湖南省非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃腸粘膜損害的流行病學調(diào)查及其影響因素分析

劉 麗 ，徐賽群，王偉寧， 曾 微， 葉冠男， 潘 佳， 劉 偉， 黃 萍，江依勇， 譚 智

湖南省非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃腸粘膜損害的流行病學調(diào)查及其影響因素分析

劉 麗*，徐賽群，王偉寧， 曾 微， 葉冠男， 潘 佳， 劉 偉， 黃 萍，江依勇， 譚 智

目的 觀察湖南省非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃腸粘膜疾病的發(fā)生規(guī)律、影響因素及防治情況,減少消化道并發(fā)癥的發(fā)生和死亡率。方法 (1)采用臨床流行病學調(diào)查研究的方法,分析湖南省有NSAIDs服藥史的患者的胃腸黏膜損害的發(fā)生情況,總結(jié)其影響因素。(2)在調(diào)查中采用成組病例對照研究方法,隨機選擇具有可比性的120例使用非甾體類抗炎藥的患者分別給予不同藥物干預，觀察分析結(jié)果。結(jié)果 (1)共調(diào)查湖南省32家醫(yī)院的10 080例患者,回收合格問卷9 044份，出現(xiàn)消化道癥狀 4 778例,其中消化道出血1 166例。(2)非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃腸粘膜損害與性別無關(guān)(P>0.05)，與患者的年齡、服藥時間、是否聯(lián)合用藥、幽門螺桿菌感染、吸煙、飲酒等一般情況有關(guān)(P<0.05)。(3)預防性使用質(zhì)子泵抑制劑或粘膜保護劑的消化道癥狀發(fā)生率明顯低于不用藥者(P<0.05)。結(jié)論 調(diào)查研究結(jié)果顯示,年齡大于60歲，有幽門螺桿菌，且抽煙、喝酒,有合并用藥的服藥者易患NSAIDs相關(guān)性胃腸病，給予胃腸黏膜藥物干預，發(fā)病率可明顯下降。

非甾體類抗炎藥；胃腸?。涣餍胁W；危險因素

0 引言

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)在臨床應(yīng)用已有100多年，自1898年阿司匹林上市以來的一個多世紀里,NSAIDs已增至百余個品種,成為全球最暢銷的藥品之一[1]。其短期內(nèi)使用主要用于緩解各種疼痛、退熱及圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛，長期使用主要用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎等風濕性及免疫功能紊亂性疾病、各種疼痛癥狀的緩解和腫瘤止痛的階梯治療，使相應(yīng)的臨床癥狀得以緩解，另外，越來越多的人為防止冠心病及腦卒中的發(fā)生長期使用低劑量的NSAIDs(阿司匹林)，亦有研究報道NSAIDs對結(jié)直腸癌等消化道腫瘤及老年性癡呆的防治有一定作用[2-4]。近年來，由NSAIDs導致的胃腸粘膜損害日益增多[5-6]。國內(nèi)研究結(jié)果顯示，NSAIDs的不良反應(yīng)以胃腸道損害最多，占57.8%[7]，特別是消化道出血的發(fā)生率、病死率明顯升高，使醫(yī)療費用增加[8]。因此，深入認識這類藥物的不良反應(yīng)，探討相關(guān)的高風險因素，并由此提出臨床防范措施是臨床醫(yī)生面臨的一個重要課題。國外一些國家做了大規(guī)模的流行病學調(diào)查，并對NSAIDs致胃腸粘膜損害的發(fā)病機制做了一定的研究。我國大規(guī)模的流行病學調(diào)查極少，即使有相關(guān)文獻報道，亦是對單個醫(yī)院的用藥情況進行調(diào)查。只有上海交通大學醫(yī)學院對我國上海、北京、天津、沈陽、廣州5個城市的一些醫(yī)院的醫(yī)生進行問卷調(diào)查及武漢地區(qū)非甾體抗炎藥物應(yīng)用狀況調(diào)查，了解醫(yī)生的用藥情況[9]。目前，湖南省尚未見本地區(qū)范圍內(nèi)流行病學調(diào)查報告，本研究在湖南省范圍內(nèi)，以長沙地區(qū)醫(yī)院為主導，同時對省內(nèi)有代表性的32家地市醫(yī)院的消化科、心血管科、神經(jīng)內(nèi)科、骨外科、風濕免疫內(nèi)科的門診和住院患者進行問卷調(diào)查，獲取相關(guān)資料，回顧性分析NSAIDs相關(guān)性胃腸粘膜損害發(fā)生的情況，了解NSAIDs相關(guān)性胃腸粘膜損害發(fā)生的危險因素,觀察非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃腸粘膜疾病的防治情況，以指導臨床合理用藥，降低NSAIDs相關(guān)性胃腸粘膜損傷的發(fā)病率及死亡率，降低醫(yī)療費用，使非甾體類抗炎藥在臨床上更好地發(fā)揮作用。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 回顧性調(diào)查湖南省醫(yī)院(以長沙地區(qū)醫(yī)院為主導，同時選擇省內(nèi)有代表性的32家地市醫(yī)院)的消化科、心血管科、神經(jīng)內(nèi)科、骨外科、風濕免疫內(nèi)科門診和住院患者服用非甾體類抗炎藥的情況，對10 080例患者進行問卷調(diào)查,獲得9 044份合格問卷。

采用成組病例對照調(diào)查方法,隨機選擇具有可比性的120例本院使用非甾體類抗炎藥的患者，分為病例組(A組、B組、C組)及對照組,每組30例，A組、B組、C組分別給予質(zhì)子泵抑制劑(雷貝拉唑20 mg qd)、粘膜保護劑(瑞巴派特0.1 g tid)、兩種藥物合用(瑞巴派特0.1 g tid +雷貝拉唑 20 mg qd)、對照組不給任何預防性用藥，進行病例對照研究。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查方法 由經(jīng)過培訓的調(diào)查人員,統(tǒng)一認識和標準,熟悉調(diào)查詢問方法,然后每兩人一組，按調(diào)查表規(guī)定，對32家醫(yī)院使用非甾體抗炎藥的患者進行詢問,為保證回答的真實性,要求調(diào)查員態(tài)度一致,注意詢問方式,如精神刺激等敏感問題，最后做好解釋工作，以消除被調(diào)查者的疑慮。

1.2.2 調(diào)查內(nèi)容 采用一對一問卷詢問方式,記錄患者的年齡、性別、民族、經(jīng)濟收入、基礎(chǔ)疾病、非甾體類藥物的使用類型、劑量、合并用藥、服藥方式、是否有幽門螺桿菌感染、是否根除、是否抽煙、飲酒、出現(xiàn)哪些消化道癥狀，是否有消化道出血、是否完善胃鏡等。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用Epi Data 3.1建立數(shù)據(jù)庫，雙人雙錄，經(jīng)核查確認無誤后鎖定數(shù)據(jù)庫。運用Excel 2003和SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用構(gòu)成比指標或頻率指標進行統(tǒng)計描述。兩個率或構(gòu)成的比較，根據(jù)資料的分布特征與應(yīng)用條件分別采用四格表卡方檢驗(校正四格表卡方檢驗)、Fisher精確概率法檢驗，多個率或構(gòu)成的比較采用行×列表卡方檢驗。

2 結(jié)果

2.1 共調(diào)查湖南省32個醫(yī)院的10 080個病例,回收合格問卷9 044份,有效應(yīng)答率89.7%。各種消化道不良反應(yīng)見表1。

表1 NSAIDs 相關(guān)性胃腸粘膜損害的消化道癥狀構(gòu)成(例，%)

2.2 胃鏡檢查及幽門螺桿菌檢查情況見表2。

2.3 有NSAIDs服藥史的患者中,非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃腸粘膜損害與性別無關(guān)(P>0.05)，與患者年齡、服藥時間、幽門螺桿菌感染、吸煙、飲酒等一般情況有關(guān)(P<0.05)。見表3。

2.4 本調(diào)查中僅有1 177人使用了質(zhì)子泵抑制劑，560人使用了粘膜保護劑,334人同時使用了質(zhì)子泵抑制劑和粘膜保護劑，預防性使用質(zhì)子泵抑制劑或粘膜保護劑的消化道癥狀發(fā)生率明顯低于不用藥者(P<0.05)。

2.5 成組病例對照研究中使用非甾體類抗炎藥的患者預防性使用粘膜保護劑和質(zhì)子泵抑制劑與出現(xiàn)消化道癥狀的關(guān)系見表4。

表2 胃鏡及幽門螺桿菌檢查情況(例，%)

表3 NSAIDs 與相關(guān)因素的關(guān)系(例，%)

表4 預防性使用粘膜保護劑和質(zhì)子泵抑制劑與出現(xiàn)消化道癥狀關(guān)系

3 討論

NSAIDs是目前應(yīng)用最廣泛的藥物之一，據(jù)不完全統(tǒng)計,全球每天有3 000～ 4 000 萬患者應(yīng)用NSAIDs,其中60歲以上的老人超過40%[10]。我國人口眾多,患有各種疾病需要使用 NSAIDs治療的患者較多,而我國尚未有關(guān)于 NSAIDs使用量和人數(shù)的確切統(tǒng)計數(shù)字。使用 NSAIDs進行治療,尤其是長期使用,不可避免地會發(fā)生不良反應(yīng),包括胃腸道反應(yīng)、肝腎損害、心血管、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)等,其中以胃、十二指腸黏膜的損傷最為常見,目前隨著膠囊內(nèi)鏡及小腸鏡的發(fā)展，對小腸粘膜損害的報道也逐年增多[11]。

NSAIDs導致消化道不良反應(yīng)是由于其抑制了胃腸道保護性前列腺素，此外，一些NSAIDs還具有表面損傷作用，如酸性NSAIDs(阿司匹林)能捕獲離子，降低了胃粘膜表面的疏水性，使氧化磷酸化解偶聯(lián)，上皮屏障功能遭到破壞，并使酸反彌散進入粘膜[12-13]?，F(xiàn)有研究表明,約25%的慢性NSAIDs使用者可發(fā)生潰瘍病，2%～4%出現(xiàn)出血或穿孔[8]，而美國的死亡率大于10%[14],這些不良反應(yīng)嚴重影響了患者的健康,也給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，服用NSAIDs藥物帶來的不良反應(yīng)越來越明顯，但許多臨床醫(yī)師對NSAIDs 消化道不良反應(yīng)認識不夠且意見不統(tǒng)一，防范意識仍不高，有些患者及醫(yī)師對藥物所致潰瘍認識不足；甚至由于醫(yī)師對非甾體消炎藥相關(guān)性胃腸疾病的認識不足，沒有給予及時的胃腸藥物干預，從而出現(xiàn)醫(yī)療事件。NSAIDs 藥物的消化道不良反應(yīng)因藥物種類、年齡和伴隨疾病等有所不同,給臨床醫(yī)生選擇藥物及其防治帶來了困難。而國外的流行病學資料只能作為參考，因此，國內(nèi)大規(guī)模的流行病學調(diào)查非常必要。本流行病學調(diào)查研究通過湖南32家醫(yī)院的調(diào)查結(jié)果顯示，長期使用NSAIDs的人群出現(xiàn)消化不良、腹痛、腹瀉、腹脹、惡心嘔吐、出血等消化道不良發(fā)應(yīng)率高達52.8%，較文獻報道偏低，而消化道出血為12.4%，較文獻報道偏高，考慮可能與目前大家對藥物的認識及經(jīng)濟條件的提高，一旦患者出現(xiàn)消化道癥狀(特別是消化道出血)后能及時就醫(yī)有關(guān)。服用NSAIDs 的人群中，因胃腸道出血而住院的人數(shù)比率隨年齡增大而增大,尤其是在60歲以上的人群中該比率達到14.7%,其他不良反應(yīng)的發(fā)生也呈同樣趨勢。而其中僅有1 177人使用了質(zhì)子泵抑制劑，560人使用了粘膜保護劑,334人同時使用了質(zhì)子泵抑制劑和粘膜保護劑，其中完善胃鏡檢查1 235人，占13.7%，完善幽門螺桿菌檢查3 409人，占37.7%，絕大部分患者未能完善胃鏡及幽門螺桿菌，不能準確地評估出現(xiàn)消化道并發(fā)癥的風險，且使用了胃粘膜保護劑及質(zhì)子泵抑制劑的患者比例低，充分說明臨床醫(yī)生及患者對此病的認識不足，重視不夠，沒有足夠的防范意識。而我們在調(diào)查過程中通過病例隊列研究給部分患者進行了藥物干預，結(jié)果表明，胃粘膜保護劑及質(zhì)子泵抑制劑能有效防止消化道不良反應(yīng)，特別是消化道出血的發(fā)生，而且如何選擇有效的胃腸粘膜保護劑是目前關(guān)注的焦點。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NSAIDs 的消化道不良反應(yīng)與患者是否合用多種NSAIDs或激素、長時間大劑量使用、幽門螺桿菌感染、抽煙、喝酒均有一定的關(guān)系，但部分患者在短期服用該類藥物時，出現(xiàn)的不良反應(yīng)較輕微，能耐受，且停藥后不良反應(yīng)即可消失，療效不會產(chǎn)生負面影響，因此，可密切觀察藥物的不良反應(yīng)。在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，合用多種NSAIDs或激素幾乎百分之百出現(xiàn)消化道癥狀，出血率達21%，用藥13個月以上的患者消化道反應(yīng)率達82.1%，明顯高于短期用藥的患者。因此，應(yīng)合理應(yīng)用NSAIDs，盡量避免多種非甾體藥或激素合用及長時間大劑量使用NSAIDs。病例對照研究顯示，粘膜保護劑及質(zhì)子泵抑制劑在緩解藥物相關(guān)性消化道癥狀方面具有同樣的效果，在預防及治療消化道出血時，質(zhì)子泵抑制劑或聯(lián)合粘膜保護劑的效果優(yōu)于粘膜保護劑單用。因此，在使用NSAIDs治療前,醫(yī)生和患者都應(yīng)該了解相關(guān)的風險,進行個體化治療,分析每個患者胃、十二指腸、心血管方面的風險,選用最適合的NSAIDs，盡量縮短用藥時間和減少用藥劑量,盡量避免聯(lián)合使用NSAIDs，并完善幽門螺桿菌檢查，對于HP陽性的患者予以根除。特別對于部分高?；颊?如年齡>60歲、需合并使用2種或多種NSAIDs、復雜潰瘍病史)等,需同時采取粘膜保護劑或質(zhì)子泵抑制劑等預防措施，并建議患者戒煙、戒酒，以免病程中出現(xiàn)出血、穿孔、梗阻等嚴重并發(fā)癥。NSAIDs致上消化道出血起病隱匿,但卻可能突發(fā)而危及生命[15-16]。提高對此并發(fā)癥的認識,有利于我們識別高危人群合理用藥,對短期用藥者特別要注意用藥7 d內(nèi)的消化道癥狀,長期服用者，應(yīng)定期檢查血常規(guī)及糞便隱血試驗,對反復發(fā)生潰瘍出血或有消化道潰瘍穿孔的極高危NSAIDs服用者,建議質(zhì)子泵抑制劑和粘膜保護劑同時服用預防。

本研究通過臨床流行病學調(diào)查,觀察了湖南省NSAIDs相關(guān)性胃腸粘膜損害發(fā)生的規(guī)律、影響因素及防治情況,了解NSAIDs相關(guān)性胃腸粘膜損害發(fā)生的危險因素,通過相關(guān)危險因素的分析，對服用NSAIDs藥物易出現(xiàn)相關(guān)胃腸黏膜損害的患者給予恰當?shù)母深A,使其得到有效的胃腸粘膜保護,減少消化道并發(fā)癥的發(fā)生和死亡率，降低醫(yī)療費用，更加有利于心血管疾病、腫瘤、老年性癡呆的防治，提高老年人的生活質(zhì)量。同時提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者，對胃腸道不良反應(yīng)予以高度重視，需識別高危人群,合理用藥,采取適宜的防治策略,加強對患者的宣傳教育。然而,要徹底解決NSAIDs 對胃腸道粘膜損傷這一難題,還有待科研工作者及醫(yī)務(wù)人員的進一步努力。由于本調(diào)查時間較短和臨床研究條件的限制,調(diào)查的病例數(shù)較多,且多有心臟疾患，許多患者不可能完善胃鏡檢查，部分患者亦未行幽門螺桿菌檢查以輔助診斷,結(jié)果較易出現(xiàn)偏倚,有待于在將來的研究中進一步完善。

[1] Cappell MS,Schein JR.Diagnosis and treatment of nonst eroidalanti inflammatory drug-associated upper gastrointestinal toxicity[J].Gastroenterol Clin North Am,2000,29: 97-124.

[2] Joshi J,Barik TK.Cycloxygenase-2(COX-2)-A potentialtarget for screening of small molecules as radiation countermeasure agents:an in silico study[J].Curr Comput Aided Drug Des,2013,9(1):35-45.

[3] Mori T,Koyama N,Guillot-Sestier MU,et al.Ferulicacid is a nutraceutical β-secretase modulator that improves behavioral impairment and alzheimer-like pathology in transgenic mice[J].PLoS One,2013,8(2):55774.

[4] 高玉潔.非甾體抗炎藥物的臨床應(yīng)用及安全性評價[J].實用藥物與臨床,2009,12(2):122-124.

[5] Graham DY,Chan FK.NSAIDs risks and gastroproective strategies: current status and future[J].Gastroenterology,2008,134(4):1240-12461.

[6] Chan FK,Abraham NS,Scheiman JM,et al.Management of patients on nonsteroidal anti inflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the first in ternational working party on gastrointestinal and cardiovascular effects of nonsteroidal anti inflammatory drugs and anti platelet agents[J].Am J Gastro Entero, 2008,103(11): 2908-2918.

[7] 施文,王永銘,李端,等．非甾體類抗炎藥不良反應(yīng)43年間的國內(nèi)文獻源分析[J].復旦學報:醫(yī)學版,2004,10(4):90-94.

[8] 張念森．非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].中國藥物評價,2013，30(1):37-38.

[9] 貢雪芃,桂玲,劉東.武漢地區(qū)非甾體類抗炎藥物利用分析[J].醫(yī)藥導報,2012,31(3):377-379.

[10]李勇.非甾體類抗炎藥作用機制及不良反應(yīng)分析[J].臨床合理用藥,2012,7(5):112-113.

[11]魏麗娜,劉子燕,郝晉雍,等.膠囊內(nèi)鏡下非甾體類抗炎藥相關(guān)性小腸損傷特點分析[J].西部中醫(yī)藥,2014,27(7):128-130.

[12]陳小良,李建忠,楊逸冬,等.非甾體類抗炎藥相關(guān)性潰瘍并出血臨床特征[J].中山大學學報( 醫(yī)學科學版),2011,32(6):764-767.

[13]廖日斌,唐建光,潘曼,等.內(nèi)鏡治療急性非甾體類抗炎藥相關(guān)性上消化道出血的臨床價值[J].中國內(nèi)鏡雜志,2011,17(7):727-730.

[14]Bindu S,Mazumder S,Dey S,et al.Non-steroidal antiinflammatory drug induces proinflammatory damage ingastric mucosa through NF-κB activation and neutrophil infiltration:Anti-inflammatory role of heme oxygenase-1 against non-steroidal anti-inflammatory drug[J].Free Radic Biol Med,2013,65:456-457.

[15]黃寶強.淺談非甾體類抗炎藥對胃黏膜的損傷及防治[J].中國醫(yī)藥指南,2010,8(11):151.

[16]江小云.非甾體類抗炎藥致胃腸道黏膜損害的臨床特點[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2011,10(10):739-740.

Study on clinical epidemiology and analysis of influence factors of NSAID-associated gastropathy in Hunan province

LIU Li*,XU Sai-qun,WANG Wei-ning,ZENG Wei,YE Guan-nan,PAN Jia,LIU Wei,HUANG Ping,JIANG Yi-yong,TAN Zhi

(Department of Gastroenterology,The First Hospital of Changsha,Changsha 410011,China)

Objective To observe the occurrence regularity,the influence factors and prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy in Hunan province and to reduce the complications and mortality of digestive tract.Methods (1)The clinical epidemiological investigation was used to research on the characteristics of NSAIDs medication history of patients in Hunan province,and the influence factors were summarized.(2)A nested case-control investigation method was used,120 patients using non steroidal anti-inflammatory drug were given different drug intervention respectively on random,the results were observed and analyzed of results.Results A total of 10 080 patients were surveyed,and there were 9 044 patients finished the questionnaire.Non steroidal anti-inflammatory drugs gastrointestinal mucosal damage has nothing to do with gender (P>0.05),and there were significant differences in the age of patients,duration of medication,drug combination,Helicobacter pylori infection,smoking,drinking (P<0.05). Prophylactic use of proton pump inhibitors or mucosal protective agents could lower the occurrence of gastrointestinal symptoms (P<0.05).Conclusion Patients older than 60 years,infected with Helicobacter pylori,with smoking and drinking,combined use of drugs were susceptible to NSAIDs related gastrointestinal diseases.Given gastrointestinal drug intervention,the incidence can be decreased obviously.

NSAIDs;Gastropathy;Epidemiology;Risk factors

2014-11-25

長沙市第一醫(yī)院消化內(nèi)科，長沙 410011

長沙市科技計劃項目(K1207039-31)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503011

*通信作者