CXCR4介導(dǎo)胃癌細(xì)胞的抗凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展

段俊鵬 宋建 范現(xiàn)英 樊曉龍 董勝利

[摘要] 胃癌在全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤中排第四位，發(fā)病率較前有所下降，但在世界范圍內(nèi)胃癌病例發(fā)生數(shù)中我國(guó)占42%，位居?xùn)|亞地區(qū)常見(jiàn)癌癥的首位[1]。目前，胃癌病人多能選擇化學(xué)治療及行手術(shù)治療，但其5年生存率仍位于50%左右，導(dǎo)致其死亡的主要原因之一是癌組織的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[2]?？梢?jiàn)，了解胃癌的發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子調(diào)控機(jī)制并對(duì)其進(jìn)行早期預(yù)測(cè)及早期干預(yù)，對(duì)于制定治療方案、改善患者預(yù)后是十分有益的。研究發(fā)現(xiàn)，成熟的胃癌細(xì)胞高表達(dá)趨化因子受體CXCR4，在趨化因子SDF-1的作用下促進(jìn)激活胃癌細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt途徑，以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的抗凋亡作用。本文對(duì)高表達(dá)趨化因子受體CXCR4及其趨化因子CXCL12組成的信號(hào)軸對(duì)胃癌細(xì)胞中PI3K/Akt途徑的影響及表達(dá)情況做一簡(jiǎn)要綜述。

[關(guān)鍵詞] CXCL12-CXCR4； PI3K/Akt；胃癌； 抗凋亡

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）10-0156-05

胃癌作為全球排第四位的最常見(jiàn)的惡性腫瘤，患者雖多能得到化學(xué)治療及手術(shù)治療，但其5年生存率仍只有50%左右，導(dǎo)致其死亡的主要原因之一是癌組織的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。趨化因子受體CXCR4，在趨化因子SDF-1的作用下促進(jìn)激活胃癌細(xì)胞內(nèi)PI3K/Akt途徑，會(huì)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的抗凋亡作用，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。本文對(duì)高表達(dá)趨化因子受體CXCR4及其趨化因子CXCL12（SDF-1）組成的信號(hào)軸對(duì)胃癌細(xì)胞中PI3K/Akt途徑的影響及表達(dá)情況做一簡(jiǎn)要綜述。

1 CXCL12-CXCR4軸的生物學(xué)行為

趨化因子是一類(lèi)分子量約8×103～14×103（8～14 kd）的結(jié)構(gòu)相似的小分子蛋白質(zhì)，對(duì)免疫細(xì)胞有趨化作用。各趨化因子在結(jié)構(gòu)上有20%～30%的同源序列，在它們的高級(jí)結(jié)構(gòu)中有類(lèi)似的單體螺旋結(jié)構(gòu)來(lái)形成蛋白質(zhì)骨架，其中羧基端為α螺旋，氨基端不規(guī)則，氨基端是與受體結(jié)合的活性部位，以4個(gè)保守的半胱氨酸（Cys）序列形成的2個(gè)二硫鍵為特征，根據(jù)這4個(gè)保守半胱氨酸（Cys）的位置，將趨化因子分為4類(lèi)：1.CXC（α）家族、2.CC（β）家族、3.C（γ）亞家族、4.CX3C（δ）亞家族。目前認(rèn)為趨化因子受體主要是通過(guò)耦聯(lián)G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮傳遞作用[3]。CXCR4是一個(gè)具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白耦聯(lián)受體，在體內(nèi)大部分組織和器官上都有表達(dá)，參與體內(nèi)多種生理機(jī)制， 包括參與 HIV-1 病毒侵染、造血功能、胚胎發(fā)育及腫瘤遷移等[4]?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）屬CXC型趨化因子，SDF-lα和SDF-1β為SDF-1的同基因編碼異構(gòu)體，其分子結(jié)構(gòu)為另一個(gè)氨基酸殘基（x）在其N(xiāo)端的兩個(gè)半胱氨酸（cc）之間將其分隔。目前已知，趨化因子受體（CXCR4）是趨化因子SDF-1特異性功能性受體，CXCL12又是CXCR4的特異性生理性配體，兩者之間有非常高的親和力。目前的研究表明SDF-1/CXCR4生物軸的生物學(xué)功能如下：1.調(diào)控造血干細(xì)胞遷移及歸巢；2.介導(dǎo)免疫及炎性反應(yīng)；3.參與胚胎發(fā)育過(guò)程；4.介導(dǎo)HIV感染；5.增強(qiáng)惡性腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移介導(dǎo)HIV感染等[5]。

CXCL12屬于趨化因子CXC亞家族，又被稱(chēng)為基質(zhì)細(xì)胞源性因子，編碼區(qū)含 267bp，編碼89個(gè)氨基酸殘基多肽。CXCL12由基質(zhì)細(xì)胞持續(xù)分泌，過(guò)去一直把CXCR4認(rèn)為是趨化因子12（CXCL12）的唯一受體，而近些年卻發(fā)現(xiàn)CXCL12的另一新受體CXCR7，目前認(rèn)為新受體CXCR7與CXCR4有高度同源性。

研究結(jié)果[6-12]顯示，趨化因子CXCL12和受體CXCR4所形成的CXCL12-CXCR4生物學(xué)軸（CXCL12-CXCR4 biological axis）會(huì)廣泛地在多種細(xì)胞和組織中表達(dá)，包括免疫細(xì)胞、腦、心臟、肝、肺等，在膠質(zhì)瘤、肝膽管癌、胰腺癌、甲狀腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、睪丸癌等多種腫瘤中均有表達(dá)，并在胚胎發(fā)育、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤轉(zhuǎn)移、循環(huán)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)中起到重要作用，并在其發(fā)展、傳播和器官特異性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。

2 CXCL12-CXCR4軸在胃癌中的生物學(xué)作用

研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12和CXCR4與腫瘤細(xì)胞的增殖、散播、免疫排斥反應(yīng)及人類(lèi)胃腸道腫瘤的新生血管的形成有關(guān)[13]。我國(guó)學(xué)者鄒萍等[14]應(yīng)用免疫組化SP法檢測(cè)120例胃癌標(biāo)本中CXCL12和CXCR4的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CXCL12陽(yáng)性與CXCR4陽(yáng)性呈正相關(guān)（r=0.276，P<0.05），證實(shí)CXCLl2/CXCR4生物學(xué)軸在介導(dǎo)胃癌轉(zhuǎn)移中具有關(guān)鍵作用。我國(guó)學(xué)者羅君等[15]應(yīng)用抗CXCR4單克隆抗體12G5阻斷胃癌細(xì)胞SCG7901自分泌終末途徑的CXCR4-CXCL12（SDF-1）生物軸發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞的增殖活性降低，細(xì)胞的凋亡增加，從而也檢驗(yàn)了CXCL12（SDF-1）-CXCR4生物軸在維持胃癌細(xì)胞增殖過(guò)程中具有重要的生物學(xué)作用?？梢钥闯?，CXCL12-CXCR4軸在胃癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程都有參與，但該軸在胃癌中具體的使動(dòng)因素及驅(qū)動(dòng)相關(guān)免疫機(jī)制仍需進(jìn)行深入研究，并有望在影響胃癌增殖方面和阻滯胃癌侵襲及轉(zhuǎn)移方面有突破性的進(jìn)展。

3 PI3K/Akt信號(hào)通路的生物學(xué)行為

磷脂酸肌醇-3激酶（PI3K）是一種在1984年由Sugimoto等學(xué)者發(fā)現(xiàn)的胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，作為一個(gè)重要的磷脂激酶家族的成員，它具有脂類(lèi)激酶活性與蛋白激酶活性，可以通過(guò)多條途徑進(jìn)行與細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞存活有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)[16]。PI3K是一種負(fù)責(zé)磷脂酰肌醇 PI（4，5） P2 肌醇環(huán)第三位羥基磷酸化產(chǎn)生3，4，5 -三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3，4，5）P3]的磷脂酰肌醇激酶[17]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了3種PI3K同工酶，根據(jù)各自的結(jié)構(gòu)被分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型3類(lèi)，每一型又被分為不同的亞型。目前而言，被研究最廣泛的是可由細(xì)胞表面受體激活的Ⅰ型PI3K，Ⅰ型PI3K又被分為ⅠA型和ⅠB型，其中IA型從酪氨酸激酶連接受體傳遞信號(hào)，IB型從G蛋白連接受體傳遞信號(hào)[18]。由催化亞基p110和調(diào)節(jié)亞基p85所組成，具有磷脂酰肌醇激酶與絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶的雙重活性的異二聚體為ⅠA型PI3K。PI3K通過(guò)與具有磷酸化酪氨酸殘基的連接蛋白或生長(zhǎng)因子受體相互作用，造成二聚體構(gòu)象改變使其被激活；還可以通過(guò)利用Ras蛋白和p110直接結(jié)合，引起PI3K的活化，所得到的活化產(chǎn)物有3，4-二磷酸磷脂酰肌醇[PI（3，4）P2]、3，5-二磷酸磷脂酰肌醇[PI（3，5）P2]和 3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3，4，5）P3]。在這之中的第二信使PIP3，與細(xì)胞內(nèi)含有PH 結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白結(jié)合，如含有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性的蛋白激酶B（Akt），可以使Akt由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜上從而獲得催化活性。除此之外，磷酸肌醇依賴(lài)性蛋白激酶PDK（phosphoinositide dependent kinase，PDK）也參與Akt的活化，其中Akt的Thr308由PDK1（phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1）負(fù)責(zé)磷酸化，此時(shí)還需要Ser473被PDK2（如整合素連接激酶ILK）的蛋白激酶磷酸化。只有Akt的Ser473和Thr308這兩個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)都被磷酸化，Akt才能被激活，方可充分發(fā)揮其功能[19]。

Akt是由Stall等學(xué)者在1987年從小鼠的Akt8反轉(zhuǎn)錄病毒中所找到的癌基因，將其命名為v-Akt。1991年，由各自獨(dú)立的3個(gè)研究小組分別成功地克隆出Akt基因，發(fā)現(xiàn)它是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶中的一種，并認(rèn)為Akt在酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸的磷酸化途徑中可能構(gòu)成其功能聯(lián)系[20]。Akt作為一種由480個(gè)氨基酸殘基組成的相對(duì)分子質(zhì)量約為6×103（約60 kd）的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白，因?yàn)榧っ附Y(jié)構(gòu)域與蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）具有高度同源性，因此又被稱(chēng)為蛋白激酶B（PKB）[21]。目前研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物中的Akt包括三種亞型家族：Akt1（PKBα）、Akt2（PKBβ）和Akt3（PKBγ），這三種亞型在結(jié)構(gòu)上具有高度的同源性和保守性，它們的分子由氨基末端的PH結(jié)構(gòu)域、羧基末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域（包含疏水基）和中間的激酶催化結(jié)構(gòu)域組成，這三個(gè)結(jié)構(gòu)域中含有thr308、thr450、Ser473和Ser124四個(gè)磷酸化調(diào)節(jié)位點(diǎn)，其中氨基末端的PH結(jié)構(gòu)域里面大約含有100多個(gè)氨基酸殘基，這些氨基酸殘基在Akt活化后的膜轉(zhuǎn)位過(guò)程中產(chǎn)生作用；位于中間的激酶催化結(jié)構(gòu)域里面含有ATP的結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)構(gòu)域內(nèi)部所含有的Thr308的磷酸化是Akt激活所必需的；位于羧基末端的調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)域里面富含脯氨酸，另外，在結(jié)構(gòu)域內(nèi)所含有的 Ser473的磷酸化是Akt激活所必需的另外一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)，只有磷酸化調(diào)節(jié)位點(diǎn)thr308和磷酸化調(diào)節(jié)位點(diǎn)Ser473兩個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)都磷酸化才能使Akt 完全激活。被激活的蛋白激酶B（Akt）會(huì)由細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，通過(guò)磷酸化作用來(lái)激活或者抑制蛋白激酶B的下游靶蛋白mTOR、Caspase-9、NF-κB、Tuberin、GSK3b、Forkhead和Bad等，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及轉(zhuǎn)移等。

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K與其下游分子Akt所組成的信號(hào)通路PI3K/Akt可以激活其下游信號(hào)分子，與人腦膠質(zhì)瘤、 胃腸道間質(zhì)瘤、 上皮性卵巢癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、卵巢癌、前列腺癌等多種人類(lèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[22-26]。其中，PI3K的催化產(chǎn)物可以參與細(xì)胞增殖、生存、分化以及細(xì)胞的遷移，在PI3K途徑中，當(dāng)細(xì)胞膜表面的刺激由PI3K/Akt所產(chǎn)生的上游信號(hào)所產(chǎn)生后，胞膜所產(chǎn)生的這些位點(diǎn)會(huì)與PI3K相結(jié)合產(chǎn)生一些磷脂，進(jìn)而激活其下游的主要靶酶Akt，被激活的Akt即磷酸化Akt可介導(dǎo)各種類(lèi)型的細(xì)胞增殖、分化，同時(shí)也可介導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞的侵襲和癌基因的表達(dá)。

4 PI3k-Akt信號(hào)通路在胃癌中的生物學(xué)作用

有研究認(rèn)為，PI3K/Akt信號(hào)通路可以阻斷細(xì)胞啟動(dòng)程序性死亡。我國(guó)周曉東等學(xué)者[27]通過(guò)對(duì)48例胃癌及相應(yīng)的癌旁正常組織標(biāo)本進(jìn)行研究，得出原位胃癌組織中存在PI3K/Akt信號(hào)調(diào)節(jié)通路并可促進(jìn)胃癌的血管新生，使胃癌細(xì)胞抗凋亡作用增強(qiáng)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、分化、侵襲及轉(zhuǎn)移作用。目前作為特異性干擾PI3K/Akt信號(hào)通路的代表性藥物L(fēng)Y294002的開(kāi)發(fā)已經(jīng)起步，研究表明凋亡分子Bad蛋白的磷酸化可被其一直抑制，與抗Fas抗體CH-11聯(lián)合使用可使胃癌細(xì)胞系MKN-45凋亡[28]。Osaki等[29]學(xué)者在胃癌細(xì)胞系MKN-45中研究發(fā)現(xiàn)PI3K-Akt信號(hào)途徑在抑制由Fas抗體所調(diào)節(jié)的凋亡作用中起重要作用。研究表明，Akt-PKB上游調(diào)節(jié)器HGF（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子）及其受體c-Met高表達(dá)于胃癌中，c-Met小分子量抑制劑PHA-665752可減少Akt/PKB信號(hào)的激活，使胃癌異種移植模型中腫瘤細(xì)胞減少。由此可見(jiàn)，PI3K/Akt途徑在胃癌細(xì)胞的抗凋亡機(jī)制中，起到增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的抗凋亡作用，使胃癌細(xì)胞可以繼續(xù)增殖，分化和轉(zhuǎn)移。

5 CXCR12-CXCR4軸激活PI3K/Akt途徑的抗凋亡作用

有研究表明，CXCL12-CXCR4生物軸激活PI3K/Akt途徑得以促進(jìn)直腸腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，其機(jī)制如下：高表達(dá)的CXCL12-CXCR4軸可與磷脂酰肌醇3-激酶γ（phos-photidylionsitol3-kinasseγ，PI3Kγ）的調(diào)節(jié)亞基相結(jié)合使得PI3Kγ活化，進(jìn)而激活PI3Kγ的下游的信號(hào)分子[30]如核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase1/2，ERK1/2）和有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK），并且上調(diào)乙酰肝素酶[31]、MMP-9[32]等的表達(dá)，之后通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellar matrix，ECM）、基膜及膠原等成分，使腫瘤細(xì)胞更輕易通過(guò)降解，丟失的ECM和基膜向臨近組織轉(zhuǎn)移。 國(guó)外也有研究者指出，在小鼠黑色素瘤和人體卵巢癌中，趨化因子受體CXCR10、CXCR4通過(guò)與其配體結(jié)合形成的生物軸，可以持續(xù)激活A(yù)kt從而逃逸宿主免疫殺傷機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)一步發(fā)展。我國(guó)姜海廣、姜波健等[33]通過(guò)運(yùn)用PI3K特異性抑制劑LY294002對(duì)人胃癌KATO-Ⅲ細(xì)胞進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)處理的胃癌細(xì)胞中SDF-1所引起的Akt活化得到顯著抑制，得出SDF-1/CXCR4可引起Akt的活化，胃癌組織可能通過(guò)PI3K/Akt通路促進(jìn)胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移，由此可得出，CXCR4-CXCL12生物軸可以激活PI3K/Akt信號(hào)通路，增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的抗凋亡作用，使胃癌細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。

綜上所述，CXCL12-CXCR4軸可促進(jìn)激活胃癌細(xì)胞內(nèi)的PI3K/Akt途徑，以增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的抗凋亡作用，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力，但其具體的激活機(jī)制還需要進(jìn)一步的深入研究。由此可得出，對(duì)于CXCL12/CXCR4軸和PI3K/Akt途徑與胃癌發(fā)病機(jī)制以及XCL12/CXCR4軸激活PI3K/Akt途徑從而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞抗凋亡作用的機(jī)制的最終闡釋將有可能為臨床上胃癌的診斷提供新的標(biāo)志物，并有可能為胃癌的生物治療提供新的治療靶點(diǎn)，提高胃癌患者的生存率并改善其預(yù)后。

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（收稿日期：2015-02-28）