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    液相色譜能量相關(guān)二級(jí)質(zhì)譜快速鑒定藥物氧化降解產(chǎn)物

    2015-06-08 07:39:37賀玖明等
    分析化學(xué) 2015年4期
    關(guān)鍵詞:串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)構(gòu)分析

    賀玖明等

    摘 要 基于快速高分辨液相色譜(RRLC)的高分離能力和串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的全掃描(TOFMS)功能,開展了無需選擇母離子可獲得子離子的能量相關(guān)二級(jí)質(zhì)譜(MSE)分析方法的研究。探討了快速獲取和挖掘復(fù)雜混合物中全面的組分信息,并將本方法應(yīng)用于藥物氧化降解產(chǎn)物的快速分析鑒定。對(duì)莫西沙星原料在30% H2O2中進(jìn)行氧化降解,采用RRLC進(jìn)行分離,分別設(shè)定高低碰撞能量的TOFMS實(shí)驗(yàn)采集質(zhì)譜數(shù)據(jù),采用質(zhì)量虧損過濾(MDF)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,獲取母離子與碎片離子等質(zhì)譜信息,從而了解藥物降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)及相對(duì)含量。本方法為藥物雜質(zhì)分析和藥品質(zhì)量控制提供了新穎且高效的分析思路及手段。

    關(guān)鍵詞 高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用;串聯(lián)質(zhì)譜;藥物降解產(chǎn)物;結(jié)構(gòu)分析;質(zhì)量虧損過濾

    1 引 言

    藥物雜質(zhì)與藥品質(zhì)量、安全性密切相關(guān),而且多數(shù)雜質(zhì)具有潛在的生物活性,其性質(zhì)與含量水平是藥品臨床使用中不良反應(yīng)的重要因素之一[1,2]。因此,雜質(zhì)研究及質(zhì)量控制是藥品安全保證的關(guān)鍵要素[2],研發(fā)出適用于原料藥中的工藝雜質(zhì)和藥物降解產(chǎn)物的快速分析鑒定的新技術(shù)、新方法是提高藥品質(zhì)量安全的重要手段和保障。

    近年來,新技術(shù)新方法的發(fā)展對(duì)藥物分析起到了重要的推動(dòng)作用。超高壓液相色譜(UPLC)[3,4]或快速高分辨液相色譜系統(tǒng)(RRLC)[5]與常規(guī)的高效液相色譜(HPLC)技術(shù)相比,大大提高了分析速度和分離能力,HPLC與串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS,MSn)的聯(lián)用技術(shù)也已廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)和藥物質(zhì)量控制的分離與快速分析[6~9]。利用質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行混合物成分的快速分析時(shí),碎片離子或子離子能提供關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)信息。常用的串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)主要有選擇母離子的碰撞誘導(dǎo)裂解(CID)和數(shù)據(jù)依賴性掃描(DDA和IDA)等。LCMS/MS技術(shù)在一次分析周期內(nèi)無法同時(shí)設(shè)置太多的CID掃描,且對(duì)未知多組分混合物需要進(jìn)行多次LCMS/MS分析。而DDA或IDA的掃描方式由于需要設(shè)置CID實(shí)驗(yàn)的激發(fā)閾值,如果該值太高會(huì)丟失混合物中低含量組分的結(jié)構(gòu)信息,而太低則高含量組分有可能得不到理想的MS/MSCID譜。

    本研究基于RRLC的高分離能力和空間串聯(lián)質(zhì)譜儀的全掃描(TOFMS)功能,開展了無需選擇母離子可獲得碎片離子的能量相關(guān)二級(jí)質(zhì)譜[10~13](MSE)分析方法研究,并采用質(zhì)量虧損過濾[14](Mass Defect Filter,MDF)從對(duì)復(fù)雜混合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,并應(yīng)用于藥物降解雜質(zhì)的快速分析鑒定。研究表明,本方法可以簡便、快速地獲得混合物體系中藥物雜質(zhì)的母離子與子離子信息,從而為藥物雜質(zhì)分析和藥品質(zhì)量控制提供一種新穎且高效的分析手段。

    2 實(shí)驗(yàn)部分

    2.1 儀器與試劑

    液相色譜分離采用Agilent 1200 RRLC高效液相色譜儀 (Agilent Technologies, Waldbronn, Germany);質(zhì)譜分析采用QSTAR Elite型四級(jí)桿飛行時(shí)間(Q/TOF)串聯(lián)質(zhì)譜儀(AB SCIEX, USA),配有電噴霧離子源(ESI),數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)為Analyst QS 2.0。

    甲醇、乙腈、甲酸(色譜純,Merk,德國);水(娃哈哈純凈水)。所有液相色譜用溶劑均經(jīng)抽濾、超聲脫氣處理(津騰公司濾膜:水相,0.22 μm;有機(jī)相,0.22 μm)。藥物鹽酸莫西沙星(Matrix Scientific, USA, 047902),30% H2O2(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào):20120513)。

    2.2 實(shí)驗(yàn)方法

    色譜條件:Agilent 1200型RRLC液相色譜儀,包括二極管陣列檢測器,二元梯度泵,在線脫氣機(jī),自動(dòng)進(jìn)樣器; 色譜柱為Agilent ZOBAX SBC18 (150 mm × 4.6 mm, 5 μm,Agilent,USA); 以甲醇(A)和0.3%甲酸(B)為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫:初始流動(dòng)相平衡10 min; 0~10 min,5% 甲醇; 10~20 min,5%~22%甲醇; 20~23 min,22%~36%甲醇; 23~35 min,36%~38% 甲醇; 35~45 min,38%~70% 甲醇; 45~55 min,70%~80% 甲醇。流速為1.0 mL/min; 紫外吸收檢測波長為190~400 nm; 柱溫設(shè)定30 ℃。

    質(zhì)譜條件:采用Q/TOF型串聯(lián)質(zhì)譜儀正離子的TOFMS全掃描對(duì)莫西沙星的降解產(chǎn)物進(jìn)行分析。檢測條件如下: 噴霧電壓(SV): +5.5 kV; 解簇電壓(DP):+40 V; 入口電壓(EP):+9 V; 離子源溫度:400 ℃; 霧化氣(GS1):50 arb; 干燥氣(GS2):50 arb。碰撞能量(CE):+10 eV/+35 eV。質(zhì)譜采集范圍100~1000 Da,每秒采集1張譜圖。Q/TOF型串聯(lián)質(zhì)譜儀分辨率高于10000(半峰寬)。使用的各種氣路均為氮?dú)?。?shù)據(jù)處理與信息挖掘采用軟件PeakView 1.2(AB SCIEX, USA)。質(zhì)量虧損過濾(MDF)參數(shù)如下:Defect設(shè)為179.5 mDa,Defect Tolerance 設(shè)為 30 mDa, Mass range設(shè)為350~500 Da。

    供試品和空白對(duì)照溶液的制備:稱取鹽酸莫西沙星適量,加入適量30%雙氧水,制得濃度為2.5 g/L的溶液,避光放置7天進(jìn)行氧化降解; 取適量降解后的溶液加水稀釋至50 μg/mL(以原莫西沙星計(jì)),作為供試品溶液。以30%雙氧水作為溶劑,隨行制備空白對(duì)照溶液。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 能量相關(guān)二級(jí)質(zhì)譜MSE分析方法的建立

    能量相關(guān)二級(jí)質(zhì)譜(MSE)分析方法是一種基于UPLC、RRLC與MS/MS聯(lián)用技術(shù)的質(zhì)譜全掃描(TOFMS)功能,通過設(shè)定兩個(gè)不同碰撞能量的全掃描質(zhì)譜分析實(shí)驗(yàn),同時(shí)獲得所含組分的母離子與子離子信息[11~14]。通過低碰撞能量的實(shí)驗(yàn)1(Exp 1)獲得分子離子峰; 通過高碰撞能量的實(shí)驗(yàn)2(Exp 2),不經(jīng)Q1選擇,將各組分同時(shí)送入碰撞室進(jìn)行碎裂,以獲得所有同時(shí)流出組分的碎片及結(jié)構(gòu)信息。當(dāng)混合物經(jīng)液相色譜分離后,進(jìn)入離子源實(shí)現(xiàn)離子化,所有離子全部通過四極桿分析器Q1(MS1),在低碰撞能量下(Low CE),直接通過碰撞室(Q2)而不發(fā)生碎裂,進(jìn)入分析器2(MS2)分析,可以獲得分子離子峰; 當(dāng)在高碰撞能量下(High CE),離子在碰撞室(Q2)發(fā)生碎裂,經(jīng)分析器2分析,獲得碎片離子信息。在整個(gè)液相色譜分離洗脫時(shí)間內(nèi),低、高碰撞能量下循環(huán)進(jìn)行質(zhì)譜測定; 數(shù)據(jù)處理時(shí),在相同保留時(shí)間內(nèi)獲得分別為低、高CE值的質(zhì)譜圖。

    3.2 RRLCMSE方法在藥物雜質(zhì)分析中的應(yīng)用

    采用上述RRLCMSE方法,對(duì)莫西沙星(Moxifloxacin)的氧化氧化降解產(chǎn)物進(jìn)行分析研究。將莫西沙星原料藥在H2O2條件下加速氧化制得供試品,并以相應(yīng)的溶劑作為空白對(duì)照,采用RRLCMSE方法對(duì)其進(jìn)行分析。圖1a 和1b分別為在紫外檢測波長294~296 nm獲得的色譜圖和質(zhì)譜100~1000 Da范圍內(nèi)檢測獲得的總離子流圖。根據(jù)相應(yīng)的質(zhì)譜圖判斷,在保留時(shí)間21.69 min的最強(qiáng)色譜峰為主成分莫西沙星。對(duì)于雜質(zhì)而言,在保留時(shí)間9.96 min的雜質(zhì)色譜峰可以被清楚地觀察到; 但其它低含量的雜質(zhì),因背景離子強(qiáng)度太高,不能直接識(shí)別。

    Reference

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