預(yù)混胰島素聯(lián)合格列美脲治療2型糖尿病臨床觀察

辛爽清，米垚川，王笑燁，孫媛媛

預(yù)混胰島素聯(lián)合格列美脲治療2型糖尿病臨床觀察

辛爽清*，米垚川，王笑燁，孫媛媛

目的 觀察應(yīng)用較大劑量胰島素聯(lián)合非促泌劑治療血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者增加格列美脲的療效及對(duì)胰島素使用劑量的影響。方法 選擇每日胰島素用量均≥40單位的患者，所選病例在飲食及運(yùn)動(dòng)量不變的情況下，隨機(jī)分為原方案組(胰島素組)和加用格列美脲組(格列美脲組)，胰島素組根據(jù)血糖情況繼續(xù)增加胰島素劑量至血糖控制理想，格列美脲組在原治療方案的基礎(chǔ)上加用格列美脲，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素和格列美脲的劑量。比較治療12周后兩組治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白的變化、胰島素日劑量、低血糖事件、體重和血脂的變化。結(jié)果 治療前后比較，格列美脲組血糖控制明顯好于胰島素組，胰島素日劑量明顯降低，體重低于胰島素組，兩組間低血糖事件比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組對(duì)血脂的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。格列美脲組治療后各項(xiàng)指標(biāo)較治療前也有明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)論 胰島素聯(lián)合非促泌劑血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用格列美脲后胰島素的日劑量明顯降低，在不增加低血糖和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)基礎(chǔ)上持續(xù)改善患者的血糖控制，節(jié)省外源性胰島素用量，體重低于單純胰島素組。

格列美脲；預(yù)混胰島素；聯(lián)合治療；2型糖尿病

0 引言

2型糖尿病患者隨著病史的延長(zhǎng)，B細(xì)胞功能不斷下降[1]，其分泌功能受損越來(lái)越明顯，同時(shí)存在胰島素抵抗，雙重病理機(jī)制使部分患者最終需要胰島素替代治療，胰島素抵抗嚴(yán)重患者應(yīng)用大劑量胰島素聯(lián)合非促泌劑口服降糖藥物，血糖仍然控制欠佳，尤其是空腹血糖很難控制。研究證實(shí)，外源性胰島素用量過大會(huì)誘發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致體重增加，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，以及細(xì)胞有絲分裂增加的危險(xiǎn)[2-3]。

格列美脲(商品名：亞莫利)是第三代磺脲類降糖藥，具有胰內(nèi)及胰外的雙重作用[4]，能促進(jìn)內(nèi)源性胰島素釋放，有效改善胰島素抵抗，被美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用。與傳統(tǒng)的磺脲類藥物相比，具有較少的刺激胰島素分泌、較強(qiáng)的胰外改善胰島素抵抗的作用，有明顯的降糖作用[5-6]。筆者在臨床工作中對(duì)于胰島素用量較大而血糖控制較差的患者加用格列美脲治療，效果很好，胰島素用量明顯減少，血糖得到持續(xù)、良好的控制。

本研究觀察在已經(jīng)使用胰島素治療的2型糖尿病患者中，聯(lián)合應(yīng)用格列美脲治療后，患者胰島素劑量、血糖水平及體重的變化，探討格列美脲雙重作用機(jī)制在臨床治療中的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2013年5月至2014年5月篩選在本院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者45例，試驗(yàn)過程中3例失訪，最后共42例成功完成試驗(yàn)，其中男25例，女17例，年齡44～76歲，平均(63±14)歲。所有入選病例滿足以下條件：均已使用預(yù)混胰島素2～10年，其中26例合用拜唐蘋，28例合用二甲雙胍，空腹血糖(FPG)及餐后血糖(PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)均不達(dá)標(biāo)，所有患者每日胰島素用量均≥40單位。

1.2 研究方法 所選病例在飲食及運(yùn)動(dòng)量不變的情況下，檢測(cè)患者空腹血糖(FBG)和早餐后2 h血糖(PBG)，HbA1c，肝功、腎功、血脂，在原治療基礎(chǔ)上加用格列美脲1～3 mg，1次/d早飯前口服。治療后每2周隨訪1次(電話或面訪)，觀察時(shí)間為12周。

2 結(jié)果

2.1 HbA1c達(dá)標(biāo)情況(HbA1c<7%為達(dá)標(biāo)) 治療3個(gè)月后，治療組共達(dá)標(biāo)20例(95%)，對(duì)照組共達(dá)標(biāo)16例(76%)，兩組達(dá)標(biāo)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組相關(guān)因素比較 格列美脲組空腹及餐后血糖、HbA1c、BMI均比胰島素組有所下降(P<0.05)，格列美脲組胰島素用量明顯低于胰島素組(P<0.01)，LDL與低血糖發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組相關(guān)因素比較(n=21)

注：與胰島素組比較，*P<0.05

2.3 格列美脲組治療前后比較 治療后，空腹及餐后血糖、HbA1c下降(P<0.05)，而胰島素用量明顯減少(P<0.05)，BMI與LDL治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 格列美脲組治療前后變化情況(n=21)

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

2型糖尿病是在各種致病因素，尤其是遺傳易感性、生活方式和環(huán)境因素[7-8]的作用下，經(jīng)過漫長(zhǎng)的病理過程而形成的，可以是胰島素抵抗為主伴相對(duì)胰島素缺乏，至以胰島素缺乏為主伴或不伴胰島素抵抗。糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌疾病，可導(dǎo)致多系統(tǒng)、多臟器的進(jìn)行性損害，有效控制血糖，可以延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[9]。傳統(tǒng)2型糖尿病治療包括飲食管理、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥等[10-13]。既往研究證實(shí)，胰島素與二代磺脲類藥物聯(lián)用可以明顯改善患者的血糖和血脂[14]。胰島素和二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用，可以明顯改善單用胰島素血糖控制不佳的患者，減少胰島素用量[15]，采用預(yù)混胰島素或合用其他降糖藥血糖控制不佳或患者不能耐受某種藥物如過敏等，原則上可以采用強(qiáng)化胰島素治療或胰島素泵治療，但是，由于患者不愿意接受或經(jīng)濟(jì)原因，此方法的臨床應(yīng)用受到限制。

格列美脲是新一代的磺脲類藥物，作用位點(diǎn)與傳統(tǒng)磺脲類藥物(在胰島B細(xì)胞140 ku蛋白上)不同，其作用位點(diǎn)是在B細(xì)胞65 ku蛋白上。因?yàn)榉肿淤|(zhì)量更小，其結(jié)合速度及離解速度較快，對(duì)磺脲類繼發(fā)失效的2型糖尿病患者仍有較好的療效[16]。與胰島素合用，在降糖方面能產(chǎn)生疊加或協(xié)同作用。格列美脲是第三代磺脲類藥物，具有生理性促進(jìn)胰島素分泌作用，改善胰島素第一時(shí)相和第二時(shí)相。與傳統(tǒng)的磺脲類藥物相比，具有較少刺激胰島素分泌、較強(qiáng)的胰外改善胰島素抵抗的作用，有明顯降低血糖的作用[6]。格列美脲可以刺激內(nèi)源性胰島素分泌，其通過肝臟的首過效應(yīng)，使肝糖代謝更符合生理，使肝糖輸出減少。體外研究顯示，格列美脲可以促進(jìn)肝臟產(chǎn)生2,6-二磷酸果糖，可以促進(jìn)糖分解，抑制糖異生和肝糖的釋放[17]。格列美脲可能是通過上述兩種機(jī)制降低空腹血糖。同時(shí)，格列美脲可以增加胰島素在肝臟和肌肉中的作用[18]。有研究提示，預(yù)混胰島素聯(lián)用格列美脲治療可以優(yōu)化血糖控制，減少血糖波動(dòng)，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到高質(zhì)量降糖的目的，是值得推薦的方案[19]。李紅梅等[20]研究顯示，亞莫利與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，既有利于加強(qiáng)胰島素的分泌及其敏感性，有利于減少胰島素用量和改善代謝控制，同時(shí)對(duì)控制體重起到有益作用。

總之，胰島素聯(lián)合非促泌劑血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用格列美脲后，胰島素的日劑量明顯降低，在不增加低血糖和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上，持續(xù)改善患者的血糖控制，節(jié)省外源性胰島素用量，體重低于應(yīng)用單純用胰島素的患者。

[1] 段世雙.格列美脲聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療2型糖尿病的療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(4):153-154.

[2] Standl E,Janka HU.High serum insulin conceratrations in relation toother cardiovascular risk factors in macrovasculag disease of type 2 diabetes[J].Horm Metab Res,1985,15(Suppl):46-51.

[3] Martin DB.Atherogenicity of insulin[J].Diabetes Res Clin Pratt,1988,4(Suppl):58,61.

[4] 鄧新華,努斯熱提·買買提庫(kù)爾班援.重組甘精胰島素聯(lián)合格列美脲降糖的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,11(2):193-194.

[5] Feldman JM,Lebovitz HE.Appraisal of the extrapancreatic actions of sulfonylurcas[J].Arch Intem Med,1969,123:314-322.

[6] Muller G,Satoh Y,Geisen K.Extrapancrcatic effects of sulphonylureas a comparison between glimepiride and conventional sulphonylureas[J].Diabetes Res Clin Pract,1995,28(Suppl):S115-S137.

[7] 駱秀婷,許岸高,陳利強(qiáng),等.2型糖尿病與結(jié)直腸癌的相關(guān)性及合并2型糖尿病的結(jié)直腸癌的特點(diǎn)[J].中國(guó)醫(yī)藥,2014,9(3):345-349.

[8] 高靳珩,李豫姝.胰島素聯(lián)合格列美脲治療2型糖尿病臨床效果觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2013,3(5):102-103.

[9] 劉洋,劉梅林.他汀類藥物在防治糖尿病心血管并發(fā)癥中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥,2013,8(2):270-271.

[10]李艷君,馮彥景,路惠民.復(fù)方抗糖尿病藥物治療2型糖尿病臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(14):2330-2332.

[11]韓春生.比較甘精胰島素和諾和靈N分別與格列美脲聯(lián)用治療2型糖尿病患者的療效[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(12):79-80.

[12]周巖,遲麗屹,吳大方,等.艾塞那肽治療初診2型糖尿病的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥,2013,8(8):1109-1111.

[13]趙晶,婁培安,陳培培,等.睡眠質(zhì)量對(duì)2型糖尿病患者生存質(zhì)量的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(7):1161-1163.

[14]Johnson JL,Wolf SL,Kabadi UM.Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type 2 diabetes:A meta-analysis of the randomized placebo-controlled trims[J].Arch Intern Med,1996,156:259-264.

[15]Strowig SM,Pe-santa ML,Raskin P,et al.Comparison of insulin monotherapy and combination therapy with insulin and mefformin or insulin and troglimzone in type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2002,25:2133-2140.

[16]徐美麗,格列美脲治療社區(qū)初發(fā)2型糖尿病的臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2013,7(7):52-53.

[17]Hatao K,Kaku K,Matsuda M,et al.Sulfonylurea stimulates liverfructoso-2,6-bisphosphate formation in proportion to its hypoglycemicaction[J].Diabetes Res Clin Pract,1985,1:49-53.

[18]Mori RC,Hirabaga SM,Hiram AE,et al.Glimepiride as insulin sensitizer:increased liver and muacle responses to insulin[J].Diabetes Obes Metab,2005,10(7):596-600.

[19]羅蘊(yùn)之,王燕.格列美脲聯(lián)合預(yù)混胰島素治療2型糖尿病療效觀察[J].臨床薈萃,2012,12(5):2090-2091.

[20]李紅梅.預(yù)混胰島素血糖控制不佳的超重2型糖尿病患者聯(lián)合口服亞莫利療效觀察[J].實(shí)用糖尿病雜志,2012,10(11):33-34.

Clinical observation of premixed insulin with glimepiride therapy for type 2 diabetes

XIN Shuang-qing*,MI Yao-chuan,WANG Xiao-ye,SUN Yuan-yuan

(The People′s Hospital of Liaoning Province,Shenyang 110016)

Objective To investigate the efficacy of large doses of insulin combined with non-secretagogues for type 2 diabetes mellitus patients with poorly controlled blood glucose added with glimepiride,and their effects on insulin dosage.Methods Patients with daily dose of insulin more than or equal to 40 units were chose,and randomly divided into original program group(insulin group) and addition of glimepiride group(glimepiride group).Insulin group still increased the insulin dose according to glycemic until the glycemic was controlled in an ideal level.Glimepiride group increased the dose of insulin and glimepiride according to glycemic.The differences of fasting glucose,2 h postprandial glycemic,HbA1c,insulin daily dose,the number of hypoglycemia,weight and blood lipids of the two groups were compared.Results After treatment,the control of glucose glycemic in glimepiride group was better,daily dose of insulin was less,and the body weight was lower.There was no significant difference in the influence of blood lipids between the two groups.The indicators of glimepiride group were improved significantly after treatment.Conclusion Insulin combined with non-secretagogues for type 2 diabetes mellitus patients with poorly controlled blood glucose added with glimepiride can reduce insulin dose and body weight without increasing the number of hypoglycemia and the economic burden of patients.

Glimepiride;Premixed insulin;Combination therapy;Type 2 diabetes

2014-08-31

遼寧省人民醫(yī)院，沈陽(yáng) 110016

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201503031