低碳水化合物飲食對改善肥胖型多囊卵巢綜合征患者不孕的臨床研究

賀 媛 彭左旗 韓程成 吳向明 馬 旭，＊

1.國家衛(wèi)生計生委科學技術(shù)研究所（北京，100181）；2.西安交通大學醫(yī)學部；3.浙大諾特營養(yǎng)中心

多囊卵巢綜合征（PCOS）是女性最常見的內(nèi)分泌與代謝紊亂性疾病之一，其臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、不孕、肥胖、多毛等，各國報道其發(fā)病率為2%～28%，我國為5.6%［1］。PCOS是引起無排卵性不孕的主要原因，可影響育齡婦女生育功能，又可引起糖尿病、高血壓、高血脂、心血管疾病及子宮內(nèi)膜病變等遠期并發(fā)癥，嚴重影響婦女的生存質(zhì)量［2］。目前PCOS發(fā)病機制仍不明確，多種研究認為PCOS可能是一種多基因遺傳病，其發(fā)病可能是遺傳和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果，危險因素包括家族史、低出生體重、肥胖、飲食結(jié)構(gòu)不合理及缺乏運動等［3］。研究證實肥胖與PCOS可互為因果，低齡女性肥胖可引起月經(jīng)異常和稀發(fā)排卵，從而促使PCOS發(fā)生，而伴肥胖的PCOS患者可以導致更為嚴重的高雄激素血癥、胰島素抵抗和其他生殖內(nèi)分泌紊亂［3］。研究表明，適度減重可有效改善PCOS患者的臨床表現(xiàn)，如降低高雄激素和高胰島素水平，恢復規(guī)律月經(jīng)、排卵甚至妊娠，并且減少遠期并發(fā)癥的發(fā)生［4］。所以減輕體重是幫助PCOS患者改善內(nèi)分泌水平與恢復排卵的重要措施之一。因肥胖型PCOS患者對藥物治療的敏感性較差［5］，近年來國外學者將與肥胖及代謝綜合征相關的營養(yǎng)因素作為PCOS飲食危險因素進行探討并取得一定進展，而國內(nèi)有關營養(yǎng)干預的研究數(shù)據(jù)依然有限。本研究通過對肥胖型PCOS患者進行營養(yǎng)干預，減輕并控制患者體重，分析營養(yǎng)干預對肥胖型PCOS不孕癥的改善效果并探討其相關機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2008年6月～2009年2月在浙江大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院確診為肥胖型PCOS的女性患者。診斷依據(jù)為2003年美國與歐洲生殖協(xié)會在荷蘭鹿特丹制定的推薦標準：①稀發(fā)排卵或無排卵；②雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；③卵巢多囊性改變。以上3項中符合2項即判斷為PCOS。此外，納入標準還包括體重指數(shù)（BMI）為25.0～45.0kg/m2，年齡為17～37歲；排除男方及輸卵管因素導致的不孕，垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌疾病，無心、肝、腎疾病史。

1.2 研究方法

研究對象分為對照組和干預組。干預組給低碳水化合物飲食，干預時間為8周，0～4周為減重期，＞4～8周為維持期，營養(yǎng)師依據(jù)標準化的營養(yǎng)代餐方案對每位患者進行培訓，教會如何使用營養(yǎng)干預輔助工具及各階段的食物選擇原則，此外營養(yǎng)師通過電話、網(wǎng)絡或短信方式與患者定期聯(lián)系，了解當天的飲食情況及當天體重等參數(shù)，針對患者的問題給予及時處理。減重期膳食蛋白質(zhì)供能比40%～45%，脂類供能比30%～35%，碳水化合物供能比20%～25%；維持期蛋白質(zhì)供能比25%～30%，脂類供能比30%，碳水化合物供能比40%～45%，碳水化合物主要來源于低升糖指數(shù)（GI）的食物。對照組給予一般性的飲食建議，采用高蛋白、低碳水化合物、高膳食纖維、低熱量的飲食。

1.3 觀察項目

干預組和對照組均于干預前、干預4周和8周后測量身高、體重，并計算BMI［體重（kg）/身高（m2）］。尿人絨毛膜促性腺激素陽性為妊娠診斷標準。

1.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)士標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以雙側(cè)檢驗，檢驗水準為0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入研究對象151例，其中干預組101例，對照組50例。兩組對象年齡、BMI、孕次無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 研究對象一般情況

2.2 干預完成情況

干預組6%的PCOS患者未能完成干預；76%的PCOS患者體重降低顯著，其中47%的患者能夠維持減重后的體重，其余的29%患者不能維持減重期體重而處于持續(xù)減重階段。

2.3 BMI變化

干預組干預4周后與干預前比較、干預8周后與干預4周后比較，BMI值差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），對照組則無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。兩組BMI變化值比較也有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。見表2。

2.4 妊娠情況

干預組妊娠18例（18%），對照組無一例妊娠，兩組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。

表2 兩組對象干預前后BMI及其變化比較（kg/m2，±s）

表2 兩組對象干預前后BMI及其變化比較（kg/m2，±s）

＊與干預前比較P＜0.05 ＃與干預4周后比較P＜0.05 ＊＊與對照組比較P＜0.05

BMI對照組 50 27.6±1.8 --組別 例數(shù) 干預前 干預4周后 干預8周后 △27.4±1.9 0.2干預組 101 27.7±1.7 26.3±0.4＊ 25.7±1.5＃ 2.0＊＊

3 討論

PCOS是導致育齡期女性不孕的常見原因，尤其是肥胖型PCOS的發(fā)病率更高。此類患者易出現(xiàn)內(nèi)分泌和代謝紊亂，并且高雄激素、胰島素抵抗也較一般患者明顯，加上其對藥物促排卵等的反應也相對較差，不得不尋求輔助生殖技術(shù)，而其輔助生殖的成功率也較非肥胖型患者低［5］，因此肥胖型PCOS患者伴不孕的治療相對非肥胖型患者而言更為困難。調(diào)查發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS患者的飲食存在攝入能量過高、營養(yǎng)結(jié)構(gòu)不均衡等問題，而飲食能量和結(jié)構(gòu)在代謝類疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用［6］。PCOS作為一種內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，其糖代謝紊亂的發(fā)生率達70%左右，提示患者能量攝入過量和飲食結(jié)構(gòu)異?？赡茉赑COS發(fā)生發(fā)展中起重要作用。因此營養(yǎng)干預控制體重作為一種健康、經(jīng)濟、簡便的方式，已逐步成為肥胖型PCOS伴不孕的一線治療方案。

本研究對肥胖型PCOS患者進行低碳水化合物飲食的營養(yǎng)干預8周，使其體重下降了8%，結(jié)果顯示干預組有18%的患者能自然受孕（對照組無受孕），可見營養(yǎng)干預治療肥胖型PCOS效果顯著。國外也有不同飲食方案對PCOS患者進行營養(yǎng)干預的研究。Saleh等［7］發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS患者體重減輕5%后，89%患者可恢復規(guī)律月經(jīng)，其中30%的患者能自然受孕，并且患者血脂、高胰島素和高雄激素血癥也得以改善。Tolino等［8］報道了114例肥胖型PCOS患者經(jīng)過飲食控制，體重減輕5%以上，其總睪酮（T）和空腹胰島素（FINS）水平及胰島素曲線下面積（IAUC）均有明顯下降。Mavropoulos等［9］報道了11例BMI＞27kg/m2的PCOS患者通過24周低碳水化合物飲食（碳水化合物≤20g/d，豬肉、雞和魚等不限制）后，BMI較前降低了12.1%，F(xiàn)INS、T水平和黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）比值均較干預前有明顯的降低。

大量研究認為，肥胖造成PCOS患者的無排卵及不孕等癥狀主要與其導致的代謝異常有關。首先肥胖帶來腹部及內(nèi)臟脂肪堆積，這些脂肪可以分泌瘦素、脂聯(lián)素、白介素6等細胞因子，不但參與與肥胖相關的胰島素抵抗，導致代償性胰島素水平升高，而且白介素6影響腎上腺，導致雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素分泌，引發(fā)高雄激素血癥［10］。同時，高胰島素血癥可以降低肝臟性激素結(jié)合球蛋白和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的分泌，增加睪酮和胰島素樣生長因子（IGF）到靶組織的獲得性，刺激卵巢和腎上腺雄激素的分泌，進一步加劇高雄激素血癥［5］。在這個惡性循環(huán)中，肥胖、高雄激素、胰島素抵抗各個因素互為因果，呈級聯(lián)反應導致更為嚴重的內(nèi)分泌和代謝紊亂，而且這種紊亂不易被藥物糾正［5］。高雄激素環(huán)境導致卵泡液中IGF－II降低，使其不能放大FSH誘導的雌二醇生成及顆粒細胞增殖作用，進而不能發(fā)育為優(yōu)勢卵泡，導致生長中的竇卵泡發(fā)育停滯［11］。同時，雄激素在外周組織中轉(zhuǎn)化為雌酮，雌酮反饋于神經(jīng)中樞，使LH分泌增加，進而影響卵泡發(fā)育，使間質(zhì)合成雄激素增加，從而形成惡性循環(huán)。此外，高雄激素刺激卵巢白膜膠原纖維增生，使白膜異常增厚，使得卵泡不易破裂，形成黃素化卵泡未破裂綜合征（LUFS），也增加了不孕的幾率［11］。而高胰島素可以直接刺激卵巢和腎上腺的雄激素合成，進而加重卵泡發(fā)育成熟障礙，最終導致無排卵性不孕［11］。

可見肥胖作為PCOS重要的危險因素，大大增加了患者不孕的幾率。因此減輕體重是PCOS患者降低胰島素水平與恢復排卵的重要治療措施之一。有證據(jù)表明體重減輕5%就有望恢復月經(jīng)，直至排卵，甚至妊娠的可能［7］。其作用機制可能由于減輕體重可降低胰島素抵抗，恢復胰島素敏感性，進而降低血中胰島素水平，減少雄激素的生成，從而降低其對卵泡發(fā)育的不良影響，有助于患者月經(jīng)的恢復和排卵率的提高，最終使受孕幾率增加［12］。而作為減重的飲食療法，本研究應用低碳水化合物飲食對患者進行干預并取得成效?？赡苡捎谔妓衔锖康偷娘嬍晨偀崃枯^低，增加了肝糖原的分解，釋放出與肝糖原結(jié)合的水分，最后通過尿液排出體外；同時，由于糖異生作用，脂肪和蛋白質(zhì)作為能量被利用，最終使患者體重下降，進而改善不孕癥狀。

盡管本研究已經(jīng)觀察到營養(yǎng)干預對肥胖型PCOS患者的益處，但也有部分患者無法通過這種方法降低體重，或者體重又很快回升。這可能跟患者體質(zhì)差異或干預時間不足有關，應做進一步長期、規(guī)范化的飲食控制。同時，營養(yǎng)干預對患者臨床及生存質(zhì)量的影響、對最終存活率及胎兒生長發(fā)育情況的影響，也有待做進一步研究。

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