮性氨基酸的作用位于缺血瀑布反應的上游，通過作用于N-甲基-D-門冬氨酸受體（N-methyl-D-asparticreceptor，NMDAR）產(chǎn)生興奮性毒性，在腦梗死病理生理過程中占主要作用。朱波等[3]通過建立原代培養(yǎng)人腦神經(jīng)元缺氧模型，發(fā)現(xiàn)納洛酮可以減少缺氧神經(jīng)元的谷氨酸釋放，減輕興奮性神經(jīng)毒性，對神經(jīng)元缺氧損傷具有保護作用，并指出該作用強度與藥物劑量有關。

1.3 抑制鈣超載

鈣超載是缺血再灌注腦損傷病理生理過程中的關鍵環(huán)節(jié)之一，既是腦損傷的后果，又是加重腦損傷的始動因子。腦缺血時，過量的興奮性氨基酸作用于NMDAR閘門鈣通道，引發(fā)大量Ca2+進入細胞內(nèi)，同時由于線粒體產(chǎn)生ATP不足，Ca2+-ATP酶活性下降，致使腦細胞內(nèi)Ca2+濃度急劇升高，導致細胞內(nèi)Ca2+超載，引發(fā)缺血瀑布的下游反應。研究顯示[4]，納洛酮不僅可通過拮抗阿片受體促效劑而降低神經(jīng)細胞內(nèi)鈣振蕩幅度，還能夠促進神經(jīng)元內(nèi)鈣結(jié)合蛋白D28k表達或抑制其丟失以及恢復Ca2+泵活性，而減輕神經(jīng)元Ca2+超載，起到神經(jīng)保護作用。

1.4 改善神經(jīng)細胞的生物能量代謝及減少自由基的生成

納洛酮可抑制鈣超載，穩(wěn)定線粒體膜電位，減少缺血誘導的細胞外丙酮酸水平，增加乳酸/丙酮酸比值（L/P），從而改善神經(jīng)細胞能量代謝。并且還可通過逆轉(zhuǎn)缺血再灌注損傷（I/R）所導致的內(nèi)源性過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶以及錳超氧化物歧化酶（Mn-SOD）等失活，減少缺血區(qū)自由基的產(chǎn)生[5]。

1.5 抑制缺血區(qū)的炎性反應與小膠質(zhì)細胞的活化

腦缺血時存在著明顯的白細胞浸潤現(xiàn)象，Akopv等[6]通過單光子發(fā)射計算機體層攝影（SPECT）觀察到腦?；颊呷毖缙诩从邪准毎?，其嚴重程度與病灶大小及預后有關。浸潤的白細胞可阻塞微血管，破壞血腦屏障，加重腦缺血和水腫，并釋放氧自由基和蛋白水解酶，直接損害神經(jīng)細胞及誘導凋亡。研究顯示，納洛酮可減輕腦缺血再灌注損傷時白細胞在腦組織中的聚集，抑制小膠質(zhì)細胞的活化，減少超氧自由基陰離子等損傷因子的釋放[7]，起到神經(jīng)保護作用。

1.6 抑制缺血區(qū)神經(jīng)細胞凋亡

腦缺血后神經(jīng)元死亡包括壞死和凋亡兩種形式，位于缺血半暗帶的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡主要是細胞凋亡。腦缺血時，阿片受體的過度激活可上調(diào)促凋亡基因fas和bax的表達，而抑制抗凋亡基因bcl-2的表達，從而發(fā)揮促進凋亡的作用[8]。納洛酮作為非選擇性阿片受體拮抗劑，可逆轉(zhuǎn)上述過程而抑制缺血半暗帶神經(jīng)元的細胞凋亡。國內(nèi)崔剛等[9]采用線栓法建立大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，觀察了納洛酮對大鼠腦缺血bcl-2和c-fos蛋白表達的影響，結(jié)果顯示納洛酮可顯著上調(diào)腦缺血后bcl-2蛋白的表達，抑制c-fos蛋白的表達，抑制腦細胞凋亡的發(fā)生，起到神經(jīng)保護作用。程真梅等[10]通過細胞培養(yǎng)的方法，觀察到納洛酮能抑制缺氧誘導的活性氧生成，抑制NF-κB的活化，從而抑制缺氧誘導的大鼠神經(jīng)元凋亡。短暫的腦缺血可導致海馬區(qū)Caspase-3的表達增加，凋亡神經(jīng)元增多。納洛酮可抑制海馬區(qū)Caspase-3的表達，減少神經(jīng)元的凋亡。

2 納洛酮在急性腦梗死中的應用

納洛酮治療急性腦梗死時，與抗栓藥物（包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集等藥物）、其他神經(jīng)保護劑、活血化瘀類中成藥聯(lián)用，能明顯提高療效，縮短病程，減少致殘率。

有學者報道，納洛酮合并小劑量尿激酶可以有效地改善6～72h內(nèi)大面積急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，提高生活能力，并且安全性較好[11]。何巧玲等[12]則指出，在發(fā)病6～24h聯(lián)合應用納洛酮和低分子肝素治療急性腦梗死，其臨床療效顯著，而且無明顯不良事件發(fā)生。

依達拉奉是一種唯一被臨床試驗證實有效性的新型強效自由基清除劑和抗氧化劑。研究顯示，急性腦梗死時，依達拉奉與納洛酮聯(lián)合應用，可起到協(xié)同作用，能顯著減輕腦組織缺血再灌注損傷，有效改善神經(jīng)功能，且不良反應少[13-14]。丁苯酞軟膠囊作用于腦缺血過程中的多個病理環(huán)節(jié)，能明顯改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)以及血流量、增加腦缺血區(qū)毛細血管數(shù)量、減輕腦缺血組織的水腫、縮小腦梗死的體積、改善腦能量代謝、減少腦神經(jīng)元凋亡、促進受損神經(jīng)功能恢復，楊霄鵬等[15]報道，納洛酮與丁苯肽軟膠囊聯(lián)合治療急性腦梗死療效顯著。

活血化瘀中成藥大多具有解除血管痙攣、增加微循環(huán)血流量、降低血液黏稠度、增強紅細胞變形能力、改善組織缺血缺氧狀態(tài)等作用。許多研究報道，納洛酮與活血化瘀中成藥（如疏血通、川芎嗪、血塞通、丹紅注射液等）聯(lián)用治療急性腦梗死，可明顯改善患者的功能障礙，降低致殘率。醒腦靜注射液主要由麝香、梔子、郁金以及冰片等組成，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的功效。納洛酮聯(lián)合醒腦靜治療腦血管病意識障礙的臨床效果十分顯著，能有效提高患者康復率，促進患者意識障礙的恢復[16]。

3 劑量的選擇

臨床及實驗研究均顯示納洛酮治療腦梗死有明顯的量效關系。Capdeville等[17]研究表明，靜脈注射1mg/kg納洛酮對腦缺血大鼠得神經(jīng)損傷未見明顯療效，而靜脈注射5mg/kg則有效逆轉(zhuǎn)其神經(jīng)缺損及改善神經(jīng)功能。國內(nèi)吳秀書等[18]研究指出，納洛酮治療腦梗死最佳劑量為3.6～5.2mg，小于1.6mg基本無效，劑量過大并不能進一步增加療效。據(jù)我們臨床觀察，靜脈滴注納洛酮2mg/d多數(shù)患者即可顯效，根據(jù)病情可增至4mg～8mg/d，并未增加不良反應。

4 納洛酮的不良反應

納洛酮是一種副作用小、安全性高的藥物，但在臨床實踐中也有發(fā)生不良反應的報道，少數(shù)患者可誘發(fā)癲癇、加重創(chuàng)傷疼痛。臨床中，我們應用大劑量納洛酮治療急性腦梗死，觀察到的不良反應主要為輕度血壓升高、煩躁、心悸、惡心，多數(shù)經(jīng)減慢給藥速度即可緩解，一般不需終止治療。

5 展望

納洛酮作為一種神經(jīng)保護劑，大劑量應用治療急性腦梗死療效確切，安全性較高，而且價格相對低廉。因此，筆者認為在目前有效神經(jīng)保護劑相對缺乏的情況下，納洛酮治療急性腦梗死仍有很大的臨床價值，值得繼續(xù)推廣應用。

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