雷公藤治療IgA腎病的系統(tǒng)評價

汪 力，樊均明，王少清*，臧 麗，沈宏春

雷公藤治療IgA腎病的系統(tǒng)評價

汪 力1，樊均明2，王少清1*，臧 麗1，沈宏春2

目的 評估使用雷公藤(TwHF)治療IgA腎病的有效性及安全性。方法 使用計算機對Embase、Pubmed、Cochrane圖書館臨床對照試驗注冊數(shù)據(jù)庫、CNKI、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫、維普等數(shù)據(jù)庫進行檢索。從中納入所有的隨機對照試驗(RCT)及相關對照試驗。采用緩解率、24 h尿蛋白定量(24hUP)、血肌酐(Scr)、不良事件等指標進行評價。結(jié)果 最終納入6篇中文文獻，發(fā)表時間在2001-2013年，共350例患者進入本系統(tǒng)評價，用Meta分析或描述性分析處理數(shù)據(jù)。①治療組治療6個月完全緩解率高于對照組(RR=2.17，95%CI[1.42,3.30])，總緩解率高于對照組(P<0.05)。②24hUP：6個月時治療組低于對照組(WMD=-0.47，95%CI[-0.64,-0.24])。③Scr：治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。④不良反應：治療組發(fā)生月經(jīng)異常為對照組的9.9倍(RR=9.90，95%CI[1.62,60.35])，但總體不良反應與納入文獻中的其他藥物對照無明顯差異。結(jié)論 雷公藤治療IgA腎病總緩解率及完全緩解率優(yōu)于對照，可減低24 h尿蛋白排泄，但易導致月經(jīng)異常。

雷公藤；IgA腎??；系統(tǒng)評價；Meta分析

0 引言

IgA腎病是指在腎小球系膜區(qū)以IgA或以IgA沉積為主要特征的原發(fā)性腎小球疾病。它具有明顯的地域性，是我國發(fā)病率最高的腎小球疾病[1]，占所有腎臟穿刺活檢患者的33.19%，也是導致終末期腎病(End stage renal diseases，ESRD)的最常見病因[2]。 IgA腎病的確診須依靠腎穿刺活檢。目前IgA腎病的治療主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及病理結(jié)果，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(ARB)，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等。雷公藤是衛(wèi)矛科雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，根部是其主要活性成分。它的主要作用機制[3]包括：①抑制白介素-2(IL-2)的產(chǎn)生及其效應；②誘導淋巴細胞凋亡，對已活化的T淋巴細胞效應最強，對胸腺細胞無明顯影響；③抑制核因子-κB(NF-κB)的活性[4]，同時，雷公藤也具有一定的抗纖維化作用。目前已是臨床上治療IgA腎病的常用藥物之一[5]。關于該藥療效與其毒性作用存在爭議。本系統(tǒng)評價針對已發(fā)表的以雷公藤為研究藥物治療IgA腎病的RCT進行評價，旨在為雷公藤治療IgA腎病的有效性及安全性提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：①以雷公藤作為研究藥物的RCT；②納入對象為已確診的原發(fā)性IgA腎病患者；③療程≥6個月。排除標準：①兩組中除雷公藤以外治療藥物劑量不一致；②兩組中均使用雷公藤；③排除繼發(fā)性IgA腎病和其他腎臟疾?。虎芘懦易逍訧gA腎?。虎菁{入對象存在肝功異常，白細胞或血小板降低，嚴重感染，孕婦、哺乳期婦女及準備妊娠者。

1.2 終點指標 主要終點指標：①達到ESRD需血液凈化治療或腎移植；②死亡。次要終點指標：①有效性指標：完全緩解率、總緩解率、24hUP、Scr。②安全性指標：不良反應，如：月經(jīng)紊亂或停經(jīng)，胃腸道反應，感染，白細胞降低，肝功能受損。

1.3 檢索策略 使用計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane圖書館臨床對照試驗注冊數(shù)據(jù)庫、CBM、CNKI、維普及萬方數(shù)據(jù)庫，所有檢索日期均從建庫至2013年9月1日。檢索詞：IgA腎病、雷公藤、IgA nephropathy、Tripterygium wilfordii Hook F等。

1.4 文獻篩選、質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取 采用Jadad質(zhì)量評分法評價納入研究，包括隨機方式、分配隱藏、盲法、隨訪情況、意向性分析等方面。由兩名獨立評價員進行評價和提取數(shù)據(jù)。當兩名篩選者存在分歧時，由獨立第三方進行幫助判斷。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用RevMan 5.2及SPSS 21.0進行分析。計數(shù)資料采用RR作為數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計量；計量資料采用加權均數(shù)差值(WMD)或標準化均數(shù)差值(SMD)作為數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計量。各研究間的異質(zhì)性采用卡方檢驗，若異質(zhì)性小(P>0.10)，選用固定效應模型進行Meta分析；若異質(zhì)性大(P<0.10)，分析異質(zhì)性大的原因，若能排除因原始文獻質(zhì)量引起的異質(zhì)性，則考慮異質(zhì)性來源于各研究結(jié)果的一致性或趨向性，可選擇隨機效應模型[6]。若納入文獻數(shù)≥10時，采用漏斗圖進行偏倚分析。納入文獻數(shù)<10時，不進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與篩選結(jié)果 共得到文獻229篇，其中CBM 52篇，VIP 41篇，CNKI 50篇。通過初篩，剔除183篇。閱讀全文后排除40篇，最終納入6篇[7-12]，共350例進入本系統(tǒng)評價。

2.2 納入文獻的基本信息 見表1。

表1 納入文獻特征

2.3 Meta分析

2.3.1 完全緩解率 隨訪6個月，3篇文獻[8,10-11]兩組除雷公藤外治療藥物一致，合并數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示雷公藤組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=2.17，95%CI[1.42，3.30])(圖1)。隨訪12個月，2篇文獻[9,12]對照組為ACEI類藥物，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.51，95%CI[0.92，2.49])(圖2)。1篇文獻[10]除雷公藤外治療藥物一致，結(jié)果顯示雷公藤組總緩解更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；1篇文獻[12]對照組為激素+環(huán)磷酰胺，兩組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖1 兩組6個月完全緩解率比較的Meta分析

圖2 兩組12個月完全緩解率比較的Meta分析

2.3.2 總緩解率 隨訪6個月，3篇文獻[8,10-11]除雷公藤外治療藥物一致，均示雷公藤組總緩解率更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；1篇文獻[7]對照組為強的松，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪12個月，3篇文獻[9-10,12]提供了數(shù)據(jù)，但異質(zhì)性較大，未合并數(shù)據(jù)分析，1篇[9]以依那普利為對照組，結(jié)果雷公藤組更高，差異有統(tǒng)計學意義(86.67%vs.63.33%，P<0.05)；1篇[10]除雷公藤外治療藥物一致，結(jié)果顯示雷公藤組更高，差異有統(tǒng)計學意義(90.7%vs.61.9%，P<0.05)，另1篇[12]對照組分別為激素+環(huán)磷酰胺及苯那普利，結(jié)果顯示激素+環(huán)磷酰胺組更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而雷公藤組與苯那普利組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3.3 24hUP 6篇文獻均說明兩組尿蛋白定量基線水平差異無統(tǒng)計學意義。其中4篇[9-12]提供具體數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖3)。隨訪6個月，3篇文獻[8,10-11]文獻除雷公藤外的治療藥物均相同，結(jié)果顯示雷公藤組降幅大，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.47，95%CI[-0.62，-0.32)(圖4)。隨訪12個月，1篇[10]除雷公藤外治療藥物相同，結(jié)果顯示雷公藤組降幅大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另1篇[9]得出了類似結(jié)論(P<0.05)。1篇文獻[12]對照組分別為激素+環(huán)磷酰胺及苯那普利，雷公藤組及苯那普利組治療前后差異無統(tǒng)計學意義，激素+環(huán)磷酰胺組治療后降幅更大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.3.4 終點指標 3篇文獻[9-11]報道了基線Scr水平，均說明兩組基線Scr水平差異無統(tǒng)計學意義。其中2篇除雷公藤外，治療藥物一致，合并分析，結(jié)果顯示隨訪6個月時，兩組Scr水平差異無統(tǒng)計學意義(圖5)。一組[9]以依那普利為對照組，12個月時兩組差異無統(tǒng)計學意義(82.50±45.86 vs.83.77±43.01，P>0.05)。所有納入病例中均未出現(xiàn)達到ESRD或需腎移植、死亡病例。

圖3 兩組基線24hUP比較的Meta分析

圖4 6個月24hUP

圖5 Scr

圖6 月經(jīng)異常

結(jié)果顯示：①無論隨訪6個月還是12個月，雷公藤組的緩解率高于空白對照組，優(yōu)于或與ACEI組相當，與免疫抑制劑組相當。②雷公藤組尿蛋白下降幅度高于空白組，低于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組。③兩組在改善Scr水平方面無差異，均未出現(xiàn)死亡或達到ESRD等終點指標情況，但可能與隨訪時間短有關。④可明確的是，雷公藤組月經(jīng)異常發(fā)生率明顯高于其他組，還出現(xiàn)了胃腸道反應、肝功能異常、白細胞減少等不良反應，未出現(xiàn)感染，與已有文獻報道基本一致。

所納入研究的局限性在于：①共納入6篇[7-12]文獻350例研究對象，均未RCT，3篇[7-8,11]采用隨機數(shù)字表法進行隨機分配，3篇未描述隨機方法；所有文獻均未采用盲法及分配隱藏，2篇[8,11]文獻在說明退出實驗人數(shù)時未分組說明，無法對納入文獻采用意向性分析，Jadad評分均屬低質(zhì)量研究，納入實驗質(zhì)量受到影響。②各納入實驗的納入標準存在差異，其中2篇[11-12]針對中等量蛋白尿，2篇[9-10]未限制蛋白尿水平，1篇[7]針對腎病綜合征患者，1篇[8]針對非腎病綜合征患者，納入時基線尿蛋白水平不完全一致，部分指標由于異質(zhì)性較大，不能進行合并分析，可能對本系統(tǒng)評價結(jié)果造成偏倚。此外，各納入文獻雷公藤及其他治療藥物(強的松、ACEI/ARB等)種類、劑量不完全一致，可能對本系統(tǒng)評價結(jié)果產(chǎn)生影響，造成偏倚。③對于可影響預后的血壓情況，所有文獻均未描述，亦未說明基線及治療后血壓控制情況，造成實驗偏倚，對實驗結(jié)果造成影響。④4篇文獻[7-8,10-11]描述了隨訪6個月時各指標水平，僅3篇[9-10,12]描述了隨訪12個月時各指標水平，隨訪時間過短，缺乏對于死亡、達到ESRD需透析或腎移植等終點指標的評價，難以證明雷公藤治療IgA腎病的長期預后。

表2 不良反應

綜上，本研究提示，短期內(nèi)雷公藤(單用或聯(lián)合其他藥物使用)治療IgA腎病的療效不亞于強的松，優(yōu)于僅使用ACEI/ARB等藥物，有益于患者預后。使用雷公藤可能造成月經(jīng)紊亂等不良反應，但總體上與納入文獻中其他藥物無明顯差異，但缺乏長期預后的終點指標數(shù)據(jù)，尚不能得出雷公藤可以改善患者遠期預后的結(jié)論，應謹慎看待本系統(tǒng)評價研究結(jié)果，仍需多中心、大樣本的高質(zhì)量RCT進一步研究證據(jù)。

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Tripterygium wilfordii Hook F for immunoglobulin A nephropathy: a systematic review

WANG Li1，F(xiàn)AN Jun-ming2，WANG Shao-qing1*，ZANG Li1,SHEN Hong-chun2

(1.Department of Nephrology,The First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College,Chengdu 610500,China;2.Department of Nephrology,Affiliated Chinese Medicine Hospital,Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China)

Objective To assess the efficacy and security of tripterygium wilfordii Hook F for IgA nephropathy.Methods Embase,Pubmed,the Cochrane Controlled Trials Register Database,CNKI,CBM,WANFANG and VIP database were searched.Two reviewers independently assessed and extracted information such as remission rate,24hUP,Scr and adverse event from RCT.Results A total of 6 RCT Chinese literatures were cited in this essay,which were published from 2001 to 2013,350 patients were evaluated.①The result in terms of treatment group showed a significant higher complete remission rate(RR=2.17,95%CI[1.42,3.30]) than control group after six month,and the total remission rate(P<0.05) was higher too.②24hUP: treatment group showed a significant lower level of 24hUP in six month,compared with control group(WMD=-0.47,95%CI[-0.64,-0.24]).③Scr: there was no significant difference in Scr between treatment group and control group(P>0.05).④Adverse reaction: the happen of abnormal menstruation cases in the treatment group was 9.9 times of control group(RR=9.90,95%CI[1.62,60.35]).Conclusion The total remission rate and complete remission rate of IgA nephropathy patients treated with TwHF is higher than that of control group,but the TwHF could induce abnormal menstruation.

Tripterygium;Immunoglobulin A nephropathy;Systematic review;Meta-analysis

2014-07-08

1.成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎病科，成都 610500；2.瀘州醫(yī)學院附屬中醫(yī)院腎臟科，瀘州646000

成都醫(yī)學院科研項目(CYFY12DL-004)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503012

*通信作者