帕尼培南聯(lián)合舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌活性的研究

金茜　王冬國(guó)

[摘要] 目的 探討帕尼培南與舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌活性的影響。 方法 選擇帕尼培南敏感和耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌各40株菌株，用微量肉湯稀釋法及聯(lián)合藥敏棋盤(pán)法測(cè)定帕尼培南與舒巴坦單用及聯(lián)合使用的MIC值，計(jì)算部分抑菌指數(shù)（∑FIC），確定兩種藥物的體外聯(lián)合效應(yīng)。 結(jié)果 帕尼培南敏感鮑曼不動(dòng)桿菌聯(lián)合使用帕尼培南及舒巴坦較單獨(dú)用藥MIC50及MIC90均下降了2個(gè)倍比稀釋度，帕尼培南耐藥菌株聯(lián)合用藥后MIC50及MIC90均下降了1個(gè)倍比稀釋度；聯(lián)合給藥對(duì)帕尼培南敏感菌株的協(xié)同作用為30.0%（12/40），部分協(xié)同為45.0%（18/40），相加作用為15.0%（6/40）；帕尼培南耐藥菌株結(jié)果顯示協(xié)同作用為10.0%（4/40），部分協(xié)同為57.5%（23/40），相加作用為22.5%（9/40），2組無(wú)關(guān)作用均為10.0%（4/40），無(wú)菌株存在拮抗作用。 結(jié)論 帕尼培南聯(lián)合舒巴坦在體外試驗(yàn)中對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌主要表現(xiàn)為協(xié)同和部分協(xié)同作用，兩種藥物聯(lián)合較單藥治療能更有效地抑制鮑曼不動(dòng)桿菌的生長(zhǎng)。

[關(guān)鍵詞] 鮑曼不動(dòng)桿菌；帕尼培南；舒巴坦；棋盤(pán)法

[中圖分類(lèi)號(hào)] R378.99 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）13-0001-04

[Abstract] Objective To evaluate the synergy effect of panipenem combined sulbactam on vitro antibacterial activity of acinetobacter baumannii. Methods Forty strains of panipenem-susceptible and panipenem resistant acinetobacter baumannii were randomly selected respectively， and the minimum inhibitory concentration （MIC） values of panipenem and/or sulbactam were determined using microbroth dilution method and checkerboard method. The fractional inhibitory index （ΣFIC） were calculated， and then the vitro combination effect of panipenem and sulbactam were determined. Results Compared with the single drug group， in the combination group of panipenem and sulbactam， the MIC50 and MIC90 of panipenem-susceptible acinetobacter baumannii decreased two times in dilution， while the MIC50 and MIC90 decreased one times in dilution in panipenem-resistant strains. For the panipenem-susceptible strains， The combination of panipenem and sulbactam demonstrated 30.0% （12/40） synergism， 45.0% （18/40） partial synergism， 15.0%（6/40） additive， For the panipenem-resistant strains， the synergistic effect was 10.0%（4/40）， partially synergistic effect was 57.5% （23/40）， the additive effect was 22.5% （9/40）， and indifference effect of the two groups was 10.0% （4/40）. No strain had antagonistic effect. Conclusion In vitro tests， panipenem and sulbactam combination show synergism or partial synergism against most acinetobacter. baumannii isolates. Compared with the alone use， the combination of panipenem and sulbactam is more effective in inhibiting the growth of acinetobacter baumannii.

[Key words] Acinetobacter baumannii； Panipenem； Sulbactam； Checkerboard method

鮑曼不動(dòng)桿菌（acinetobacter baumannii，AB）是院內(nèi)感染最常見(jiàn)的條件致病菌之一，在高危人群中易引發(fā)嚴(yán)重感染，并常伴有其他細(xì)菌和（或）真菌的感染[1]。有報(bào)道鮑曼不動(dòng)桿菌感染引起的病死率約7.8%～23.0%[2]。碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物曾是治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染最有效的一類(lèi)藥物，近年來(lái)隨著廣譜抗生素特別是碳青霉烯類(lèi)藥物的大量應(yīng)用，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性日趨嚴(yán)重，多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）、廣泛耐藥（extensively drug resistant，XDR）、全耐藥（pan drug resistant，PDR）鮑曼不動(dòng)桿菌已呈世界性流行[3]。

目前，聯(lián)合用藥是治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的有效策略。舒巴坦與亞胺培南、美羅培南、米諾環(huán)素等藥物聯(lián)合對(duì)增強(qiáng)鮑曼不動(dòng)桿菌抗菌活性的研究不斷有報(bào)道[4，5]，而舒巴坦與帕尼培南聯(lián)合應(yīng)用的研究幾乎沒(méi)有。本研究用棋盤(pán)法和微量肉湯稀釋法測(cè)定評(píng)估帕尼培南與舒巴坦聯(lián)合使用對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感及耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的協(xié)同抗菌作用，以期為臨床合理選擇抗菌藥物、有效治療多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌提供更多的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 菌株來(lái)源

從2005年1月～2009年9月我院收集的鮑曼不動(dòng)桿菌中隨機(jī)選取40株帕尼培南耐藥及40株帕尼培南敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌，均經(jīng)生物梅里埃公司VITEK GNI重新鑒定為醋酸鈣-鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)合體，再由16S～23S rRNA間區(qū)序列測(cè)序鑒定到種。質(zhì)控菌株為大腸桿菌ATCC25922。帕尼培南藥敏折點(diǎn)參照CLSI2012亞胺培南和美羅培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的折點(diǎn)，敏感≤4 μg/mL，耐藥≥16 μg/mL[4]。

1.2 試劑與儀器

1.2.1 抗菌藥物 帕尼培南（日本第一三共制藥株式會(huì)社，含量：949 μg/mg）；舒巴坦（深圳市海濱制藥有限公司，批號(hào)0030009072）；多黏菌素E、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦 3 種抗菌藥物Etest條（瑞典AB Biodisk公司）；頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、米諾環(huán)素紙片（英國(guó)Oxoid公司）。

1.2.2 儀器 VITEK2-Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定及藥敏分析系統(tǒng)、VITEK2 DensiCHEK Plus比濁儀（法國(guó)生物梅里埃公司）；96孔平板；恒溫箱；微量加樣器。

1.2.3 試劑 Muller-Hinton（MH）肉湯；Muller-Hinton（MH）瓊脂培養(yǎng)基（英國(guó)Oxoid公司）。

1.3 常用抗菌藥物敏感性測(cè)定

頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、米諾環(huán)素采用紙片擴(kuò)散法測(cè)定藥物敏感性，多黏菌素E、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦3種抗菌藥物采用Etest條測(cè)定 MIC值。紙片擴(kuò)散法結(jié)果及MIC結(jié)果按照CLSI2012判定標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.4 微量肉湯稀釋法測(cè)定MIC值

微量肉湯稀釋試驗(yàn)方法及結(jié)果判讀遵循CLSI2012操作規(guī)程及標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)各菌株帕尼培南和舒巴坦單藥MIC值測(cè)定范圍將抗菌藥物儲(chǔ)備液用陽(yáng)離子調(diào)整MH肉湯在滅菌96孔平板上倍比稀釋成一系列濃度[（0.016～512）μg/mL]，每孔稀釋藥液為100 μL。用接種環(huán)挑取生長(zhǎng)于MH平板的新鮮菌落置于生理鹽水中，調(diào)整濁度至0.5麥?zhǔn)蠞岫?，用MH肉湯1∶10稀釋后接種5 μL至孔中，接種后每孔菌液最終濃度為5×105 CFU/mL，35℃溫箱中孵育24 h，無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)微孔中所含帕尼培南或舒巴坦藥物最小濃度即為每一菌株的MIC結(jié)果。

1.5 棋盤(pán)法測(cè)定帕尼培南和舒巴坦聯(lián)合藥敏

2種藥物按微量肉湯稀釋法分別在96孔板的縱列和橫列進(jìn)行稀釋?zhuān)靠准尤肱聊崤嗄纤幰?0 μL和舒巴坦藥液50 μL，稀釋度根據(jù)2.3所得的各菌株帕尼培南和舒巴坦MIC值結(jié)果確定，最終得到2種藥物倍比稀釋后不同濃度的組合（2×MIC、MIC、1/2MIC、1/4MIC、1/8MIC、1/16MIC、1/32MIC）。并隨板留孔做單藥微量肉湯MIC值測(cè)定。每孔接種1∶10 MH肉湯稀釋0.5麥?zhǔn)蠞岫染? μL，最終菌液濃度為5×105 CFU/mL。35℃孵育24 h，觀察結(jié)果，記錄單藥MIC帕尼培南單藥、MIC舒巴坦單藥及兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)各自的MIC帕尼培南聯(lián)合、MIC舒巴坦聯(lián)合。

1.6 部分抑菌指數(shù)（∑FIC）計(jì)算和判讀標(biāo)準(zhǔn)

藥物相互作用效應(yīng)通過(guò)計(jì)算部分抑菌指數(shù)（Fractional inhibitory concentration， ∑FIC）來(lái)判斷，計(jì)算公式及判斷標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)[5]。公式：∑FIC=MIC帕尼培南聯(lián)合/MIC帕尼培南單藥+MIC舒巴坦聯(lián)合/MIC舒巴坦單藥?！艶IC≤0.5為協(xié)同作用，0.5<∑FIC<1為部分協(xié)同作用，∑FIC=1為相加作用，1<∑FIC<4為無(wú)關(guān)作用，∑FIC≥4為拮抗作用。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。將帕尼培南敏感組及耐藥組細(xì)菌的單藥MIC值及聯(lián)合用藥后的MIC值做對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后行配對(duì)t檢驗(yàn)，判斷聯(lián)合用藥后MIC值的下降是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥敏結(jié)果

40株帕尼培南敏感鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)所測(cè)試10種抗菌藥物的耐藥率除多黏菌素E外均在25%～45%，40株帕尼培南耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌除對(duì)氨芐西林/舒巴坦耐藥率為57.5%，多黏菌素E耐藥率為15.0%以外，對(duì)其余8種抗菌藥物的耐藥率在85%～100%，見(jiàn)表1。

2.2 帕尼培南與舒巴坦聯(lián)合使用后MIC值變化

經(jīng)微量肉湯稀釋法及棋盤(pán)法檢測(cè)，40株帕尼培南敏感鮑曼不動(dòng)桿菌單用舒巴坦和帕尼培南及2種藥物聯(lián)用后的MIC值變化見(jiàn)表2，聯(lián)合用藥后2種藥物的MIC范圍、MICG均有大幅度下降，MIC50及MIC90分別下降了2個(gè)倍比稀釋度。40株帕尼培南耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌單用舒巴坦和帕尼培南及2種藥物聯(lián)用后的MIC值變化見(jiàn)表3，與敏感菌株相似，聯(lián)合用藥后兩種藥物的MIC50及MIC90均下降了1個(gè)倍比稀釋度。質(zhì)控菌株ATCC25922的帕尼培南MIC值為0.125 μg/mL，舒巴坦MIC值為32 μg/mL。對(duì)80株細(xì)菌的MIC值均進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，以確定聯(lián)合用藥較單藥的MIC值的下降是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)檢驗(yàn)，在帕尼培南敏感菌株中，舒巴坦聯(lián)合用藥后的MIC差值均數(shù)為0.69，標(biāo)準(zhǔn)差為0.42，t=10.27；帕尼培南的聯(lián)合用藥后的MIC差值均數(shù)為0.48，標(biāo)準(zhǔn)差為0.29，t=10.66。在帕尼培南耐藥菌株中，舒巴坦聯(lián)合用藥后的MIC差值均數(shù)為0.52，標(biāo)準(zhǔn)差為0.41，t=8.03；帕尼培南聯(lián)合用藥后的MIC差值均數(shù)為0.62，標(biāo)準(zhǔn)差為0.53，t=7.33。以上t值均大于t0.01，即P<0.01，因此，無(wú)論是帕尼培南敏感菌株還是耐藥菌株，聯(lián)合用藥后帕尼培南及舒巴坦的MIC值的下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3聯(lián)合藥敏結(jié)果

棋盤(pán)法測(cè)定帕尼培南和舒巴坦聯(lián)用對(duì)40株帕尼培南耐藥和40株帕尼培南敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌聯(lián)合藥敏結(jié)果及∑FIC最大值和最小值見(jiàn)表4。帕尼培南和舒巴坦聯(lián)用對(duì)帕尼培南敏感菌株多數(shù)表現(xiàn)為協(xié)同和部分協(xié)同，所占比例相加為75%， 即3/4菌株∑FIC小于1。在帕尼培南耐藥菌株方面，帕尼培南和舒巴坦聯(lián)用后表現(xiàn)為協(xié)同的菌株數(shù)比例為10.0%，表現(xiàn)為部分協(xié)同的菌株比例為57.5%。兩類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)帕尼培南和舒巴坦聯(lián)合均無(wú)表現(xiàn)為拮抗作用的菌株。

3討論

鮑曼不動(dòng)桿菌強(qiáng)大的環(huán)境生存能力和廣泛的耐藥性使其成為越來(lái)越受關(guān)注的病原菌，已超過(guò)銅綠假單胞菌成為我國(guó)ICU感染的首位致病菌。鮑曼不動(dòng)桿菌具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，一旦對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥，往往同時(shí)對(duì)3種以上不同類(lèi)型的抗菌藥物耐藥，因而極易形成多重耐藥菌株，對(duì)臨床治療提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。2012年中國(guó)CHINET數(shù)據(jù)顯示不動(dòng)桿菌屬對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別達(dá)到33%、56.8%和61.4%[6]。

國(guó)內(nèi)外研究表明，多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的出現(xiàn)不僅與患者本身病情嚴(yán)重、治療干預(yù)強(qiáng)度、自身免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病及接受侵入性操作有關(guān)，也與一定時(shí)期內(nèi)某特定區(qū)域內(nèi)抗菌藥物的使用有關(guān)，其對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的速度相當(dāng)迅速。

針對(duì)多重耐藥、泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染，臨床面對(duì)的最困難的挑戰(zhàn)是如何選擇抗菌藥物進(jìn)行有效治療。從表1中可以看出，鮑曼不動(dòng)桿菌一旦對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥，往往意味著現(xiàn)有的常用廣譜抗菌藥物多對(duì)其無(wú)效。目前多黏菌素E、替加環(huán)素是對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌敏感性較高的2種藥物，在治療MDRAB、XDRAB方面曾被寄予很大期望，但由于多黏菌素E存在明顯的異質(zhì)性耐藥[7]，且腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床治療時(shí)常需聯(lián)合其他抗菌藥物。近年隨著替加環(huán)素的臨床應(yīng)用，國(guó)外報(bào)道耐替加環(huán)素鮑曼不動(dòng)桿菌菌株呈增加趨勢(shì)，各地報(bào)道的敏感性差異大，需根據(jù)藥敏結(jié)果選用[8]。接下來(lái)的幾年內(nèi)可能沒(méi)有新型抗菌藥物對(duì)革蘭陰性菌有更強(qiáng)的活性，在新藥更替緩慢的形勢(shì)下，聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用的現(xiàn)有抗菌藥物是治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的有效策略。《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》中就指出針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌治療原則為根據(jù)藥敏結(jié)果選擇藥物聯(lián)合使用，結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌，并需要較大劑量和較長(zhǎng)療程，聯(lián)合治療方案主要選擇以含舒巴坦的合劑或多黏菌素E為基礎(chǔ)的聯(lián)合[9]。

本研究選擇了臨床分離的帕尼培南敏感及耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，明確帕尼培南和舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用的體外抗菌活性。聯(lián)合藥敏棋盤(pán)法結(jié)果顯示無(wú)論是帕尼培南敏感菌株還是耐藥菌株，2種藥物聯(lián)用后各自的MIC值均明顯下降，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此兩藥聯(lián)合使用對(duì)于減少用藥過(guò)程中鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥菌株的產(chǎn)生可能有一定意義。根據(jù)∑FIC結(jié)果，帕尼培南敏感菌株協(xié)同作用為30.0%（12/40），部分協(xié)同為45.0%（18/40），相加作用為15.0%（6/40），而帕尼培南耐藥菌株結(jié)果顯示協(xié)同作用為10.0%（4/40），部分協(xié)同為57.5%（23/40），相加作用為22.5%（9/40），兩組無(wú)關(guān)作用均為10.0%（4/40），無(wú)菌株存在拮抗作用。由結(jié)果看出，無(wú)論是帕尼培南耐藥還是敏感的菌株，其大多數(shù)對(duì)于帕尼培南和舒巴坦聯(lián)合使用表現(xiàn)為協(xié)同和部分協(xié)同，值得一提的是在帕尼培南耐藥及敏感菌株中兩藥聯(lián)合均無(wú)表現(xiàn)為拮抗。可見(jiàn)在體外試驗(yàn)中，帕尼培南與舒巴坦聯(lián)合較單藥治療可以更有效地抑制鮑曼不動(dòng)桿菌的生長(zhǎng)。

臺(tái)灣一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)在4例嚴(yán)重感染的菌血癥患者中分離到的多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌雖然在體外藥敏實(shí)驗(yàn)中對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及舒巴坦均表現(xiàn)耐藥，但在使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合舒巴坦治療后，4例患者均獲得了良好的臨床結(jié)果，體外試驗(yàn)也證實(shí)了兩種藥物的聯(lián)合效應(yīng)，能夠有效提高抗菌活性[10]。從現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合舒巴坦對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌主要呈協(xié)同和部分協(xié)同作用，既往研究多選擇亞胺培南或美羅培南，目前尚無(wú)帕尼培南與舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的體外試驗(yàn)研究。帕尼培南是最早于1994年上市的碳青霉烯類(lèi)藥物，其藥物動(dòng)力學(xué)特性與亞胺培南、美羅培南基本相似。而胃腸道反應(yīng)及驚厥、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)明顯低于亞胺培南[11]。在一項(xiàng)治療中重度肺部感染的前瞻性、多中心臨床研究中，帕尼培南-倍他米隆治療中重度肺部感染的臨床有效率為84.4%，其中對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的清除率為50.9%[12]。韓慧等檢測(cè)亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南、法羅培南對(duì)37株鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性，結(jié)果顯示亞胺培南/西司他丁、美羅培南耐藥率均達(dá)45.9%，法羅培南為43.2%，帕尼培南最低為40.5%[13]。

舒巴坦是不可逆的、競(jìng)爭(zhēng)型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過(guò)使聯(lián)合制劑中的β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物避免被酶破壞而發(fā)揮抗菌作用，同時(shí)舒巴坦本身可以直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌存在內(nèi)在抗菌活性[14]，且有研究報(bào)道舒巴坦對(duì)小部分碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株有效[15]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示碳青霉烯類(lèi)抗生素聯(lián)合氨芐西林/舒巴坦以治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的菌血癥，其效果優(yōu)于碳青霉烯類(lèi)單藥和碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合阿米卡星[16]。舒巴坦單劑具有成本低、生產(chǎn)安全、容易獲取等優(yōu)點(diǎn)。與帕尼培南聯(lián)合治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染較多黏菌素、替加環(huán)素具有安全性更高、適用范圍更廣、臨床更易獲取的特點(diǎn)。雖然體外試驗(yàn)不能完全說(shuō)明臨床效果，但本研究結(jié)果提示舒巴坦聯(lián)合帕尼培南的治療方案，可作為治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的選擇之一。

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（收稿日期：2014-12-30）