盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

王輝波，楊俊，楊簡(jiǎn)

·新進(jìn)展·

盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

王輝波，楊俊，楊簡(jiǎn)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，因具有高發(fā)病率、高病死率而引起人們的關(guān)注。盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體(DDRs)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新型受體型酪氨酸激酶(RTK)超家族的一員，能與膠原蛋白特異性結(jié)合，激活一系列細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)，并參與多種細(xì)胞功能如細(xì)胞黏附、增殖、分化、遷移和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。編碼DDRs的基因突變或過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致其功能的改變會(huì)引發(fā)相關(guān)幾種疾病，包括AS、炎癥、腫瘤和組織纖維化。本文主要對(duì)DDRs的結(jié)構(gòu)、分類(lèi)與分布、功能及其與AS的關(guān)系進(jìn)行綜述，闡述DDRs在AS中的作用及其機(jī)制，并為AS提供了一種新的治療靶點(diǎn)和策略。

動(dòng)脈粥樣硬化;盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體;治療靶點(diǎn)

王輝波，楊俊，楊簡(jiǎn)．盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(36): 4514－4516．［www．chinagp．net］

Wang HB，Yang J，Yang J．Research progress of the relation between discoidin domain receptor and atherosclerosis［J］．Chinese General Practice，2015，18(36):4514－4516．

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是動(dòng)脈硬化中常見(jiàn)的類(lèi)型，為心肌梗死和腦梗死的主要病因，是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的主要疾病。其發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)經(jīng)歷了一個(gè)多世紀(jì)，目前尚未完全闡明，主要圍繞著5種學(xué)說(shuō):動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖或突變學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)滲入學(xué)說(shuō)、慢性炎癥學(xué)說(shuō)、損傷－應(yīng)答反應(yīng)學(xué)說(shuō)、單核巨噬細(xì)胞作用學(xué)說(shuō)［1－2］。最新研究表明，AS的形成與盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體(discoidin domain receptors，DDRs)密切相關(guān)［3］。本文主要對(duì)DDRs的結(jié)構(gòu)、分類(lèi)與分布、功能及其與AS的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)綜述。

1 DDRs的結(jié)構(gòu)、分類(lèi)與分布

1993年，Johnson等［4］在研究乳腺癌細(xì)胞中的酪氨酸磷酸化時(shí)首先發(fā)現(xiàn)DDRs，并認(rèn)為其是一種新型受體型酪氨酸激酶(RTK)，由胞內(nèi)激酶區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)組成，胞內(nèi)激酶區(qū)可發(fā)生酪氨酸磷酸化，由于其胞外區(qū)含有一個(gè)類(lèi)似盤(pán)基網(wǎng)柄菌(dictyoslelium discoideum)凝集素盤(pán)狀結(jié)構(gòu)Ⅰ的胞外區(qū)片段(DR)結(jié)構(gòu)，而被稱(chēng)為DDRs。DDRs有與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體約45%相同的N－末端類(lèi)似盤(pán)狀結(jié)構(gòu)區(qū)域以及C－末端激酶結(jié)構(gòu)域。根據(jù)C－末端激酶結(jié)構(gòu)域的同源性，將DDRs分為DDR1和DDR2兩大類(lèi)，其中DDR1包括細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶活化激酶(cyclin dependent kinase－activated protein kinase)、RTK－6、乳腺癌激酶10(MCK10)，DDR2包括膽囊收縮素2 (cholecystokinin，CCK－2)、轉(zhuǎn)酮醇酶(transketolase，TKT)和受體酪氨酸激酶亞家族10(receptor tyrosine kinases－10，Tyro－10)［5］。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，DDRs分布廣泛，其中DDR1廣泛分布于人類(lèi)和小鼠的多種正常組織器官中的上皮，在腦髓鞘和小膠質(zhì)細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、大腸內(nèi)膜上皮細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)、乳腺、胰腺和甲狀腺濾泡也有表達(dá)［6－8］，而DDR2表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞［9］。

2 DDRs的功能

DDRs酪氨酸激酶與膠原蛋白結(jié)合后發(fā)生活化，與大多數(shù)RTK的酪氨酸磷酸化不同，其過(guò)程異常緩慢，常需要數(shù)小時(shí)才能完全活化，但其具體機(jī)制尚不完全清楚［10－11］。DDRs的激活導(dǎo)致胞內(nèi)激酶區(qū)酪氨酸磷酸化，隨后募集含有下游Src同源2(SH2)和磷酸酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)(PTB)區(qū)域的信號(hào)分子，觸發(fā)多重信號(hào)通路［12］。在AS相關(guān)的細(xì)胞類(lèi)型中，DDRs的活化可激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路。DDR1可增加培養(yǎng)的SMC遷移，其由絲氨酸和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)介導(dǎo)［13］。此外，T淋巴細(xì)胞受體(TCR)活化的T淋巴細(xì)胞也可誘導(dǎo)DDR1表達(dá)，該作用是通過(guò)ERK1/2和蛋白激酶C(PKC)信號(hào)通路調(diào)節(jié)的［13］。與DDR1相似，DDR2也可促進(jìn)趨化因子的產(chǎn)生，DDR2通過(guò)核因子κB(nuclear transcription factor kappa B，NF－κB)和c－Jun氨基末端激酶(c－Jun N－terminal kinase，JNK)信號(hào)通路誘導(dǎo)的白介素12(IL－12)在人胚胎腎293細(xì)胞(HEK293)和骨髓來(lái)源的樹(shù)突細(xì)胞中產(chǎn)生［14］。

3 DDRs與AS的關(guān)系

研究顯示，DDRs可能在多種疾病中起著關(guān)鍵作用，包括腫瘤、AS、肺和肝纖維化、腎損傷、骨關(guān)節(jié)炎等［15］，以下是DDRs參與AS的主要機(jī)制。

3．1 DDRs與AS的炎性反應(yīng)研究顯示，炎性反應(yīng)在AS的形成和發(fā)展中起著重要的作用，而DDRs參與調(diào)控AS的炎性反應(yīng)［1］。Kamohara等［16］在分離的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)和中性粒細(xì)胞(PMN)中發(fā)現(xiàn)，僅有低水平的DDR1信使RNA(mRNA)的表達(dá)，而無(wú)DDR1的表達(dá);而通過(guò)白介素1β(IL－1β)、腫瘤壞死因子α(TNF－α)、粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM－CSF)、干擾素γ (INF－γ)刺激PBMC和PMN時(shí)，DDR1的表達(dá)水平會(huì)明顯增加。與其相似，非活化的人T淋巴細(xì)胞只表達(dá)低水平DDR1 mRNA，而通過(guò)抗CD3單克隆抗體激活T淋巴細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致DDR1表達(dá)水平增加［15］。通過(guò)給靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物喂食高膽固醇飲食，檢測(cè)到AS斑塊的巨噬細(xì)胞也上調(diào)DDR1的表達(dá)水平，證實(shí)了DDR1參與AS的炎性反應(yīng)［17］。研究證實(shí)，DDR1調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和積累，DDR1高表達(dá)細(xì)胞與DDR1非高表達(dá)細(xì)胞相比，偽足延伸并增加通過(guò)三維膠原網(wǎng)的遷移速度;增加對(duì)膠原蛋白的黏附和侵襲可促進(jìn)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和巨噬細(xì)胞在內(nèi)皮下聚集，并導(dǎo)致AS的形成［17］。此外，DDR1還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化，并產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子［15］。

與DDR1相似，DDR2也參與AS的炎性反應(yīng)，DDR2特異性介導(dǎo)人樹(shù)突細(xì)胞功能的活化，增加IL－12、TNF－α和干擾素α(IFN－α)等細(xì)胞因子的水平，增強(qiáng)抗原攝取能力并激活T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)［18］。通過(guò)給靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物喂食高膽固醇飲食，形成AS斑塊模型，在巨噬細(xì)胞中同樣也探測(cè)到DDR2的表達(dá)水平升高，證明DDR2在AS的炎性反應(yīng)過(guò)程中起關(guān)鍵作用［17］。然而，DDR2在AS炎性反應(yīng)中的作用仍然缺乏具體分子機(jī)制，尚需進(jìn)一步研究。

3．2 DDRs與AS的SMC遷移SMC表型轉(zhuǎn)化在AS的形成過(guò)程中起著重要作用［19］。正常成人動(dòng)脈血管SMC以收縮型SMC為主，其功能是維持血管彈性并收縮血管，其增殖、遷移能力差［20］。但SMC分化成熟后在某些因素的刺激下可去分化成為分化程度較低的分泌型SMC，其主要功能是增殖、遷移入內(nèi)膜并合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白，其利于AS斑塊的形成［20］。

SMC產(chǎn)生ECM中的Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白，其功能是維持抗拉力強(qiáng)度和彈性恢復(fù)力以及AS斑塊的穩(wěn)定性，并促進(jìn)炎性細(xì)胞的聚集和SMC表型轉(zhuǎn)化［14］。Chistiakov等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在AS斑塊中，SMC上的DDR1和DDR2可結(jié)合多種膠原蛋白(包括膠原蛋白Ⅰ～膠原蛋白Ⅵ、膠原蛋白Ⅷ和膠原蛋白Ⅹ)，這意味著DDRs可能參與調(diào)節(jié)SMC表型轉(zhuǎn)化。DDR1缺乏大鼠的動(dòng)脈受傷時(shí)膠原蛋白沉積也明顯減弱，且SMC黏附膠原蛋白能力降低，破壞其增殖與遷移，而這些可在DDR1表達(dá)水平增高時(shí)被抑制［15］。這些結(jié)果表明，DDR1在促進(jìn)增殖、遷移和SMC的ECM合成中起著關(guān)鍵作用。

3．3 DDRs與AS斑塊的穩(wěn)定性AS斑塊的穩(wěn)定性是防止AS終末期事件如不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心源性猝死和腦卒中的重要因素［3］。穩(wěn)定的AS斑塊由1個(gè)小的脂質(zhì)壞死核心和1個(gè)大的富含膠原的纖維帽構(gòu)成。DDRs除了調(diào)節(jié)AS的炎性反應(yīng)、SMC遷移、增殖和細(xì)胞的合成，也可通過(guò)改變AS斑塊成分，從而影響AS斑塊的穩(wěn)定性［3］。ECM的積累是穩(wěn)定的AS斑塊的重要特征，研究表明，DDR1可抑制ECM積累，而DDR1缺失時(shí)可增加ECM的積累導(dǎo)致纖維帽增厚［3］。

膠原蛋白是ECM的主要成分，使得AS斑塊具有抗拉力強(qiáng)度(特別是Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白)。膠原蛋白成分改變影響AS斑塊的穩(wěn)定性。在AS晚期，纖維帽的穩(wěn)定性受到膠原蛋白降解酶的影響，而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)主要負(fù)責(zé)ECM降解。MMPs是鋅依賴(lài)的肽鏈內(nèi)切酶大家族成員之一，主要負(fù)責(zé)ECM降解，而MMPs主要由SMC和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生［22］。而DDRs可調(diào)節(jié)這兩種類(lèi)型細(xì)胞的MMPs產(chǎn)生及其活性，DDRs的激活可活化一系列MMPs包括MMP－1、MMP－2、MMP－8和MMP－9，而DDRs缺失時(shí)MMPs會(huì)受到抑制［15］。因此，DDRs通過(guò)激活SMC和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生MMPs，介導(dǎo)ECM的降解或重塑常使纖維帽變薄，參與破壞AS斑塊的穩(wěn)定性，使得穩(wěn)定斑塊向易損斑塊轉(zhuǎn)化，并最終導(dǎo)致斑塊破裂。

4小結(jié)與展望

AS是一種漸進(jìn)性疾病，其特征是大、中動(dòng)脈中脂質(zhì)和纖維的積累，是導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中、外周動(dòng)脈疾病最重要的病理過(guò)程。DDRs是一種新型RTK，其通過(guò)參與調(diào)控AS的炎性反應(yīng)、促進(jìn)SMC增殖與遷移、影響AS斑塊的穩(wěn)定性，從而在AS的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。盡管DDRs在AS形成的生理、病理機(jī)制中取得了一定進(jìn)展，但其詳細(xì)的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究來(lái)闡明。隨著對(duì)DDRs的進(jìn)一步研究，相信在不久的將來(lái)可能會(huì)研究出DDRs抑制劑，通過(guò)特異性抑制DDRs的促炎性反應(yīng)、增加SMC的增殖與遷移、促進(jìn)ECM的降解等作用，為AS提供一種新的、安全的療法，從而降低AS終末期事件。

［1］Rafieian－Kopaei M，Setorki M，Doudi M，et al．Atherosclerosis:process，indicators，risk factors and new hopes［J］．Int J Prev Med，2014，5(8):927－946．

［2］Lim S，Park S．Role of vascular smooth muscle cell in the inflammation of atherosclerosis［J］．BMB Rep，2014，47 (1):1－7．

［3］Ju GX，Hu YB，Du MR，et al．Discoidin domain receptors(DDRs):potential implications in atherosclerosis［J］．Eur J Pharmacol，2015，751:28－33．

［4］Johnson JD，Edman JC，Rutter WJ．A receptor tyrosine kinase found in breast carcinoma cells has an extracellular discoidin I－like domain［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，1993，90(12):5677－5681．

［5］Vogel W．Discoidin domain receptors: structural relations and functional implications［J］．FASEB J，1999，13 (Suppl):S77－82．

［6］Yang SH，Baek HA，Lee HJ，et al．

Discoidin domain receptor 1 is associated with poor prognosis of non－small cell lung carcinomas［J］．Oncol Rep，2010，24 (2):311－319．

［7］Miao L，Zhu S，Wang Y，et al．Discoidin domain receptor 1 is associated with poor prognosis of non－small cell lung cancer and promotes cell invasion via epithelial－tomesenchymal transition［J］．Med Oncol，2013，30(3):626．

［8］Shen Q，Cicinnati VR，Zhang X，et al．Role ofmicroRNA－199a－5p and discoidin domain receptor 1 in human hepatocellular carcinoma invasion［J］．Mol Cancer，2010，9:227．

［9］Leitinger B．Discoidin domain receptor functions in physiological and pathological conditions［J］．Int Rev Cell and Mol Biol，2014，310:39－87．

［10］Vogel W，Gish GD，Alves F，et al．The discoidin domain receptor tyrosine kinases are activated by collagen［J］．Mol Cell，1997，1(1):13－23．

［11］Lemeer S，Bluwstein A，Wu Z，et al．Phosphotyrosine mediated protein interactionsof the discoidin domain receptor 1［J］．J Proteomics，2012，75(12): 3465－3477．

［12］Lu KK，Trcka D，Bendeck MP．Collagen stimulates discoidin domain receptor 1－mediated migration of smooth muscle cells through Src［J］．Cardiovasc Pathol，2011，20(2):71－76．

［13］Chetoui N，El Azreq MA，Boisvert M，et al．Discoidin domain receptor 1 expression in activated T cells is regulated by the ERK MAP kinase signaling pathway［J］．JCell Biochem，2011，112(12): 3666－3674．

［14］Poudel B，Ki HH，Lee YM，et al．Induction of IL－12 production by the activation of discoidin domain receptor 2 via NF－κB and JNK pathway［J］．Biochem Biophys Res Commun，2013，434(3):584－588．

［15］Borza CM，Pozzi A．Discoidin domain receptors in disease［J］．Matrix Biol，2014，34:185－192．

［16］Kamohara H，Yamashiro S，Galligan C，et al．Discoidin domain receptor 1 isoform－a (DDR1alpha)promotes migration of leukocytes in three－dimensional collagen lattices［J］．FASEB J，2001，15 (14):2724－2726．

［17］Ferri N，Carragher NO，Raines EW．Role of discoidin domain receptors 1 and 2 in human smooth muscle cell－mediated collagen remodeling:potential implications in atherosclerosis and lymphangioleiomyomatosis［J］．Am J Pathol，2004，164(5):1575－1585．

［18］Poudel B，Ki HH，Lee YM，et al．Induction of IL－12 production by the activation of discoidin domain receptor 2 via NF－κB and JNK pathway［J］．Biochem Biophys Res Commun，2013，434(3):584－588．

［19］Butoi E，Gan AM，Manduteanu I．Molecular and functional interactions among monocytes/macrophages and smooth muscle cells and their relevance for atherosclerosis［J］．Crit Rev Eukaryot Gene Expr，2014，24(4): 341－355．

［20］Gomez D，Owens GK．Smooth muscle cell phenotypic switching in atherosclerosis［J］．Cardiovasc Res，2012，95(2): 156－164．

［21］Chistiakov DA，Sobenin IA，Orekhov AN．Vascular extracellular matrix in atherosclerosis［J］．Cardiol Rev，2013，21(6):270－288．

［22］Lin J，Kakkar V，Lu X．Impact of matrix metalloproteinases on atherosclerosis［J］．Curr Drug Targets，2014，15(4):442－453．

Research Progress of the Relation Between Discoidin Domain Receptor and Atherosclerosis

WANGHui－bo，YANG Jun，YANG Jian．Department of Cardiology，the First College of Clinical Medical Science，China Three Gorges University，Yichang 443003，China

Atherosclerosis(AS)is the major cause for cardiovascular and cerebrovascular diseases，it has caused much concern because of its high morbidity and mortality．Discoidin domain receptors(DDRs)belongs to the family of receptor tyrosine kinases(RTK)which was found in recent years．Upon collagen binding，cellular internal and external signal transduction of DDRs is activated，and DDRs is involved in various cell functions，including cell adhesion，proliferation，differentiation，migration，and the steady state of internal environment．Altered DDRs function resulting from eithermutations or overexpression has been implicated in several types of disease，including atherosclerosis，inflammation，cancer and tissue fibrosis．The paper made a review of DDR's structure，category，distribution，function and relation with AS，discussed the role and mechanism of DDRs in AS and provided a new therapeutic target and strategy for AS．

Atherosclerosis;DDRs;Therapeutic target

R 543．5

A

10．3969/j．issn．1007－9572．2015．36．024

2015－04－23;

修回日期:2015－10－08)

(本文編輯:崔麗紅)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81170133，81200088，81470387);宜昌市科技研究與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目(A12301－01);湖北省首屆醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才基金(鄂衛(wèi)生計(jì)發(fā)［2013］4號(hào))

443003湖北省宜昌市，三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科

楊俊，443003湖北省宜昌市，三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科;E－mail:yangjun@ctgu．edu．cn