中國人群LEPR基因多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)性的Meta分析

何苗，傅倩晰，李會，金婭娜，唐曉君

中國人群LEPR基因多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)性的Meta分析

何苗，傅倩晰，李會，金婭娜，唐曉君

目的評價中國人群瘦素受體(LEPR)基因多態(tài)性與2型糖尿病的相關(guān)性。方法在中文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)中以“瘦素受體基因”、“2型糖尿病”為檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Web of Knowledge、EBSCO)中以“l(fā)eptin receptor gene”、“LEPR”、“OBR”、“OB-R”、“type 2 diabetes”和“T2DM”為檢索詞，檢索研究中國人群LEPR基因多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)性的文獻(xiàn)，日期截至2014年9 月20日。采用RevMan 5.0和Stata 11.0軟件進(jìn)行Meta分析，并采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表從研究對象選擇、可比性和結(jié)果評價三方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。結(jié)果共納入17篇病例對照研究，包含病例12 533例，對照3348例。Meta分析顯示，LEPR基因rs1137100位點多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)(隱性遺傳模型：OR=0.67，95%CI 0.52～0.88，P=0.00；等位基因遺傳模型：OR=1.46，95%CI 1.15～1.85，P=0.00)。LEPR基因rs1137101位點多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)(加性遺傳模型：OR=1.54，95%CI 1.20～1.98，P=0.00；等位基因遺傳模型：OR=1.15，95%CI 1.01～1.30，P=0.00)。LEPR基因rs1805096位點多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)(顯性遺傳模型：OR=1.32，95%CI 1.07～1.62，P=0.00；隱性遺傳模型：OR=1.30，95%CI 1.09～1.54，P=0.00；等位基因遺傳模型：OR=0.67，95%CI 0.59～0.75，P=0.00)。結(jié)論在中國人群中，LEPR基因的rs1137100和rs1805096位點在等位基因遺傳模型與隱性遺傳模型下與2型糖尿病均相關(guān)；在加性遺傳模型下，rs1137101位點與2型糖尿病相關(guān)，在顯性遺傳模型下，rs1805096位點多態(tài)性與2型糖尿病相關(guān)。等位基因A攜帶者為2型糖尿病的高危人群。

瘦素；糖尿病，2型；多態(tài)性，單核苷酸；Meta分析

瘦素受體(LEPR，又稱Ob-R)基因位于人類1號染色體短臂3區(qū)1帶(1p31)，包括20個外顯子、19個內(nèi)含子，長度>70kb，已發(fā)現(xiàn)有30種核苷酸序列變異[1-2]。LEPR有6種以上拼接異構(gòu)體。其中，Ob-Rb亞型主要在下丘腦中表達(dá)，與瘦素、下丘腦共同構(gòu)成反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在維持身體能量平衡中起重要作用。Kieffer等[3]和Emilsson等[4]發(fā)現(xiàn)在胰島β細(xì)胞中也有LEPR的表達(dá)，LEPR與瘦素結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)胰島素分泌的功能。另外，動物實驗發(fā)現(xiàn)，LEPR基因變異在小鼠肥胖或糖尿病的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用[5]。人群研究發(fā)現(xiàn)，LEPR基因變異與肥胖、高血壓等疾病密切相關(guān)，而這些疾病都是2型糖尿病(T2DM)的危險因素[4,6]。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會的調(diào)查顯示，2007－2008年我國20歲以上人群糖尿病患病率高達(dá)9.7%，患病人數(shù)達(dá)9240萬，已成為世界上糖尿病患者最多的國家[6]。本研究擬通過對LEPR位點進(jìn)行Meta分析，探索其是否為T2DM的易感基因。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“瘦素受體基因”、“糖尿病”為檢索詞，檢索4個中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(WanFang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。以“l(fā)eptin receptor gene or LEPR or OBR or OB-R” AND “type 2 diabetes or T2DM”為檢索詞，檢索3個英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Web of Knowledge、EBSCO。收集關(guān)于中國人群LEPR基因多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的文獻(xiàn)，并對各研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，檢索日期截至2014年9月20日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)為病例對照研究，研究對象為中國人群，病例組包含經(jīng)各種標(biāo)準(zhǔn)確診的T2DM患者，合并疾病及家族史無特殊限定，對照組為不患T2DM的健康人群；②病例組和對照組皆提供等位基因與基因型分布數(shù)據(jù)，可計算OR值及其95%CI；③納入的LEPR位點其原始研究文獻(xiàn)至少有2篇才能進(jìn)入；④涉及相同研究對象的多篇文獻(xiàn)，納入其中樣本量大且數(shù)據(jù)詳盡的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未給出具體數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全的研究；②非中國人群。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評價 由兩位作者獨立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，意見不同時與第三方討論解決。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要包括以下信息：①文獻(xiàn)第一作者；②發(fā)表年限；③研究地區(qū)；④T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤文獻(xiàn)研究的LEPR基因位點；⑥等位基因檢測方法；⑦病例組和對照組等位基因與基因型數(shù)據(jù)分布。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評價各納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，滿分為9分，包括研究對象的選擇、病例組與對照組研究對象的可比性和結(jié)果評價3個方面，共8個條目9個得分點。應(yīng)用NOS評分標(biāo)準(zhǔn)對入選的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，≥5分表示可以納入Meta分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行分析處理。對納入文獻(xiàn)的對照組基因型分布進(jìn)行Hardy-Weinberg(HWE)定律檢驗(χ2檢驗，設(shè)α=0.05)。計算等位基因、顯性、隱性、附加4個模型的合并OR值及其95%CI。采用χ2檢驗及I2檢驗評估納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性。若異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學(xué)意義(I2<50%或P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用Begg和Egger檢驗評估發(fā)表偏倚。通過排除對照組基因型分布與HWE不符的文獻(xiàn)，或者逐步排除單個文獻(xiàn)，進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 去除重復(fù)文獻(xiàn)后，檢索出相關(guān)文獻(xiàn)800篇(CNKI 46篇、CBM 31篇、VIP 36篇、萬方77篇、PubMed 361篇、Web 378篇、EBSCO 200篇)。通過閱讀題目和摘要，去除明顯與課題不相關(guān)的文獻(xiàn)后，有51篇文獻(xiàn)涉及LEPR基因多態(tài)與T2DM的相關(guān)性。進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)：重復(fù)報道數(shù)據(jù)12篇，非病例對照研究10篇，數(shù)據(jù)不全8篇，非中國人群4篇。最終Meta分析從17篇病例對照研究中納入以下3個LEPR基因位點：rs1137100，rs1137101，rs1805096[7-23]，包括病例12 533例，對照3348例，篩選納入文獻(xiàn)的評價流程圖見圖1。納入Meta分析文獻(xiàn)的基本特征見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

圖1 篩選納入文獻(xiàn)的評價流程圖Fig.1 Flow chat of screening literatures

表1 LEPR與T2DM相關(guān)性納入文獻(xiàn)的主要特征Tab.1 Characteristics of included studies for the correlation between LEPR polymorphisms and T2DM

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(分)Tab.2 Quality of literatures included in the study (score)

2.2 HWE定律檢測結(jié)果 共5項研究對照組基因型分布與HWE不符(χ2檢驗P<0.05)[11,15-16,18-19]。

2.3 數(shù)據(jù)合并結(jié)果

2.3.1 rs1137100多態(tài)性與T2DM的相關(guān)性rs1137100為第3號外顯子5193處核苷酸G→A變異。共3項研究[7-8,23]報道了該位點，包括1919例研究對象，其中病例組1447例，對照組472例。以突變純合子AA為暴露因素，GA+GG為非暴露因素作隱性遺傳模型，合并OR=0.67，95% CI 0.52～0.88(P=0.00，圖2)。以等位基因A為暴露因素，等位基因G為非暴露因素作等位基因遺傳模型，合并OR=1.46，95%CI 1.15～1.85(P=0.00)，說明該位點變異可能與T2DM有相關(guān)性。顯性、加性遺傳模型分析結(jié)果均顯示該位點與T2DM無關(guān)聯(lián)(表3)。

2.3.2 rs1137101多態(tài)性與T2DM的相關(guān)性rs1137101位點為第5外顯子27265處核苷酸G→A變異，共8項研究[7,9-14,16]報道了該位點，包括4435例研究對象，其中病例組2994例，對照組1441例。以純合子AA為暴露因素，GA+GG為非暴露因素，作rs1137101顯性遺傳模型，合并OR=1.20，95%=0.94～1.53，P>0.05，顯示該位點與T2DM無關(guān)聯(lián)。以突變純合子GG為暴露因素，GA+AA為非暴露因素，作rs1137101隱性遺傳模型，合并OR=4.29，95% CI 0.62～29.87，P>0.05(圖3)，顯示該位點與T2DM無關(guān)聯(lián)。以突變純合子AA為暴露因素，GG為非暴露因素，作rs1137101位點的加性遺傳模型，合并OR=1.54，95%CI 1.20～1.98(P<0.05)；以A等位基因為暴露因素，G等位基因為非暴露因素作等位基因遺傳模型，合并OR=1.15，95%CI 1.01～1.30(P<0.05)，說明以上2個遺傳模型位點變異可能與T2DM相關(guān)(表3)。

圖2 LEPR rs1137100與T2DM相關(guān)性隱性遺傳模型森林圖Fig.2 Forest plot for the correlation between LEPR rs1137100 polymorphism and T2DM under recessive genetic model

表3 中國人群LEPR基因多態(tài)性與T2DM相關(guān)性Meta分析結(jié)果Tab.3 Meta-analysis on the correlation between LEPR genetic polymorphisms and T2DM in Chinese population

圖3 LEPR rs1137101與T2DM相關(guān)性隱性遺傳模型森林圖Fig.3 Forest plot for the correlation between LEPR rs1137101 polymorphism and T2DM under recessive genetic model

2.3.3 rs1805096多態(tài)性與T2DM的相關(guān)性rs1805096為第20外顯子3057處核苷酸G→A變異，共8項研究[7,17-23]報道了該位點，包括3594例研究對象，其中病例組1896例，對照組1698例。加性遺傳模型結(jié)果顯示：研究間無異質(zhì)性(P=0.48，I2=44%)，采用固定效應(yīng)模型。以突變純合子GG為暴露因素，GA+AA為非暴露因素作顯性遺傳模型，合并OR=1.32，95% CI 1.07～1.60，以純合子AA為暴露因素，GA+GG為非暴露因素作隱性遺傳模型，合并OR=1.30，95%CI 1.09～1.54，以G等位基因為暴露因素，A等位基因為非暴露因素作等位基因遺傳模型，合并OR=0.67，95%CI 0.59～0.75(圖4)，說明該位點與T2DM存在相關(guān)性，具有AA基因型的人群可能更易發(fā)生T2DM。其他遺傳模型分析結(jié)果亦顯示該位點與T2DM有關(guān)聯(lián)(表3)，可能是T2DM的易感基因位點。

圖4 LEPR rs1805096與T2DM相關(guān)性等位基因遺傳模型森林圖Fig.4 Forest plot for the correlation between LEPR rs1805096 polymorphism and T2DM under allele contrast genetic model

2.4 發(fā)表偏倚檢驗結(jié)果 采用Begg和Egger檢驗評估發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，各個文獻(xiàn)之間存在發(fā)表偏倚(P<0.05，表3)。

2.5 敏感性分析結(jié)果 由于rs1137100位點的納入文獻(xiàn)過少，在排除了HWE不符的研究后僅剩3篇，且重新進(jìn)行Meta分析后，效應(yīng)量無明顯變化，考慮到文獻(xiàn)量問題，本文不進(jìn)行單項研究逐步排除的敏感性分析。

通過排除對照組基因型分布與HWE不符的研究或逐步排除單項研究進(jìn)行敏感性分析。排除HWE不符的研究后，僅下列兩種情況Meta分析結(jié)果發(fā)生了改變，rs1137101位點加性遺傳模型不再與T2DM相關(guān)(OR=0.62，95%CI 0.36～1.07，P=0.08)，rs1805096位點顯性遺傳模型不再與T2DM相關(guān)(OR=0.82，95%CI 0.64～1.07，P=0.15)，說明該結(jié)果不穩(wěn)定。

經(jīng)過排除HWE不符的研究后再逐步排除單項研究時發(fā)現(xiàn)，rs1137101位點在排除了Gan等[10]的研究后，加性遺傳模型的異質(zhì)性明顯降低，I2=0%。rs1805096位點在排除Qu等[8]的研究后顯性遺傳模型的異質(zhì)性明顯降低，I2=11%；排除與HWE不符的研究[18-19]后，rs1137101在隱性遺傳模型下，敏感性分析結(jié)果無明顯改變(圖5)，rs1805096在隱性遺傳模型下，敏感性分析結(jié)果無明顯改變(圖6)，說明這些結(jié)果穩(wěn)定可靠(表4)。

圖5 rs1137101 位點在隱性遺傳模型下的敏感性分析結(jié)果Fig.5 Sensitivity of rs1137101 site in recessive genetic model

圖6 rs1805096位點在隱性遺傳模型下的敏感性分析結(jié)果Fig.6 Sensitivity of rs1805096 site in recessive genetic model

表4 LEPR基因rs1137101、rs1805096位點的敏感性分析Tab.4 Sensitivity of rs1137101 and rs185096 site in LEPR gene

3 討 論

本研究采用Meta分析的方法分析在中國人群中LEPR基因多態(tài)性位點與T2DM的相關(guān)性。通過嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共17篇文獻(xiàn)(12篇中文文獻(xiàn)，5篇英文文獻(xiàn))進(jìn)入研究，主要涉及3個位點：rs1137100、rs1137101、rs1805096，3個位點分別具有GG、AG和AA 3個基因型變異。其中3篇文獻(xiàn)提示rs1137100位點與糖尿病有關(guān)，9篇文獻(xiàn)提示rs1137101 位點與糖尿病有關(guān)，8篇文獻(xiàn)提示rs1805096位點與糖尿病有關(guān)。

Meta分析結(jié)果顯示，在隱性遺傳模型與等位基因遺傳模型下，rs1805096與rs1137100均與T2DM相關(guān)，并且rs1137101位點在加性遺傳模型下的多態(tài)性與T2DM相關(guān)，rs1805096位點在顯性遺傳模型下的多態(tài)性與T2DM相關(guān)，但在各個模型中各研究均存在較大的異質(zhì)性，因此本文研究通過敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，評價研究的可靠性。

在去除了對照組HWE不符的研究后再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，rs1137101位點只在隱性遺傳模型和加性遺傳模型下與T2DM相關(guān)，其中等位基因A是T2DM的危險基因。但各個研究間依然存在明顯的異質(zhì)性，再依次排除對照組HWE不符的研究后發(fā)現(xiàn)，除Gan等[10]的研究外，其余效應(yīng)量方向沒有發(fā)生改變。在排除了Gan等[10]的研究后，效應(yīng)量明顯變化，I2=0%，說明Gan等[10]的研究是rs1137101位點的異質(zhì)性來源。由于本研究只針對中國人群，排除了人種不同而導(dǎo)致的基因型分布差異，且Gan等[10]的研究中對T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)未在文章中提及，因此，是否是由于不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致結(jié)果不同還需要進(jìn)一步探討。

rs1805096位點在排除了對照組不符合HWE的研究后，效應(yīng)量方向無改變，說明對于rs1805096位點，異質(zhì)性來源于對照組不符合HWE的研究。依次排除各研究再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在排除了Qu等[8]的研究后，I2=15%，說明該文獻(xiàn)可能為異質(zhì)性的來源。Qu等[8]的研究基因型檢測方法為MALDI-TDF MS，而其他的研究均采用PCR-RLRP進(jìn)行檢測。

本研究結(jié)果顯示，在中國人群中，rs1137100 和rs1805096位點多態(tài)性在等位基因遺傳模型和隱性遺傳模型下與T2DM有關(guān)，且攜帶A等位基因的中國人是T2DM發(fā)病的高危人群。

國外諸多文獻(xiàn)顯示，在荷蘭的青少年和巴西人群中rs1137100位點的變異與高瘦素水平及增重、T2DM相關(guān)[24-25]，但對于該結(jié)論尚存在著較大的爭議。本Meta分析通過對中文及英文數(shù)據(jù)庫的檢索，僅納入3篇文獻(xiàn)，說明對于中國人群中rs1137100位點與糖尿病關(guān)系的研究較少，且研究不夠深入。

Heo等[26]觀察了3263例對象，其包括了高加索白種人、丹麥人、非洲裔美國人、尼日利亞人、芬蘭人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs1137101位點與體重指數(shù)(BMI)無關(guān)，此外有研究在韓國人群[27]及中國臺灣人群中未發(fā)現(xiàn)rs1137101位點與糖尿病相關(guān)，而本研究中rs1137101位點與糖尿病除了顯性遺傳模型和隱性遺傳模型外，其余2個模型均存在關(guān)聯(lián)，說明rs1137101位點與糖尿病的關(guān)系在不同種族間存在差異。

國內(nèi)外研究與本研究均顯示rs1805096位點與T2DM、BMI及肥胖具有相關(guān)性，其機(jī)制之一可能為，LEPR基因變異使LEPR受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，影響其與瘦素結(jié)合，從而導(dǎo)致血脂代謝紊亂，脂肪堆積，說明該位點的變異與T2DM的發(fā)病有著較強(qiáng)的相關(guān)性。

但是，本研究存在一定的局限性：①僅討論了某個具體的單核苷酸多態(tài)性與糖尿病的關(guān)系，并未研究基因與基因間、基因與環(huán)境間的相互作用。②對于納入的大部分研究，均缺乏一些重要信息，如病例與對照的年齡、BMI等，這些因素與T2DM發(fā)病密切相關(guān)。由于這些信息的缺乏，本研究不能根據(jù)這些因素進(jìn)行分層分析，使合并結(jié)果受到混雜因素的影響。③基于現(xiàn)有證據(jù)的限制，納入每個基因位點的文獻(xiàn)數(shù)目、樣本量有限。并且由于納入的文獻(xiàn)樣本量偏小，rs1137100位點僅3篇文獻(xiàn)納入，結(jié)合納入文獻(xiàn)間研究對象特征、采用的糖尿病診斷方法、等位基因檢測方法等方面并不相同，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)間存在明顯的異質(zhì)性，敏感性分析結(jié)果不穩(wěn)定。

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Correlation between leptin receptor gene polymorphism and type 2 diabetes in Chinese population: a meta-analysis

HE Miao1, FU Qian-xi1, LI Hui1, JIN Ya-na1, TANG Xiao-jun1,2*1Department of Epidemiology, School of Public Health and Management, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
2Research Center for Medicine and Social Development, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: tangxiaoj0726@qq.com

, E-mail: tangxiaoj0726@qq.com
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81202274)

ObjectiveTo evaluate the correlation between leptin receptor gene (LEPR) polymorphism and type 2 diabetes (T2DM) in Chinese population.MethodsThe literature concerning the correlation between LEPR polymorphism and T2DM in Chinese population were searched from Chinese databases (CNKI, VIP, WanFang, CBM) with "leptin receptor gene" and "type 2 diabetes" as keywords, and from English databases (PubMed, Web of Knowledge, EBSCO) with "leptin receptor gene", "LEPR", "OBR", "OB-R", "type 2 diabetes" and "T2DM" as keywords. The relevant articles were searched up to September 20, 2014. Then, meta-analysis was performed using RevMan 5.1 and Stata 11.0 software. The Newcastle-Ottawa Scale was applied to assess methodological quality of included articles from 3 aspects, namely, selection of participants, comparability and outcome assessment.ResultsSeventeen case-control studies involving 12 533 cases of T2DM and 3348 controls were included in Meta-analysis. A significant correlation was found between rs1137100 polymorphism in LEPR gene and T2DM (for recessive genetic model:OR=0.67, 95%CI 0.52-0.88,P=0.00; for allele contrast genetic model:OR=1.46, 95%CI 1.15-1.85,P=0.00). A strong correlation was also found between rs1137101 polymorphism and T2DM (for additive genetic model:OR=1.54, 95%CI 1.20-1.98,P=0.00; for allele contrast genetic model:OR=1.15, 95%CI 1.01-1.30,P=0.00). In addition, rs1805096 polymorphism was closely correlated withT2DM (for dominant genetic model:OR=1.32, 95%CI 1.07-1.62,P=0.00; for recessive genetic model:OR=1.30, 95%CI 1.09-1.54,P=0.00; for allele contrast genetic model:OR=0.67, 95%CI 0.59-0.75,P=0.00).ConclusionsThere is a significant correlation between rs1137100, rs1805096 of LEPR gene and T2DM in Chinese population under allele contrast genetic model as well as in recessive genetic model. Rs1137101 of LEPR gene is closely correlated with T2DM in Chinese population under additive genetic model. For dominant genetic model, rs1805096 of LEPR gene is correlated significantly with T2DM in Chinese population. The allele A carriers in Chinese population are at a high risk of type 2 diabetes.

leptin; diabetes mellitus, type 2; polymorphisms, single nucleotide; Meta-analysis

R587.1

A

0577-7402(2015)10-0809-07

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.10.08

2015-01-22；

2015-07-19)

(責(zé)任編輯：張小利)

國家自然科學(xué)基金(81202274)

何苗，碩士研究生。主要從事分子流行病學(xué)方面的研究

400016 重慶 重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院流行病學(xué)教研室(何苗、傅倩晰、李會、金婭娜、唐曉君)；400016重慶 重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)與社會發(fā)展研究中心(唐曉君)

唐曉君，E-mail：tangxiaoj0726@qq.com