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    基于代謝組學(xué)研究運動改善慢性病代謝紊亂及機制述評

    2015-07-04 06:23:04胡振東
    關(guān)鍵詞:代謝物組學(xué)機制

    李 蕾,胡振東,薛 鵬,馬 力

    (淮北師范大學(xué) 體育學(xué)院,安徽 淮北 235000)

    2011 年1 月WHO 公布:目前全世界約有2.2 億糖尿病患者;2004 年約340 萬人死于糖尿病高血糖引發(fā)的后果,預(yù)測2005~2030 年期間死亡人數(shù)將增加一倍[1].我國Ⅱ型糖尿?。═2DM)患病率高達9.7%,且呈現(xiàn)上升趨勢,已成為世界糖尿病第一大國[2].糖尿病的防治在中國已成為最重要的公共健康問題之一.

    持久的運動所產(chǎn)生的作用比典型的藥物治療更有利.美國糖尿病協(xié)會(ADA)對糖尿病和運動之間的關(guān)系進行分析和總結(jié),建議作為從根本上全面治療糖尿病患者都應(yīng)該有機會從運動中受益,并將其安排在每天的時間日程內(nèi)[3].然而實際上,由于運動處方實踐指導(dǎo)落后,缺乏專業(yè)指導(dǎo)和相關(guān)知識,糖尿病患者不確定何種類型及水平的體力活動對其是適宜的,導(dǎo)致運動療法仍較少被采納.更重要的是,運動療法的防治機理仍不完全清楚.已有的研究缺乏整體的、全面的、系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)機制的闡釋,以偏概全甚至相互矛盾,這與傳統(tǒng)的“還原論”思維指導(dǎo)下的實驗方法不足有一定關(guān)系.如何改變思路,從整體層面上全面深入地探討和明確運動干預(yù)的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及分子作用機制?相比人體研究而言,利用糖尿病動物模型研究運動對糖尿病的干預(yù)作用及機制仍具有較大的優(yōu)勢[4].

    1 “代謝組學(xué)”產(chǎn)生背景及方法學(xué)優(yōu)勢

    隨著人類基因組計劃基因測序的完成,“后基因組時代”早已到來.由于基因的成功測序并不能完全或者直接解釋諸多疾病的發(fā)生機制,因此,陸續(xù)誕生許多相互聯(lián)系的“組學(xué)”,如“功能基因組學(xué)”、“轉(zhuǎn)錄組學(xué)”、“蛋白質(zhì)組學(xué)”以及“代謝組學(xué)”[5].這些組學(xué)的迅速發(fā)展催生了系統(tǒng)生物學(xué)的建立和發(fā)展.代謝組最初被定義為一個細胞、組織或器官中的所有小分子代謝組分的集合.代謝組學(xué)則因研究對象的不同而有相應(yīng)不同的名稱.代謝組學(xué)發(fā)展自20 世紀90 年代中期,背景源于生命科學(xué)研究主流正在從傳統(tǒng)的“還原論”思維(即不斷向微觀世界深入)向“整體論”思維轉(zhuǎn)變.作為基因表達的終產(chǎn)物——代謝物使得人們能夠更好的解釋基因的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系,即用系統(tǒng)的策略和方法探索生命現(xiàn)象的本質(zhì)規(guī)律.代謝組學(xué)正以其方法學(xué)上的優(yōu)勢迅速發(fā)展,方興未艾.

    在體內(nèi)外因素作用下,對生物體內(nèi)盡可能多的低分子量代謝物(分子量小于1 000)的變化進行檢測、鑒定、量化和分類,尋找代謝物類型和數(shù)量變化與生理病理變化的相互關(guān)系和動態(tài)規(guī)律[6].也就是說,由于機體病理生理紊亂所產(chǎn)生的內(nèi)源性生化物質(zhì),它們的比例、濃度及代謝通量的失調(diào)都會反映在代謝物成分中.因此,代謝組學(xué)反應(yīng)機體新陳代謝的總體水平,是系統(tǒng)生物學(xué)研究的重要組成部分.利用代謝組學(xué)方法,研究代謝物圖譜的時間變化軌跡,就可以獲得相關(guān)生物體病理生理過程中機能的完整信息.目前,代謝組學(xué)已經(jīng)廣泛地應(yīng)用到藥物研發(fā)、分子生物學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、環(huán)境科學(xué)、疾病診斷、治療和預(yù)防等重要領(lǐng)域.

    生命體的基本特征之一是新陳代謝.運動作為一種外來刺激,包括急性運動和慢性運動,均將對機體代謝產(chǎn)生深遠的影響,都會引起機體的物質(zhì)代謝和能量代謝發(fā)生反應(yīng)和適應(yīng),這些反應(yīng)和適應(yīng)最終都會以代謝產(chǎn)物的形式表現(xiàn)出來.傳統(tǒng)的從“基因組”和“轉(zhuǎn)錄組”層面研究運動影響機體代謝的思路,即依據(jù)實驗假設(shè),實驗前選定好所要研究的一個或一組指標,觀察運動干預(yù)條件下這些指標的變化情況,通過統(tǒng)計分析,進而肯定或否定實驗假設(shè),從而評價運動的作用或探討其機制.但這種經(jīng)典的研究思路忽視了一個重要問題,即生物體是一個多因素控制的動態(tài)的、復(fù)雜的系統(tǒng),相互誘導(dǎo)或拮抗會出現(xiàn)于不同組分間,因此通過個別指標來判斷運動的效應(yīng)會以偏概全,甚至?xí)兴囌`.

    “代謝組學(xué)”的方法研究具有以下的優(yōu)勢:首先,不預(yù)先選定要測定的指標,而是“全景式”的掃描所有的代謝物.由于代謝物是基因和蛋白的“終端產(chǎn)物”,可以體現(xiàn)和放大基因和蛋白的微小變化,包含“生物標記物”(biomarker)信息,不僅使檢測更加容易,而且可以反映細胞環(huán)境、營養(yǎng)狀態(tài)、其他外界因素以及運動的影響.其次,代謝物的種類遠遠少于基因和蛋白的數(shù)量,物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)簡單得多.再次,代謝組學(xué)精髓在于告訴你已經(jīng)發(fā)生什么,而基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)只能告訴你可能發(fā)生了什么.

    2 代謝組學(xué)在糖尿病研究中的應(yīng)用

    糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主的內(nèi)分泌代謝性疾病,通常表現(xiàn)為整體的物質(zhì)代謝紊亂,是代謝組學(xué)方法非常適宜的研究對象.目前這方面國內(nèi)外已有關(guān)于糖尿病診斷、治療以及機制研究的報道.區(qū)別于臨床上通過測定血糖水平來診斷糖尿病,運用代謝組學(xué)方法可以尋找到糖尿病的早期生物標記物,為其早期診斷提供更可靠依據(jù).Yang[7]采用毛細管氣相色譜代謝組學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn),T2DM 患者血清脂肪酸水平較正常人群顯著升高.Li[8]利用二維色譜/時間飛行質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)糖尿病5 個潛在生物標記物:葡萄糖、2-羥基丁酸、亞油酸、棕櫚油酸和磷酸,提示了脂肪酸水平的增加可能與糖尿病病理生理狀態(tài)有關(guān)聯(lián).筆者以“metabonomics,type 2 diabetes mellitus”為關(guān)鍵詞,在Pubmed 上搜索2013年和2014年中發(fā)表的相關(guān)論文共9 篇.如,Lu 等[9]撰文綜述了近年來利用代謝組學(xué)技術(shù)手段對II 型糖尿病患者進行研究的新成果.通過代謝組學(xué)方法還可以深層次認識其發(fā)病機制和進展,以及檢測出患者藥物治療后體內(nèi)小分子代謝物的變化,從而為評價藥物療效提供重要參考依據(jù).如,上海中醫(yī)藥大學(xué)Zhu[10]等利用GC-TOF/MS 技術(shù)對麥冬提取物MDG-1治療II 型糖尿病小鼠的作用機制進行了系列研究.可見,代謝組學(xué)使糖尿病機制的研究從生物體內(nèi)在的差異(基因組、蛋白水平)擴展到機體與環(huán)境之間的相互影響和作用,使研究更具系統(tǒng)性、動態(tài)性和準確性.

    3 “運動代謝組學(xué)”的提出

    代謝調(diào)節(jié)問題是運動人體科學(xué)研究領(lǐng)域的重點之一,但整體調(diào)節(jié)的具體機制尚未闡明.Müller 曾將代謝應(yīng)激(metabolic stress)作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的有效影響因素,提出改變代謝狀態(tài)可以防治胰島素抵抗和動脈粥樣硬化等生活方式疾病并重獲內(nèi)穩(wěn)態(tài)(homeostasis)[11].這種觀點無疑為開展運動調(diào)節(jié)機體代謝的機制研究提供可借鑒的思路和研究策略[12].目前,有學(xué)者[13-14]認為可以把“代謝組學(xué)”方法和手段運用于運動人體科學(xué)領(lǐng)域,稱為“運動代謝組學(xué)”(sportomics).“運動代謝組學(xué)”通過譜學(xué)技術(shù)檢測運動代謝的低分子量代謝物,用模式識別的方法評估運動干預(yù)對運動人體代謝模式的影響,并發(fā)現(xiàn)相關(guān)的生物標志物,闡述運動發(fā)揮作用的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其分子機制[13-14].

    4 運動影響代謝調(diào)節(jié)的研究現(xiàn)狀

    Dan’ko IuI 于1968 年首次提出運動療法有可能恢復(fù)機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[15].運動成為調(diào)節(jié)代謝的強有力的手段.就其研究內(nèi)容而言,最初主要是對單純的血液生化指標進行檢測,后來發(fā)展到對整個生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的研究.例如,肌肉收縮及相關(guān)的能量代謝研究(胰島素依賴的信號通路和非依賴的信號通路AMPK[16-17]等)、鈣傳導(dǎo)通路研究(Ca2+依賴激酶的激活能誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖激活受體輔助激活因子-1,即PGC-1 的表達)、氧化應(yīng)激及其調(diào)節(jié)(運動激活JNK和P38 活性)等.在上述的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中,發(fā)現(xiàn)運動和藥物的干預(yù)機制是有所不同的(見表1).因此認為傳統(tǒng)的使用激動劑和/或阻滯劑的研究策略不一定適用于運動對代謝信號途徑的組成調(diào)節(jié)機制的研究[12].

    表1 藥物治療和運動療法的干預(yù)機制比較

    目前對運動機制的基礎(chǔ)研究主要涉及到運動影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中基因轉(zhuǎn)錄或關(guān)鍵蛋白的表達.由于受到傳統(tǒng)的單靶點作用的藥物研究模式的影響,運動干預(yù)的效應(yīng)研究也采用流程圖式的方式,通過尋找其中的變化指標,進而模仿藥物的促進或阻斷來研究某些變化節(jié)點.如李蕾等[18-19]研究發(fā)現(xiàn),運動延緩高脂誘導(dǎo)大鼠胰島素抵抗形成的機制涉及到脂肪細胞因子脂聯(lián)素和AMPK 蛋白表達的變化,因而結(jié)論中從脂肪因子和能量代謝層面揭示運動干預(yù)的可能調(diào)節(jié)機制.

    研究表明,運動既能增強P38MAPK 等因子的活性從而啟動氧化應(yīng)激信號組的調(diào)節(jié)[20],也啟動Ca2+相關(guān)信號組的調(diào)節(jié)進而激活PCG-1 的表達[21],又能啟動能量調(diào)節(jié)器關(guān)鍵蛋白AMPK 信號組的調(diào)節(jié)[22],而且,AMPK和P38MAPK 通路又都對PGC-1 有調(diào)節(jié)能力[23].可見,運動干預(yù)機制呈現(xiàn)出“多靶點”、“散在的”、“密切對話”、“突出整體”等特點,現(xiàn)有的研究方法尚不足以對其中特定的信號組的功能狀態(tài)進行有效的評定.這也進一步證明,打破傳統(tǒng)思維方式,借鑒運動代謝組學(xué)的新思維和技術(shù)手段,有望將運動干預(yù)的調(diào)節(jié)機制研究深入下去.

    研究運動干預(yù)的效應(yīng)關(guān)鍵在于研究運動干預(yù)的累積效應(yīng),特別是慢性運動干預(yù)的效應(yīng)及其隨時間推進所呈現(xiàn)出的不同階段的干預(yù)效應(yīng)軌跡.筆者以“exercise,metabonomics”為關(guān)鍵詞,在Pubmed 上搜索近5年發(fā)表的論文共62 篇.在基于代謝組學(xué)技術(shù)研究運動對機體代謝影響的相關(guān)文獻中,涉及急性運動對機體代謝影響的文獻偏多.如,2010 年 Enea 等、Lehmann 等、Lewis 等和Rasmussen 等的研究[24-27];2011 年 Oberbach 等[28]的研究;2012 年 Nieman 等、Le Moyec 等、Brugnara 等的研究[29-31];2013 年 Hodgson等、Knab 等的研究[32-33].而涉及慢性運動對機體代謝影響的研究則很少[34].僅有的文獻如,2013年San?tos-Soto 等、Pechlivanis等、Neal 等的研究[35-37];2014年Campbell 等[38]的研究.在研究設(shè)計上,已有研究主要以基態(tài)的橫向比較研究居多,而缺乏長期縱向的追蹤觀察研究.

    目前,代謝組學(xué)研究運動問題一般包括收集樣品,包括尿液、血液和組織樣本;技術(shù)試驗階段,主要技術(shù)手段有一維氫譜核磁共振(1H-NMR)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS);數(shù)據(jù)處理和信息分析階段,包括數(shù)據(jù)提取、峰對齊和去噪技術(shù)、代謝化合物譜庫以及多/單維數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法,如無監(jiān)督的方法,主要是主成分分析(principal component analysis,PCA),和有監(jiān)督的方法,主要是偏最小二乘法-判別分析(partial least squares discriminant analysis,PLS-DA).上述方法學(xué)的簡介可見,運動調(diào)節(jié)代謝機制研究中引入代謝組學(xué)的思維和技術(shù)手段,無論從取材易獲得性、數(shù)據(jù)高通量性、統(tǒng)計方法的可視性等方面均具有傳統(tǒng)方法所無法比擬的優(yōu)勢.

    5 運動干預(yù)治療糖尿病的臨床研究現(xiàn)狀

    運動改善血糖代謝.高血糖是糖尿病的標志,包含持續(xù)性高血糖和波動性高血糖兩個方面.研究表明,運動有利于穩(wěn)定初診T2DM 患者的血糖[39];中等強度的有氧運動可以有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c)[40];T2DM 患者無論是否伴隨飲食變化,運動均可以顯著降低HbA1c,降低幅度接近英國前瞻性糖尿病研究中常規(guī)藥物治療和胰島素強化治療的結(jié)果[41].慢性炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)等不但直接參與胰島素抵抗,而且與糖尿病大血管并發(fā)癥的危險因素密切相關(guān).多項研究表明,運動者與不運動者相比血漿中TNF-α、IL-6、CRP 等炎癥介質(zhì)顯著下降,可達20%-60%[42].運動改善脂質(zhì)代謝.許多臨床薈萃研究證實,運動療法能使糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)、TC、TG 明顯降低,增加HDL/LDL 比值,促使血漿粘度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞壓積下降,紅細胞變形指數(shù)升高,明顯改善血液流變性的作用[43].包括定量能量消耗運動處方在內(nèi)的生活方式干預(yù),可以顯著改善T2DM 患者的糖、脂代謝,降低醫(yī)療費用.對初發(fā)T2DM 患者飲食和運動干預(yù)時間越早,患者糖脂代謝和體質(zhì)改善越明顯[44].

    近年來,運動療法的國際趨勢是基于循證醫(yī)學(xué),采用大樣本、大規(guī)模、多指標、長期性,前瞻性的研究方法,根據(jù)研究的需要采用單盲或雙盲法,以提高長期生存的患者的生活質(zhì)量為研究最終目標,以尋求運動治療方法.未來、合理的運動處方、糖尿病實用、客觀、可量化的指標的進一步研究仍然繼續(xù).例如,如何具體定量運動強度觀察指標,尋求其它能在運動中更加直接監(jiān)測到的指標等,這其中或許就可以利用基于代謝組學(xué)研究中篩選出的生物標記物作為直接簡易的檢測指標.

    6 運動干預(yù)慢性疾病機制的研究展望

    代謝紊亂是慢性疾病的病理基礎(chǔ),代謝組學(xué)的方法非常適應(yīng)于慢性疾病的機制和轉(zhuǎn)歸的研究,當(dāng)然也是研究運動干預(yù)慢性疾病代謝調(diào)控機制的有力手段.傳統(tǒng)的以“還原論”思維指導(dǎo)的實驗研究結(jié)論往往各執(zhí)其詞,缺乏整體的、全面的、系統(tǒng)的機制網(wǎng)絡(luò).已有的基于代謝組學(xué)方法的實驗設(shè)計多以無干預(yù)的橫斷面研究為主,缺乏長期的縱向研究.基于動物模型的運動干預(yù)治療慢性疾病的代謝組學(xué)研究更是少見.因此,擬采用動物模型,基于系統(tǒng)生物學(xué)的研究思路和代謝組學(xué)的技術(shù)手段從整體水平對運動干預(yù)機制進行研究,實現(xiàn)對運動干預(yù)后代謝物的輪廓監(jiān)測和靶向分析,同時尋找若干運動干預(yù)后特異性變化的小分子代謝物(生物標志物),分析其所在代謝通路的增強或減弱,構(gòu)建運動與機體代謝路徑及病理生理變化之間的聯(lián)系.以上將對深入探討運動改善慢性病作用及機制等運動人體科學(xué)問題提供新的研究策略[13].

    在運動人體科學(xué)領(lǐng)域,人們對大多數(shù)運動干預(yù)的關(guān)鍵機制尚不清楚,學(xué)者們在各自熟悉的領(lǐng)域潛心研究,卻可能并不清楚方向是否準確和可行.如果把人體的代謝網(wǎng)絡(luò)比作都市的交通網(wǎng)絡(luò),“代謝組學(xué)”更像是一種“航拍”技術(shù),它不作任何假設(shè),針對運動與不運動兩種狀態(tài)進行代謝物的全譜檢測,幫助人們找出運動干預(yù)相關(guān)的一組差異物,從差異物所在的代謝通路上尋找關(guān)鍵的代謝酶(限速酶),再尋找代謝酶的上游調(diào)控基因.因此,代謝組學(xué)的“導(dǎo)航”作用結(jié)合分子生物學(xué)的協(xié)同研究,可以起到事半功倍的作用.例如,對于代謝組學(xué)分析出的特征代謝物,除了將它們作為代謝產(chǎn)物,分析它們在體內(nèi)的代謝途徑以探討機制之外,還可以以它們?yōu)榈孜?,結(jié)合體外細胞培養(yǎng)進行分子生物學(xué)研究和驗證;或聯(lián)合全基因組關(guān)聯(lián)研究闡明因果機制[25].

    更重要的是,基于運動改善慢性代謝性疾病群的研究可能為新藥研發(fā)提供新思路.運動具有毒副作用小,整體效果廣譜的特點,Burke 等[45]建議可以模擬運動的影響路徑開展藥物研發(fā)工作,以尋找更有效的治療方法和靶標,并將其命名為“gymnomimetics”.這一愿景的實現(xiàn),首先需要對運動改善慢性病的機制及相關(guān)生物標記物有更清晰的認識.

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