糖痹寧顆粒治療糖尿病周圍神經病變臨床療效及其對機體氧化應激的影響

郭志芹 賈文魁 郭亞麗 楊秀萍 李晶 張靖

[摘要] 目的 觀察糖痹寧顆粒治療糖尿病周圍神經病變陽虛血瘀證型臨床療效以及對機體氧化應激的影響。 方法 選擇糖尿病周圍神經病變陽虛血瘀證型患者，在對照組基礎上加服糖痹寧顆粒，以中醫(yī)癥候積分為療效判定標準，觀察糖痹寧顆粒治療糖尿病周圍神經病變（DPN）有效性、安全性，同時觀察治療前后機體氧化應激指標超氧化物歧化酶（SOD）以及丙二醛（MDA）的改變。 結果 對照組總有效率70.37%，治療組總有效率92.59%，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組治療前后SOD及MDA變化無統(tǒng)計學差異，治療組治療前后SOD以及MDA變化有統(tǒng)計學差異，且治療組與對照組相比治療后SOD以及MDA變化有統(tǒng)計學差異。兩組均未發(fā)生不良反應。結論 應用自擬糖痹寧顆粒治療糖尿病周圍神經病變陽虛血瘀證患者療效確切，同時改善了機體的氧化應激，無不良反應發(fā)生。

[關鍵詞] 糖痹寧；糖尿病周圍神經病變；氧化應激

[中圖分類號] R259.872 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）10-0126-04

糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，早期不易引起患者重視，晚期嚴重影響糖尿病患者生活質量，同時也是糖尿病足發(fā)病因素之一，致殘致死率高。本研究以糖尿病周圍神經病變陽虛血瘀證患者為研究對象，在西醫(yī)治療的基礎上，服用自擬糖痹寧顆粒治療，以中醫(yī)癥候積分為療效判定標準，觀察糖痹寧顆粒治療糖尿病周圍神經病變（DPN）的有效性、安全性，同時觀察治療前后機體氧化應激指標超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）的改變，為進一步探討糖尿病神經病變發(fā)病機制奠定理論基礎。

1資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我院內分泌科住院及門診患者共108例。全部病例符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標準。符合2010年中華醫(yī)學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南》中糖尿病周圍神經病變診斷標準。按照《中國中醫(yī)、中西醫(yī)結合糖尿病防治指南》，結合《中醫(yī)臨床診療術語癥候部分》辨證為消渴痹癥，陽虛血瘀型。排除①年齡小于18歲或大于70歲者；②糖尿病下肢血管病變，單側或雙側ABI≤7.0，現(xiàn)有足部潰瘍或壞疽者；③合并有各種急性、嚴重病變者；④排除其他原因引起的周圍神經病變。根據(jù)患者意愿將108例患者分為治療組及對照組，每組54例。治療組男30例，女24例，年齡（56.5±4.5）歲，糖尿病病程（7.1±3.6）年；對照組男28例，女26例，年齡（54.5±5.5）歲，糖尿病病程（7.2±4.1）年。入組時兩組的性別、年齡、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)、肝功能、腎功能、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

研究期間，兩組患者均予基礎治療（控制血糖、血脂、血壓）。對照組：在基礎治療上予維生素B1片（上海信誼黃河制藥有限公司生產，批號：008140505，規(guī)格：10 mg/片）口服，20 mg，3次/d；甲鈷胺片（日本衛(wèi)材株式會社制造衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司分裝，批號：140561，規(guī)格：0.5 mg/片）口服，0.5 mg，3次/d，治療時間4周。治療組：在對照組治療基礎上服用糖痹寧顆粒，組方：黃芪45 g、桂枝9 g、白芍10 g、赤芍10 g、炙甘草9 g、人參15 g、豨薟草50 g、懷牛膝20 g、雞血藤45 g、當歸12 g、熟地15 g、川芎15 g、山藥60 g、木瓜12 g、地龍9 g、細辛3 g、麻黃3 g、鹿角霜20 g、生姜9 g、大棗9 g。中藥為江陰天江藥業(yè)有限公司顆粒劑，每日l劑，分早、晚沖服，連服4周。

1.3 觀察指標

兩組治療前后空腹血糖及餐后2 h血糖、肝功能、腎功能。治療前后臨床證候積分參照《糖尿病周圍神經病變中醫(yī)診療規(guī)范初稿》，運用等級資料積分法，即將四肢疼痛、四肢發(fā)涼、肢軟無力，感覺減弱、肢軟麻木和肌肉萎縮癥狀，按照發(fā)生的程度及臨床表現(xiàn)的特點，分為輕、中、重3級，分別計為2、4、6分，然后累加，治療前及治療后各計分1次。治療前后各檢測一次超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。SOD應用鄰苯三酚自氧化比色法測定，試劑盒由福建福緣生物科技有限公司提供，MDA應用硫代巴比妥酸法測定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.4療效判定標準

臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。無效：達不到上述標準者。治療前后證候積分比較采用尼莫地平法，計算公式為：[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS13.0 軟件，計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，采用χ2 檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組一般情況比較

見表2。經基礎治療，兩組HbA1c均降低，組內比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05）；兩組比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。由此排除兩組治療效果差異并非由于血糖控制差異導致。

兩組治療后氧化應激的改變：治療前兩組患者SOD及MDA相比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。經治療對照組SOD及MDA與治療前比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），提示基礎治療同時加用維生素B1片及甲鈷胺片不能改善DPN患者的氧化應激。經治療治療組SOD及MDA與治療前比較有統(tǒng)計學差異（P<0.01），提示在對照組治療基礎上加用糖痹寧顆?？梢悦鞔_改善DPN患者的氧化應激狀態(tài)。治療后兩組氧化應激指標SOD與MDA相比，治療組明確改善了機體的氧化應激水平（P<0.01）。

2.2 兩組臨床療效比較

見表3。治療組總有效率為92.59%，對照組總有效率為70.37%；治療組總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。

表3 兩組臨床療效比較

2.3不良反應

兩組治療前后肝功能、腎功能均無異常變化，治療組患者全部能耐受治療，未發(fā)生不良反應。

3 討論

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，屬于祖國醫(yī)學“痹證”（皮痹、肌痹、筋痹）范疇。 病位在絡，涉及血絡、脈絡、皮絡等。脈絡病變一般是多重因素（如高血壓、高血脂、高血糖等）引起的大血管病變，情況復雜，治療難度大，治療周期長[1]?！瓣幪摓楸荆餆釣闃恕睘橄手静C，陰陽互根互用，消渴日久，陰損及陽；久病入絡，氣血運行不暢，血行瘀滯，易形成瘀血?？梢姡幪撛餆岵粌H為消渴之病機，亦為消渴血瘀之主要原因?！安粯s則痛”“不通則痛”均可出現(xiàn)肢體及皮膚麻木刺痛不適。虛和瘀是消渴痹癥的基本病理。虛以陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛為主；瘀則為瘀血、痰濁等病理產物阻滯脈絡。西醫(yī)對糖尿病周圍神經病變病理機制的研究眾多，2004年在美國召開的糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）年會中，Brownlee[2]提出了氧化應激是糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機制學說。氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時體內高活性分子，如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）產生過多，氧化程度超出機體對氧化物的清除能力后，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，導致組織損傷。它與多種疾病相關，包括糖尿病微血管并發(fā)癥DN[3]。眾多研究表明，DN的發(fā)生與進展是細胞氧化應激導致多個代謝途徑受損的最終結果，氧化應激貫穿于DN的發(fā)生發(fā)展過程中[4，5]。MDA是膜脂質降解產生的代謝產物，用來反映脂質過氧化的指標[6]，其含量的變化間接反映組織中氧自由基含量的變化。超氧化物歧化酶（SOD）能清除超氧陰離子，保護細胞免受損傷，其活性可反映體內抗氧化能力，SOD還可清除細胞內氧自由基，在保護細胞免受氧自由基的毒害中發(fā)揮著重要作用。眾多臨床研究[7，8]將SOD、MDA用來檢測抗氧化的療效。

DPN晚期患者臨床癥狀嚴重，不僅影響患者生活質量，還可導致糖尿病足，致殘致死率增高。文獻結果表明[9，10]，晚期DPN中醫(yī)證型中陽虛血瘀證型患者居多，且目前單純西醫(yī)治療效果并不理想。本研究以糖尿病周圍神經病變陽虛血瘀證患者為研究對象，在西醫(yī)治療的基礎上，服用自擬糖痹寧顆粒治療，療程為4周。組方為：黃芪45 g、桂枝9 g、白芍10 g、赤芍10 g、炙甘草9 g、人參15 g、豨薟草50 g、懷牛膝20 g、雞血藤45 g、當歸12 g、熟地15 g、川芎15 g、山藥60 g、木瓜12 g、地龍9 g、細辛3 g、麻黃3 g、鹿角霜20 g、生姜9 g、大棗9 g，方以益氣溫經和血通痹為法。以黃芪桂枝五物湯為基本方加減，方中黃芪為君，甘溫補氣，補在表之衛(wèi)氣。桂枝、白芍、赤芍共為臣藥，桂枝散風寒而溫經通痹，白芍養(yǎng)血和營而通血痹，赤芍入肝、脾經，可活血化瘀。人參助君藥黃芪增強補氣作用，同時與桂枝合用有增強補陽之效，熟地滋補陰血，填精益髓，配以血肉有情之鹿角霜，補腎助陽，益精養(yǎng)血，兩者合用，溫陽養(yǎng)血。山藥、懷牛膝有補氣陰、滋肝腎之效，木瓜、豨薟草、雞血藤入肝腎經，舒筋通絡，活血止痛， 于祛風逐濕之中有補益肝腎之效。當歸甘溫入心脾，能養(yǎng)營活血，為血中之氣藥，能通血滯，補血虛，川芎辛溫，為血中氣藥，入祛風逐濕之中潤肝燥而補肝陰，升清陽而開諸郁，通上下而行血中之氣，再加地龍蟲類藥物，增強舒筋通絡之效。少佐細辛、麻黃，宣通經絡，與諸溫陽藥配合，可以開腠理，散寒結，引陽氣由里達表，通行周身。以上諸藥共為佐藥。生姜、大棗為使藥，生姜辛溫，疏散風邪。大棗甘溫、養(yǎng)血益氣，方中諸藥搭配，共奏益氣溫陽、滋陰活血之效，兼顧了糖尿病周圍神經病變病情遷延、陰損及陽、陰陽俱虛之病機。

西醫(yī)藥理研究，黃芪中的主要成分為黃芪多糖、黃芪皂苷、異黃酮類成分具有顯著的抗氧化活性，能抑制自由基的產生和清除體內過剩的自由基，保護細胞免受自由基產生的過度氧化作用的影響，還可提高人體抗氧化酶和抗氧化劑的含量和活力。人參西洋參中超氧化物歧化酶相對穩(wěn)定[11]，其活力均可保持在 95%以上，具有抗氧化的作用。赤芍的主要成分是芍藥醇，具有較強的抗氧化活性，能提高SOD活性，對抗脂質過氧化反應[12]。此外地龍、雞血藤、木瓜、川芎等活血化瘀通絡藥物均有改善血液流變學、抗血栓形成、改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛等作用，改善血管受損、循環(huán)不佳所致糖尿病神經病變麻木刺痛等癥狀。

本研究通過選取晚期DPN陽虛血瘀證型患者，將其分為對照組及治療組，兩組一般情況無統(tǒng)計學差異。結果顯示：治療組癥狀及體征改善明顯優(yōu)于對照組，得出糖痹寧顆粒臨床療效肯定。通過對氧化應激治標的觀察，治療后治療組、對照組SOD均有不同程度升高，MDA有所減低，差異有統(tǒng)計學意義，提示口服糖痹寧顆粒改善氧化應激、改善患者臨床癥狀療效確切。隨著現(xiàn)代醫(yī)學相關研究的不斷深入，氧化應激是研究糖尿病慢性并發(fā)癥的重要途徑，其機制十分復雜，諸多病理過程相互交叉重疊。臨床上抗氧化藥物逐漸成為治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥的熱點，但均無法完全阻斷氧化應激通路。結合中醫(yī)治病整體性、系統(tǒng)性特點，從整體觀念出發(fā)，辯證施治，依證施方，可通過由特定活性物質群介導的多靶點、多途徑的整合作用來發(fā)揮終末效應。目前，中藥多成分、多靶點抗氧化劑逐漸被重視，本研究中糖痹寧顆粒作為中藥制劑初步對氧化應激改善有一定的療效，但仍然停留在檢測抗氧化酶活性和脂質過氧化物含量方面，只是間接證實其抗氧化作用，并沒有系統(tǒng)地從氧化應激的多途徑進行探討。當前有關中醫(yī)藥干預糖尿病氧化應激的研究仍不夠深入，很少從氧化應激多個通路同時入手探討中藥及其制劑的作用機制，未能很好地體現(xiàn)出中藥多途徑、多靶點作用的優(yōu)勢，因此今后尚需要進行更深入的研究和探討。

[參考文獻]

[1] 仝小林. 黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2011，18（1）：12-13.

[2] Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications：A unifying mechanism[J]. Diabetes，2005，54（6）：1615-1625.

[3] 程森華，方朝暉. 氧化應激對糖尿病血管內皮的損傷機制及中醫(yī)藥干預研究[J]. 中醫(yī)藥臨床雜志，2012，（2）：73-75.

[4] 戴青原，郭濤. 氧化應激與糖尿病及動脈粥樣硬化研究進展[J]. 心血管病學進展，2013，（5）：75-79.

[5] 李宏，楊紅英. PARP-1與氧化應激在糖尿病神經病變發(fā)病機制中的作用[J]. 檢驗醫(yī)學與臨床，2011，（3）：84-88.

[6] 蔡福滿，姜麗萍，楊曄琴，等. 氧自由基損傷在壓瘡形成中的作用機制實驗研究[J]. 護理學雜志，2008，（14）：15-17.

[7] 王華軍，黃惠根. 缺血后處理對壓瘡大鼠血清超氧化物歧化酶活力、丙二醛及一氧化氮含量的影響[J]. 新醫(yī)學，2014，（1）：26-28.

[8] 李超彥，周媛媛，辛慶峰，等. 黃精多糖對自然更年期大鼠超氧化物歧化酶、丙二醛及血脂的影響[J]. 中國老年學雜志，2013，（12）：149-150.

[9] 龐國明，鄭曉東. 糖尿病周圍神經病變的中醫(yī)證型分布規(guī)律與病機研究[A]. 第十次全國中醫(yī)糖尿病大會論文集[C]. 2007：45-50.

[10] 張?zhí)m，姜維娜. 糖尿病周圍神經病變常見中醫(yī)證型與相關指標的關系研究[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，（11）：29-30.

[11] 齊濱，趙大慶，劉莉，等. 人參西洋參中超氧化物歧化酶的穩(wěn)定性研究[J]. 時珍國醫(yī)國藥，2014，25（2）：43-44.

[12] Chen C，Zhang F，Xia ZY，et al. Protective effects of pretreatment with Radix Paeoniae Rubra on acute lung injury induced by intestinal ischemia/reperfusion in rats[J]. Chinese Journal of Traumatology，2008，11（2）：37-41.

（收稿日期：2014-08-11）