血清CA125水平動(dòng)態(tài)變化與上皮性卵巢癌新輔助化療后腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果及預(yù)后的關(guān)系

馬宇毅 唐在婕 羅業(yè)琳 郭梓耘 王 杰 蔡永林

血清CA125水平動(dòng)態(tài)變化與上皮性卵巢癌新輔助化療后腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果及預(yù)后的關(guān)系

馬宇毅 唐在婕 羅業(yè)琳 郭梓耘 王 杰 蔡永林

目的探討血清CA125水平動(dòng)態(tài)變化與上皮性卵巢癌新輔助化療+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+化療的療效及預(yù)后的關(guān)系。方法選擇接受新輔助化療+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+化療的上皮性卵巢癌患者40例，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)檢測(cè)新輔助化療每療程化療后3周、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前及手術(shù)后7～14天患者血清CA125水平。分析治療前血清CA125水平、CA125半衰期、新輔助化療第1個(gè)療程化療后CA125下降率與療效及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果新輔助化療后77.5%患者的腫瘤細(xì)胞減滅率達(dá)到滿意，中位總生存期為26個(gè)月，3年總生存率為25.7%；無(wú)進(jìn)展生存期為18個(gè)月，3年無(wú)進(jìn)展生存率為12.2%。CA125半衰期<15天組或CA125下降率≥70%組患者的中位總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，均分別顯著高于CA125半衰期≥15天組和CA125下降率<70%組(P<0.05)，術(shù)前CA125<110 U/ml組患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于術(shù)前CA125≥110 U/ml組患者。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示細(xì)胞減滅術(shù)效果和CA125下降率是獨(dú)立的預(yù)后因素。結(jié)論CA125半衰期、新輔助化療第1個(gè)療程后CA125下降率，對(duì)判斷上皮性卵巢癌患者的療效和預(yù)后具有參考價(jià)值。

上皮性卵巢癌；新輔助化療；腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；CA125；療效；預(yù)后

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1597～1601)

卵巢癌是目前早期診斷率低而死亡率最高的婦科腫瘤，70%的患者確診時(shí)已屬臨床晚期。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加術(shù)后鉑類為主的聯(lián)合化療是卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。血清CA125水平已作為卵巢癌輔助診斷及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)，但該參數(shù)與卵巢癌療效及預(yù)后關(guān)系的研究不多。我們采用新輔助化療+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+化療治療上皮性卵巢癌患者40例，觀察患者血清CA125動(dòng)態(tài)變化包括術(shù)前CA125水平、CA125半衰期、新輔助化療第1個(gè)療程化療后血清CA125下降率(簡(jiǎn)稱CA125下降率)與該病療效及預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院婦產(chǎn)科2003年1月-2010年12月間接受新輔助化療+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+化療的上皮性卵巢癌患者40例，平均年齡52.2(27～72)歲。在新輔助化療前，其中2例剖腹探查取得組織行病理檢查，32例B超介導(dǎo)下組織穿刺活檢，6例腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢查。漿液性乳頭狀上皮癌26例，腺癌未分類7例，其他上皮類型7例?；颊咝螺o助化療前均滿足以下條件：①有明確組織病理學(xué)或脫落細(xì)胞學(xué)診斷；②盆腔超聲或CT 等檢查明確腫瘤大小，并由兩位以上專家判定直接手術(shù)困難、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)難以達(dá)到滿意程度。判定直接手術(shù)困難的標(biāo)準(zhǔn)(滿足以下二項(xiàng)以上條件)：①CA125異常增高；②大量胸、腹腔積液；③腫瘤浸潤(rùn)盆、腹腔臟器(如直腸、膀胱、乙狀結(jié)腸等)；④腹膜后淋巴結(jié)明顯腫大；⑤Ⅳ期腫瘤。

對(duì)本組患者實(shí)施腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)時(shí)腫瘤分期情況：Ⅱ期2例、Ⅲ期36例、Ⅳ期2例(國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟手術(shù)-病理分期法，1988年)。經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)均為上皮性卵巢癌。

1.2 治療方法

1.2.1 新輔助化療 患者接受不超過(guò)3個(gè)療程的新輔助化療，采用全身靜脈化療和動(dòng)脈介入灌注。化療方案為紫杉醇/多西紫杉醇+卡鉑/順鉑(TC/TP)方案或環(huán)磷酰胺+表阿霉素+順鉑/卡鉑(CAP)方案。每療程化療完成后2～3周，行婦檢及復(fù)查盆腔超聲或CT或MRI，與化療前腫瘤大小對(duì)比以評(píng)估療效，決定是否繼續(xù)進(jìn)行化療。

1.2.2 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 本組患者均接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。根據(jù)腫瘤的具體情況盡可能地將腫瘤及受累組織切除，手術(shù)范圍包括全子宮及雙附件切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、以及盆腹腔的種植結(jié)節(jié)切除術(shù)、受累腹膜切除術(shù)、受累腸管切除及吻合/腹壁造瘺術(shù)。其中9例行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，1例右結(jié)腸切除術(shù)。本組患者中31例(77.5%)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達(dá)到滿意(殘余腫瘤直徑<1 cm)，其中4例無(wú)肉眼可見(jiàn)病灶殘留。

1.2.3 術(shù)后化療及隨訪 手術(shù)后對(duì)患者常規(guī)進(jìn)行6～8個(gè)周期的化療。術(shù)后首次化療方案與新輔助化療方案一致，其中6例化療過(guò)程中疾病進(jìn)展，更改化療方案，采取二線化療方案(拓?fù)涮婵?、吉西他濱、VP-16、脂質(zhì)體阿霉素等)。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止點(diǎn)為死亡日期、失訪日期或2013年12月31日。

1.3 血清CA125水平的測(cè)定

1.3.1 血標(biāo)本采集時(shí)間和CA125水平的測(cè)定方法 于治療前、新輔助化療每療程后3周、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前及手術(shù)后7～14天分別抽取患者外周靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光免疫技術(shù)定量測(cè)定血清CA125濃度。檢測(cè)儀器為德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的ADVIA Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒為該公司原裝試劑(靈敏度為2 U/ml，正常范圍0～35 U/ml)。以CA125大于35 U/ml判定為陽(yáng)性值。

1.3.2 CA125半衰期的計(jì)算 根據(jù)慣用半衰期計(jì)算公式[2]，T1/2=(t2-t1)/2log(c1/c2)，設(shè)c1為治療前血清CA125值，c2為CA125首次降至正常的CA125值或如未降至正常則用3個(gè)月內(nèi)最低值。t1、t2分別為相應(yīng)的時(shí)間。

1.3.3 第1個(gè)療程化療后血清CA125下降率的計(jì)算[3]新輔助化療第1個(gè)療程化療后血清CA125下降率D=(c1-c3)/c1×100%，設(shè)c1為新輔助化療第1個(gè)療程前血清CA125值，c3為新輔助化療第1個(gè)療程后3周血清CA125值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0軟件，數(shù)據(jù)描述采用中位值(四分位數(shù)范圍)表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier法計(jì)算生存期、繪制生存曲線，各組生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。預(yù)后因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，變量篩選方法選用最大似然比的向前引入法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

隨訪至2013年12月31日，中位隨訪時(shí)間為32個(gè)月。其中34例死亡、3例生存、3例失訪。中位總生存期26個(gè)月，3年總生存率為25.7%；無(wú)進(jìn)展生存期18個(gè)月，3年無(wú)進(jìn)展生存率為12.2%。將上述3例生存患者隨訪至2014年12月31日，其中1例死亡、2例存活。

2.2 血清CA125水平與患者生存的關(guān)系

本組患者手術(shù)前血清CA125水平的第25、50、75百分位數(shù)分別為43.9 U/ml、113.9 U/ml和363.4 U/ml；CA125半衰期的第25、50、75百分位數(shù)分別為12.5天、15.6天和23.9天；新輔助化療第1個(gè)療程后CA125下降率的第25、50、75百分位數(shù)分別為49.5%、65.7%和72.0%。以第50百分位數(shù)為分界點(diǎn)，則手術(shù)前患者血清CA125水平、半衰期和下降率分別為110 U/ml、15天和70%，據(jù)此將患者分為兩組。結(jié)果顯示，手術(shù)前血清CA125<110 U/ml、≥110 U/ml組患者的中位總生存期分別為29個(gè)月(95%CI：8.5～49.5)及23個(gè)月(95%CI：20.9～25.1)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.252,P=0.071)，見(jiàn)圖1A。但手術(shù)前CA125<110 U/ml組患者的無(wú)進(jìn)展生存期為23個(gè)月(95%CI：19.0～27.0)，顯著長(zhǎng)于手術(shù)前CA125≥110 U/ml組患者的16個(gè)月(95%CI：12.6～19.4)(χ2=4.526,P=0.033)，見(jiàn)圖1B。CA125半衰期<15天組患者的中位總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期分別為29個(gè)月(95%CI：4.8～53.2)及23個(gè)月(95%CI：18.7～27.3)，均顯著長(zhǎng)于CA125半衰期≥15天組患者的23個(gè)月(95%CI：21.0～25.0)及16個(gè)月(95%CI：12.7～19.3)(分別為χ2=6.771,9.950;P=0.009,0.002)，見(jiàn)圖2。CA125下降率≥70%組患者的中位總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期分別為35個(gè)月(95%CI：8.9～61.1)及21個(gè)月(95%CI：9.9～32.1)，均顯著長(zhǎng)于CA125下降率<70%組患者的23個(gè)月(95%CI：20.4～25.6)及16個(gè)月(95% CI：10.9～21.1)(分別為χ2=5.143,4.857;P=0.023,0.028)，見(jiàn)圖3。

2.3 預(yù)后因素分析

將本組患者年齡、腫瘤病理分期、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果、CA125半衰期及CA125下降率代入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后因素分析。結(jié)果顯示腫瘤病理分期、細(xì)胞減滅術(shù)效果和CA125下降率與患者的總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有相關(guān)性，而且細(xì)胞減滅術(shù)效果和CA125下降率還與患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有相關(guān)性。因此，認(rèn)為細(xì)胞減滅術(shù)效果和CA125下降率是卵巢癌的獨(dú)立預(yù)后因素(表1)。

圖1 術(shù)前血清CA125水平卵巢癌患者的總生存和無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖2 血清CA125半衰期卵巢癌患者的總生存和無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖3 第1個(gè)療程化療后血清CA125下降率卵巢癌患者的總生存和無(wú)進(jìn)展生存曲線

表1 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)預(yù)后因素的分析

3 討論

晚期卵巢癌的治療是以初次達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(primary cytoreductive surgery)及術(shù)后輔以鉑類為基礎(chǔ)的化療為主要方案[1]。滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(殘余腫瘤直徑<1 cm)是影響卵巢癌患者生存時(shí)間的關(guān)鍵。由于70%～80%的卵巢癌患者初次就診已達(dá)晚期，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移和種植，首次手術(shù)滿意率僅為46%左右[4]。新輔助化療作為晚期卵巢癌可選擇的治療方案，目的在于創(chuàng)造手術(shù)條件、提高手術(shù)成功率。美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院完成的一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌新輔助化療的研究結(jié)果證實(shí)，經(jīng)卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療后80%患者可成功施行徹底的細(xì)胞減滅術(shù)，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(0S)分別達(dá)到16個(gè)月及46個(gè)月[5]?！?012NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實(shí)踐指南》中指出，雖然新輔助化療后行中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的做法目前仍有爭(zhēng)議，但是對(duì)于腫瘤較大的、無(wú)法手術(shù)的Ⅲ～Ⅳ期患者可考慮進(jìn)行新輔助治療(1級(jí)證據(jù))[1]。

據(jù)報(bào)道，連續(xù)監(jiān)測(cè)卵巢癌患者血清CAl25水平變化是評(píng)價(jià)療效和預(yù)測(cè)病情轉(zhuǎn)歸的可靠方法[6]。本研究采用術(shù)前CA125水平、CA125半衰期、新輔助化療第1個(gè)療程化療后血清CA125下降率三個(gè)指標(biāo)，通過(guò)觀察40例患者的復(fù)發(fā)時(shí)間、生存期限、預(yù)后因素等方面的差異，討論這些指標(biāo)是否能用來(lái)監(jiān)測(cè)病情、估計(jì)預(yù)后。對(duì)本組患者進(jìn)行單因素分析顯示，CA125半衰期、第1個(gè)療程化療后血清CA125下降率與長(zhǎng)期生存相關(guān)，CA125半衰期<15天組和CA125下降率≥70%組患者的中位總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期分別顯著高于CA125半衰期≥15天組和CA125下降率<70%組。而手術(shù)前CA125<110 U/ml組患者的中位總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期均高于手術(shù)前CA125≥110 U/ml組，雖然中位總生存期對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.252,P=0.071)。這提示新輔助化療后血清CA125水平的下降速率與患者的預(yù)后有關(guān)。我們認(rèn)為這可能是由于新輔助化療后，對(duì)化療敏感的腫瘤容易達(dá)到滿意程度的細(xì)胞減滅術(shù)，相應(yīng)表現(xiàn)為治療后血清CA125水平下降較快、CA125半衰期更短及CA125下降率更高。這與國(guó)內(nèi)楊雯、吳京等研究結(jié)論相似[7-8]。新輔助化療后或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前患者血清CA125水平同樣也可反映當(dāng)時(shí)的腫瘤負(fù)荷，對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期具有一定影響。而進(jìn)一步用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析顯示病理分期、手術(shù)后病灶殘留大小(細(xì)胞減滅術(shù)效果)和第1個(gè)療程化療后CA125下降率與患者的生存時(shí)間有相關(guān)性，為獨(dú)立的預(yù)后因素。CA125半衰期沒(méi)有入選方程，從數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)的角度講，可能是由于CA125半衰期與CA125下降率兩個(gè)變量之間存在共線性(γ=0.450，P=0.004)，使得其作用被掩蓋。

本研究尚提示，對(duì)于新輔助化療后血清CA125水平下降較慢或半衰期較長(zhǎng)的患者，宜結(jié)合中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的效果及可能存在的腫瘤耐藥，應(yīng)考慮術(shù)后更換化療方案。對(duì)于病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，是否進(jìn)行再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，則要視具體情況而定。一般認(rèn)為身體狀態(tài)平穩(wěn)、腫瘤復(fù)發(fā)間隔時(shí)間長(zhǎng)、復(fù)發(fā)灶少或單發(fā)，對(duì)化療敏感及無(wú)肝臟轉(zhuǎn)移患者較適合再次實(shí)施細(xì)胞減滅術(shù)[9]。通過(guò)對(duì)術(shù)前血清CA125水平、CA125半衰期、第1個(gè)療程化療后CA125下降率的監(jiān)測(cè)，可有助于評(píng)價(jià)卵巢癌患者對(duì)新輔助化療的療效及患者的總體預(yù)后。于患者腫瘤減滅術(shù)后短期內(nèi)開(kāi)始化療，可望獲得較滿意的生活質(zhì)量和無(wú)進(jìn)展生存期。

臨床上，CA125半衰期的計(jì)算較為復(fù)雜，而第1個(gè)療程化療后CA125下降率的計(jì)算簡(jiǎn)便，因此后者更適合用于預(yù)測(cè)晚期卵巢癌患者對(duì)新輔助化療的反應(yīng)，并有助于判斷患者的療效和預(yù)后。

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(編輯：吳小紅)

Association of Dynamic Changes of Serum CA125 Levels and Cytoreductive Effect of Epithelial Ovarian Cancer after Neoadjuvant Chemotherapy and Prognosis

MAYuyi,TANGZaijie,LUOYelin,etal.

Objective To evaluate the association of dynamic changes of serum CA125 levels and cytoreductive effect of epithelial ovarian cancer after neoadjuvant chemotherapy and prognosis.Methods 40 patients with epithelial ovarian carcinoma were treated with cytoreductive surgery plus chemotherapy after neoadjuvant chemotherapy.The levels of serum CA125 were tested by chemiluminescenct immunoassay in 3 weeks after each course of neoadjuvant chemotherapy before surgical resection and 7-14 days after surgical resection.The correlation of the pretreatment serum level of CA125,CA125 half-life,CA125 declining rate after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy,clinical effect and prognosis were analyzed.Results The effects of cytoreductive surgery in 31 patients (77.5%) were satisfactory.The median overall survival (OS) was 26 months and 3-year OS rate was 25.7%.The median progression-free survival (PFS) was 18 months and 3-year PFS rate was 12.2%.Patients with long CA125 half-life (≥ 15 days) or low CA125 declining rate (< 70%) had poorer OS and PFS than those with short CA125 half-life (<15 days) or high CA125 declining rate (≥70%),respectively (P<0.05).Patients with high serum level of CA125 (≥ 110 U/ml) before surgery had poorer PFS than those with low serum level of CA125 (< 110 U/ml) before surgery (P<0.05).Cox proportional hazards regression analysis showed that effect of cytoreductive surgery and CA125 declining rate were independent factors for poor prognosis.Conclusion The CA125 half-life and declining rate after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy may provide information regarding predict the prognosis of epithelial ovarian cancer.

Epithelial ovarian cancer;Neoadjuvant chemotherapy;Cytoreductive surgery;CA125;Effect;Prognosis

廣西梧州市科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：200701018)

543002 廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.005

R737.31

A

1001-5930(2015)11-1597-05

2015-06-22

2015-10-08)

WuzhouRedCrossHospital,Wzuhou,543002