胡士高 竇穎輝 羅京京 楊士友

淺談滴眼劑生產(chǎn)車間的工藝設(shè)計(jì)要求

胡士高 竇穎輝 羅京京 楊士友

（安徽省食品藥品審評(píng)認(rèn)證中心，安徽合肥230051）

根據(jù)多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)操作特點(diǎn)，介紹了多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)車間的布局原則，并通過(guò)對(duì)車間布局、區(qū)域劃分等方面的論述，從工藝布局設(shè)計(jì)的角度提出了避免生產(chǎn)中交叉污染的方法。

滴眼劑；工藝布局；設(shè)計(jì)；要求

0 引言

眼睛是心靈的窗戶，是人體的重要感覺器官，是人類與外界交流的重要工具?！吨袊?guó)藥典》2010年版制劑通則規(guī)定，眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)菌制劑，這就意味著眼用制劑需要按要求進(jìn)行無(wú)菌項(xiàng)目的檢查并符合規(guī)定，眼用制劑的生產(chǎn)納入無(wú)菌藥品管理的范疇，眼用制劑的安全性、質(zhì)量可控性逐步等同于注射劑的要求。

我國(guó)于2011年3月1日頒布實(shí)施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP要求，并于2012年4月20日前進(jìn)一步明確眼用制劑等產(chǎn)品實(shí)施新修訂藥品GMP期限；眼內(nèi)注射液，眼內(nèi)插入劑，供手術(shù)、傷口、角膜穿透?jìng)玫难塾弥苿┮约把塾靡后w制劑應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP要求，其他眼用制劑應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP要求。

滴眼劑作為臨床上使用最廣泛的一種眼用液體制劑，是由藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無(wú)菌液體制劑。新修訂藥品GMP提高了對(duì)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)要求，滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)將面臨廠房設(shè)施的改造或重建，下面就多劑量溶液型滴眼劑的生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)要求談一點(diǎn)認(rèn)識(shí)。

1 法規(guī)要求

無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為采用最終滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品和部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的非最終滅菌產(chǎn)品。目前多劑量溶液型滴眼劑的內(nèi)包裝材質(zhì)多為低密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯類等，在高溫下易變形，因此一般不能采用最終滅菌工藝，需要采用非最終滅菌的無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。

2 工藝流程設(shè)計(jì)

圖1為多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)車間的工藝平面布局圖。

2.1 生產(chǎn)工藝

多劑量溶液型滴眼劑的生產(chǎn)工藝為原輔料稱量后，先加注射用水溶解進(jìn)行濃配，再用注射用水定容進(jìn)行稀配，經(jīng)粗濾和除菌過(guò)濾、灌裝、壓內(nèi)塞、旋外蓋、燈檢、貼簽、裝盒、裝箱得到成品。

2.2 生產(chǎn)環(huán)境潔凈區(qū)域

無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)分為A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)、無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域B級(jí)潔凈區(qū)，以及無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低的C級(jí)和D級(jí)操作潔凈區(qū)。在多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)中，容器具的清洗及滅菌干燥、消毒液的配制在D級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行；原輔料的稱量、濃配、稀配、除菌過(guò)濾設(shè)置在C級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行；二級(jí)除菌過(guò)濾、灌裝、加內(nèi)塞、旋外蓋都屬于高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，應(yīng)該選擇在B級(jí)背景下的A級(jí)潔凈區(qū)中進(jìn)行。

2.3 工藝平面布局

在平面布局時(shí)，應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)的藥品特性、生產(chǎn)工藝流程以及生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求來(lái)進(jìn)行設(shè)計(jì)，使上下游操作崗位連續(xù)、順應(yīng)流程要求，以利于生產(chǎn)操作，并能保證對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行有效管理。同時(shí)應(yīng)使人物流路線盡量短些，避免迂回往返。人物流通道要分開設(shè)置以最大限度地避免混雜以及交叉污染。在無(wú)菌生產(chǎn)的工藝平面布局中，生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備、工衣通過(guò)雙扉滅菌柜滅菌后進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，灌裝藥液以及消毒液除菌過(guò)濾后進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)。B級(jí)區(qū)是核心區(qū)域，管理或監(jiān)控人員應(yīng)該能夠從外部觀察到內(nèi)部的操作。無(wú)菌操作區(qū)設(shè)置獨(dú)立的人凈系統(tǒng)，并且為了避免退出時(shí)微粒和微生物污染更衣區(qū)，無(wú)菌區(qū)的更衣區(qū)需設(shè)置退出通道。無(wú)菌區(qū)所用器具通過(guò)傳遞窗傳出后，在D級(jí)區(qū)清洗后通過(guò)雙扉滅菌柜滅菌后傳入；C級(jí)區(qū)所使用器具在C級(jí)區(qū)清洗。因此，在平面布局時(shí)一般都圍繞無(wú)菌區(qū)設(shè)置其他相關(guān)輔助功能間，在工藝布局時(shí)也優(yōu)先考慮無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)。

2.4 內(nèi)包材滅菌

根據(jù)《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號(hào)）的規(guī)定，多劑量溶液型滴眼劑的內(nèi)包材生產(chǎn)環(huán)境一般為十萬(wàn)級(jí)背景下，在可見異物、無(wú)菌等方面難以達(dá)到要求。由于材質(zhì)的限制，其無(wú)法耐受濕熱蒸汽滅菌或干熱滅菌，為了保證內(nèi)包材的無(wú)菌、可見異物符合要求，基于目前內(nèi)包材的生產(chǎn)條件，除加強(qiáng)內(nèi)包材的源頭管理，嚴(yán)格供應(yīng)商審計(jì)外，還應(yīng)對(duì)購(gòu)進(jìn)的內(nèi)包材進(jìn)行處理，在C級(jí)區(qū)清洗、低溫干燥后采用三層聚乙烯袋包裝后進(jìn)行滅菌，滅菌的方式有輻射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌等。為便于控制和操作，選擇采用環(huán)氧乙烷滅菌，環(huán)氧乙烷是一種廣譜滅菌劑，穿透性很強(qiáng)，可在常溫下殺滅各種微生物。為確認(rèn)滅菌效果，應(yīng)對(duì)環(huán)氧乙烷滅菌柜和滅菌工藝進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，在滅菌過(guò)程中，需要監(jiān)測(cè)滅菌溫度、濕度、氣體濃度、滅菌時(shí)間等，滅菌結(jié)束后，通過(guò)檢測(cè)環(huán)氧乙烷殘留確定解析時(shí)間以及滅菌后包材的存放期限。環(huán)氧乙烷殘留、無(wú)菌檢查符合要求后的內(nèi)包材通過(guò)三次脫包進(jìn)入A級(jí)區(qū)，采用經(jīng)除菌過(guò)濾的去離子風(fēng)吹洗去除帶電異物。

3 結(jié)語(yǔ)

圖1 多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)車間的工藝平面布局圖

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。為保證藥品質(zhì)量，將藥品生產(chǎn)中的污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)降到最低，杜絕藥害事件的發(fā)生，一個(gè)符合新修訂藥品GMP要求的多劑量溶液型滴眼劑生產(chǎn)工藝布局的設(shè)計(jì)是醫(yī)藥工程建設(shè)中不可缺少的環(huán)節(jié)。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（2010年版）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

[2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].2011.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于進(jìn)一步明確眼用制劑等產(chǎn)品實(shí)施新修訂藥品GMP期限的通知[Z].2012.

[4] 寧黎麗，邵穎.對(duì)眼用制劑無(wú)菌要求和滅菌工藝的思考[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17（9）.

[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法[S].2004.

Discussion of Process Design in Guttae Ophthalmicae Workshop

Hu Shigao Dou Yinghui Luo Jingjing Yang Shiyou
（Anhui Center for Food and Drug Evaluation & Certification, Anhui Hefei 230051）

In this article, we introduced the workshop layout principle of multi-dose guttae ophthalmicae, according to the characters of process and production. Methods to avoid cross-contamination were proposed through discussing the division of production area.

guttae ophthalmicae; workshop layout; design; requirements

2015-04-27

胡士高（1978—），男，安徽肥東人，副主任藥師，研究方向：藥品審評(píng)認(rèn)證。