區(qū)域性動(dòng)脈灌注新輔助化療對(duì)進(jìn)展期胃癌治療的研究

孫鑫榮等

[摘要] 目的 探討區(qū)域性動(dòng)脈灌注新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌的療效。 方法 回顧性分析82例臨床Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者接受區(qū)域性動(dòng)脈灌注新輔助化療（動(dòng)脈灌注化療組，42例）和靜脈新輔助化療（靜脈化療組，40例）的療效， 術(shù)前共2次，間隔28 d。兩組均在第2次化療后10～15 d接受手術(shù)。術(shù)后接受6個(gè)療程的化療。比較兩組化療毒副反應(yīng)及生存率。 結(jié)果 兩組化療毒副反應(yīng)無明顯差異，兩組中位生存期（動(dòng)脈組25.3個(gè)月vs 靜脈組19.1個(gè)月）、3年生存率（動(dòng)脈組36.4% vs靜脈組21.0%）比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 區(qū)域性動(dòng)脈灌注新輔助化療耐受性良好，有助于提高進(jìn)展期胃癌患者的生存率。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；新輔助化療；動(dòng)脈灌注

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）13-0081-04

[Abstract] Objective To evaluate the effects of preoperative regional intra-arterial infusion chemotherapy for patients with advanced gastric cancer （AGC）. Methods A total of 82 patients with clinical stage Ⅲ， Ⅳ gastric cancer received two cycles of neoadjuvant regional intra-arterial infusion chemotherapy （arterial infusion group， n=42） or neoadjuvant systemic chemotherapy （systemic chemotherapy group， n=40）. The operation was administrated in 10 to 15 days before chemotherapy. All patients received 6 course of systemic chemotherapy after surgery. Chemotherapy toxicity and survival rate were retrospectively analyzed. Results No significant difference was found in chemotherapy toxicity between two groups. The median survival period was 25.3 months in arterial infusion group and 19.1 months in systemic chemotherapy group. 3-year survival rate was 36.4% in arterial infusion group and 21.0% in systemic chemotherapy group respectively， there were significant differences （P<0.05）. Conclusion Preoperative regional intra-arterial infusion chemotherapy is well tolerated in advanced gastric cancer patients and could improve short-term survival.

[Key words] Gastric carcinoma； Neoadjuvant chemotherapy； Arterial infusion

在我國超過80%的胃癌患者就診時(shí)即為進(jìn)展期，根治性切除率低，而后續(xù)化療等抗腫瘤治療敏感性較差[1，2]。提高Ⅲ、Ⅳ期患者的手術(shù)切除率并延長其生存期是目前臨床亟需解決的難題。隨著胃癌多學(xué)科治療模式的演變，從以往單一的手術(shù)切除進(jìn)入以圍手術(shù)期輔助治療加規(guī)范化手術(shù)的新模式，新輔助化療已成為進(jìn)展期胃癌治療的重要組成部分，但局限于化療藥物的敏感性，治療效果仍不盡如人意。為探索給藥途徑對(duì)新輔助化療療效的影響，我院2003年1月～2007年12月對(duì)82例Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者通過術(shù)前區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療、新輔助靜脈化療后再手術(shù)治療，現(xiàn)對(duì)比分析兩組的治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性研究本院2003年1月～2007年12月間82例經(jīng)胃鏡活檢病理證實(shí)為胃腺癌，且增強(qiáng)CT檢查判斷臨床分期[3-5]為Ⅲ、Ⅳ期的患者，其中男60例、女22例，年齡29～77歲。所有患者術(shù)前均排除化療禁忌證。按新輔助化療給藥途徑分為：新輔助動(dòng)脈灌注化療組（動(dòng)脈灌注組）42例、新輔助靜脈化療組（靜脈化療組）40例，患者不能接受新輔助化療的退出。患者的臨床資料見表1，各因素?zé)o顯著差異（P>0.05）。

1.2方法

動(dòng)脈灌注組：動(dòng)脈灌注組選用經(jīng)股動(dòng)脈插管區(qū)域沖擊化療，患者術(shù)前禁食12 h，采用Seldinger法經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈插管，導(dǎo)管置入腹腔動(dòng)脈起始部后，用自動(dòng)高壓注射泵注入造影劑顯示腫瘤部位及其主要供血?jiǎng)用}，進(jìn)一步超選擇插管。根據(jù)腫瘤位置選擇灌注化療的靶動(dòng)脈：腫瘤位于胃竇小彎側(cè)者選用肝總動(dòng)脈和胃左動(dòng)脈、位于胃體胃竇區(qū)大彎側(cè)者選用胃十二指腸動(dòng)脈、位于胃底賁門部或胃體小彎側(cè)者選擇插管至胃左動(dòng)脈。靜脈化療經(jīng)深靜脈置管化療。兩組化療方案均選擇順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813， 規(guī)格：6 mL：30 mg） 60 mg/m2+5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL：0.25 g） 1000 mg/m2+亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：10 mL：0.1g）0.2 g/m2，術(shù)前共2次，間隔28 d。化療3 d內(nèi)給予水化和利尿措施以減少毒性反應(yīng)。監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能變化。新輔助化療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)估，對(duì)于評(píng)估為病情進(jìn)展的患者予以更改化療方案；對(duì)于臨床判斷為有效的患者，化療結(jié)束3周后行外科手術(shù)治療。

1.3療效及不良反應(yīng)評(píng)定

所有患者完成2個(gè)周期的化療后，予以再次增強(qiáng)多層螺旋CT和超聲雙重造影檢查，并與化療前進(jìn)行對(duì)比，根據(jù)原發(fā)病灶的實(shí)體瘤療效RECIST1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定療效[6]，即將新輔助化療療效分為：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）、病情進(jìn)展（progressive disease，PD）。臨床總有效率（RR）%=（CR+PR）/可測(cè)量病例數(shù)×100%，腫瘤控制率=（CR+PR+SD）/可測(cè)量病例數(shù)×100%?；熎陂g觀察兩組患者的不良反應(yīng)，化療毒性反應(yīng)按照WHO的抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分以0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ度進(jìn)行評(píng)估。

1.4隨訪

術(shù)后對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，術(shù)后均接受6個(gè)周期靜脈化療。方案：順鉑60 mg/m2+5-氟尿嘧啶1000 mg/m2+亞葉酸鈣0.2 g/m2，1年內(nèi)者每月進(jìn)行隨訪，1年以上者每3個(gè)月隨訪1次。除隨訪中死亡病例外所有患者均隨訪滿3年。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，毒副反應(yīng)的等級(jí)資料（有序分類變量）采用Ridit分析，Kaplan-Meier 法分析生存曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療不良反應(yīng)

兩組患者均接受2個(gè)周期的新輔助化療，在第2次化療后10～15 d接受胃癌根治手術(shù)。新輔助化療不良反應(yīng)均在Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無Ⅲ級(jí)以上毒副反應(yīng)，主要包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能一過性受損、骨髓抑制等，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。經(jīng)對(duì)癥治療后均于手術(shù)前恢復(fù)正常。

2.2 兩組患者的近期臨床療效比較

動(dòng)脈灌注組42例中，臨床總有效率為59.52%（25/42），腫瘤控制率為88.10%（37/42）；靜脈化療組40例患者中，臨床總有效率為55.00%（22/40），腫瘤控制率為67.50%（27/40）。動(dòng)脈灌注組臨床總有效率與靜脈化療組無明顯差異（P=0.6789），動(dòng)脈灌注腫瘤控制率明顯高于靜脈化療組（P=0.0243），見表3。

2.3 兩組患者手術(shù)療效的比較

動(dòng)脈灌注組42例中25例獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，其中22例實(shí)行D2淋巴清掃術(shù)，3例因腫瘤擴(kuò)散，未行R0切除，僅行姑息切除術(shù)，D2淋巴清掃率88.00%（22/25）。靜脈化療組40例中22例獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，其中19例實(shí)行D2淋巴清掃術(shù)，3例因腫瘤擴(kuò)散，未行R0切除，僅行姑息切除術(shù)，D2淋巴清掃率86.36%（19/22）。手術(shù)后組織學(xué)類型和病理學(xué)分期見表4。

2.4術(shù)后并發(fā)癥

動(dòng)脈灌注組并發(fā)癥發(fā)生率為9.1%（2/22），分別為十二指腸殘端漏和肺炎各1例，靜脈化療組并發(fā)癥發(fā)生率為10.5%（2/19），分別為吻合口漏和肺部感染各1例，兩組患者均無手術(shù)或住院死亡。

2.5隨訪結(jié)果

動(dòng)脈灌注化療組的中位生存期25.3個(gè)月，3年生存率為36.4%（8/22）；靜脈化療組的中位生存期為19.1個(gè)月，3年生存率為21.0%（4/19）。兩組患者3年生存曲線見圖1，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

繼1989年Wilke等首次報(bào)道新輔助化療在進(jìn)展期胃癌的應(yīng)用后，有多項(xiàng)研究顯示進(jìn)展期胃癌患者接受新輔助化療后，根治性切除率有所提高、5年生存率亦得到有效改善[7-9]。2006年MAGIC試驗(yàn)首次報(bào)道使用ECF方案化療能使可切除胃癌患者降期，并增加約10%的根治性切除率，同時(shí)將5年生存率提高了13%，并相應(yīng)使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%，這是第一個(gè)驗(yàn)證新輔助化療療效的三期臨床隨機(jī)對(duì)照研究[10]。目前胃癌的外科治療已達(dá)成共識(shí)：單純外科手術(shù)無法達(dá)到生物學(xué)意義上的根治，新輔助化療的目的就是控制原發(fā)灶，使腫瘤降期從而提高手術(shù)切除率，同時(shí)亦能早期治療微轉(zhuǎn)移和亞臨床病灶，而對(duì)沒有出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者，即使姑息切除也能一定程度上使患者受益[11]。因此美國Sloan Kettering癌癥中心認(rèn)為，術(shù)前新輔助化療已逐漸成為一種標(biāo)準(zhǔn)療法[12]。

經(jīng)動(dòng)脈插管行腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療，通過超選擇插管進(jìn)入胃左動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈或胃十二指腸動(dòng)脈等腫瘤主要供血?jiǎng)用}，灌注大劑量化療藥物，可在短時(shí)間內(nèi)提高化療的靶向性和腫瘤控制的效果，因此能有效克服新輔助靜脈化療藥物劑量受限，但存在化療毒副反應(yīng)較大、可能影響術(shù)后的恢復(fù)等不足之處。選擇性經(jīng)動(dòng)脈插管化療可使腫瘤所在的局部藥物濃度提高5～10倍，約2/3的藥量留在靶器官內(nèi)，而1/3的藥量進(jìn)入體循環(huán)，對(duì)全身也起一定的治療作用[13]。本研究中所有患者均耐受2次新輔助化療，并且在第2次化療后10～15 d接受手術(shù)，兩組的毒副反應(yīng)均在可控范圍的Ⅰ～Ⅱ級(jí)。在新輔助化療毒副作用方面，動(dòng)脈灌注組主要是肝功能損害的比率較靜脈化療組高，其余均較后者低，但兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，胃癌患者術(shù)前區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療是安全可行的。

區(qū)域動(dòng)脈灌注化療具有以下優(yōu)點(diǎn)：①局部用藥減少了非靶向器官藥物接觸，明顯減輕全身毒性反應(yīng)；②大劑量聯(lián)合沖擊化療，腫瘤區(qū)域藥物濃度高，作用于靶向組織的時(shí)間延長，藥物利用率提高，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用；③高濃度化療藥物產(chǎn)生血管炎性反應(yīng)，影響腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤組織缺血性壞死改變，并能減少術(shù)中血運(yùn)性播散；④造影劑和化療藥物經(jīng)門靜脈回流入肝臟，不但可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶并給予同期栓塞治療，也能提高腫瘤分期的精確性，避免不必要的探查手術(shù)；⑤動(dòng)脈灌注化療后腫瘤內(nèi)壞死病灶主要位于腫瘤中央的實(shí)質(zhì)，圍繞在血管周圍，壞死率高達(dá)80%；而靜脈化療給藥后腫瘤的壞死灶多位于腫瘤淺層，壞死率40%[14，15]。本組資料顯示動(dòng)脈灌注組的中位生存期優(yōu)于靜脈化療組，動(dòng)脈灌注組的1年、3年生存率亦較靜脈化療組明顯提高，生存曲線顯示其近期生存率優(yōu)于靜脈化療組。

綜上，影像學(xué)的進(jìn)步使胃癌患者的術(shù)前精確分期成為可能。對(duì)Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者行術(shù)前區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療有助于提高近期療效、改善患者預(yù)后；同時(shí)可以更清晰地顯示肝臟等器官的轉(zhuǎn)移情況，避免不必要的手術(shù)探查。

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（收稿日期：2015-01-15）