高劑量阿米卡星在PICU敗血癥患兒體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的初步研究

翁志媛，張又祥，肖 雪，羅梅娟

高劑量阿米卡星在PICU敗血癥患兒體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的初步研究

翁志媛，張又祥，肖 雪，羅梅娟

目的 初步探討5 mg/kg阿米卡星在PICU患兒體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)的關(guān)系。方法 納入符合條件的30例革蘭陰性敗血癥患兒進(jìn)行阿米卡星藥物治療研究，通過非房室模型計(jì)算每例患兒的阿米卡星的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果 阿米卡星在革蘭陰性敗血癥患兒體內(nèi)平均藥物分布為(0.36±0.07)L/kg，平均血液清除率為(3.88±0.97)mL/(min·kg)。肌酐清除率(CCR)與血清肌酸酐(SCr)相關(guān)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 對(duì)PICU患兒應(yīng)用高劑量阿米卡星(≥25 mg/kg)需要考慮敗血癥對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響，要密切監(jiān)測(cè)敗血癥患兒血藥濃度變化。

阿米卡星；藥代動(dòng)力學(xué)；敗血癥；重癥患兒；高劑量

0 引言

重癥感染患兒的治療對(duì)于PICU醫(yī)生是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。重癥患兒感染具有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn)[1-2]。阿米卡星是氨基糖苷類抗菌藥物，在重癥敗血癥和膿毒性休克患兒的治療中具有重要的作用，在PICU中廣泛應(yīng)用于治療危及生命的G-菌感染，具有良好的治療效果[3-6]。阿米卡星具有與其他氨基糖苷類藥物不同的結(jié)構(gòu)，更適于治療嚴(yán)重的感染。阿米卡星不會(huì)被普通細(xì)菌酶和低耐藥性細(xì)菌所激活[7]。其藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)的關(guān)系與其他氨基糖苷類相似，具有劑量依賴性，藥效具有濃度依賴性[8]。氨基糖苷類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)在PICU敗血癥患兒體內(nèi)可能產(chǎn)生變化，進(jìn)而影響患兒體內(nèi)有效藥物濃度[9]。因此，臨床上評(píng)估阿米卡星劑量，普通人群的劑量-年齡關(guān)系不適用于重癥患兒。這些新的藥代動(dòng)力學(xué)變化可能使阿米卡星的抗感染效果受到嚴(yán)重影響。因此，對(duì)于PICU敗血癥患兒，最佳的阿米卡星劑量可能高于常規(guī)劑量[10]。雖然已有氨基糖苷類藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究[7,11-12]，但是，高劑量的阿米卡星應(yīng)用于PICU敗血癥患兒體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究很少[10-13]。另外，由于PICU患兒可以具有不同的種族，患有不同疾病，關(guān)于氨基糖苷類藥物代謝動(dòng)力學(xué)資料的解釋和指導(dǎo)實(shí)際臨床應(yīng)用比較復(fù)雜[14-15]。因此，本研究初步探討首劑量5 mg/kg阿米卡星在重癥敗血癥患兒體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)的關(guān)系，為此藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年1月至2013年7月來(lái)我院PICU住院的30例嚴(yán)重?cái)⊙Y患兒。本項(xiàng)研究已經(jīng)通過人與動(dòng)物醫(yī)學(xué)研究倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)，每例患兒監(jiān)護(hù)人被告知研究目的，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院日期2012年1月至2013年7月；入院年齡≤28 d；符合全國(guó)統(tǒng)一新生兒敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；>1次血培養(yǎng)G-菌陽(yáng)性；排除標(biāo)準(zhǔn)：大面積燒傷患兒(>20%體表面積)，腹水，腎功能不全(肌酐清除率<60 mL/min)，耳蝸前庭功能異常，重癥肌無(wú)力，氨基糖苷類藥物過敏，腦膜炎，心內(nèi)膜炎，免疫缺陷，氨基糖苷類藥物治療超過2周者。根據(jù)抗菌藥物治療的經(jīng)驗(yàn)，首劑量5 mg/kg阿米卡星靜脈注射超過60 min，可以聯(lián)合應(yīng)用β內(nèi)酰胺類或者青霉素類抗菌藥物。

1.2 血藥濃度檢測(cè) 在靜脈輸液的0、0.25、0.5、1.5、4.0、8.0、12.0、18、24 h時(shí)，通過輸液裝置對(duì)每例患兒采集5 mL血液標(biāo)本(不加抗凝劑)，當(dāng)血液完全凝集后(15～30 min)，在4 ℃下進(jìn)行離心，收集血清放入-80 ℃冰箱保存。通過熒光偏光免疫測(cè)定法，應(yīng)用TDx分析儀(Germany)檢測(cè)血清中阿米卡星的藥物濃度。根據(jù)儀器使用說(shuō)明，儀器檢測(cè)的低限值是0.6 mg/L，低濃度時(shí)(5 mg/L)、中等濃度(15 mg/L)和高濃度(30 mg/L)的精確度分別是3.18%、2.62%和2.50%。

1.3 數(shù)據(jù)收集整理 記錄所有患兒住院的基本信息，包括:年齡、性別、體重(TBW),根據(jù)APACHE Ⅱ(The Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)對(duì)疾病進(jìn)行嚴(yán)重性分級(jí)[16]，記錄中心靜脈壓(CVP)，并進(jìn)行入院和24 h后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC),血清肌酸酐(SCr)，血尿素氮(BUN)，肝功能實(shí)驗(yàn)，電解質(zhì)檢測(cè)等。通過Cockcroft and Gault 方程式評(píng)估肌酸酐清除率(CrCl)[17]。

1.4 藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè) 應(yīng)用Non-compartmental模型分析每例患兒阿米卡星的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的各個(gè)指標(biāo)[18]，藥物分布的總?cè)萘縑d(Total volume of distribution)，總體清除率Cl(Total body clearance),代謝半衰期(t1/2)，24 h內(nèi)曲線下面積AUC(Area under the curve)，峰值(完全輸液阿米卡星30 min后的濃度)，波谷(開始輸液24 h后的濃度)。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)Vd平均值0.4 L/kg、峰值>64 μg/mL為最佳濃度，毒性的閾值通過波谷>5 μg/mL來(lái)確定[10-12]。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本資料 30例重癥患兒被確診為嚴(yán)重?cái)⊙Y，具有阿米卡星治療適應(yīng)證，其基本信息和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。

表1 一般資料

2.2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)果 阿米卡星主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表2，血清濃度-時(shí)間曲線見圖1。阿米卡星在重癥患兒體內(nèi)Vd和Cl分別為(0.36±0.07)L/kg、(3.88±0.94)mL/(min·kg)，與非重癥患兒[0.25 L/kg、1.37 mL/(min·kg)]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[19-20]。

表2 研究對(duì)象的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果

2.3 阿米卡星血液藥物檢測(cè)結(jié)果 75%重癥患兒血清中阿米卡星的峰值濃度>64 μg/mL(見圖2)，患兒波谷濃度均≤5 μg/mL(見圖3)。阿米卡星藥代動(dòng)力學(xué)各個(gè)參數(shù)之間的關(guān)系，患兒Vd、Cl和患兒的年齡、體重、APACHEⅡ、評(píng)分,CrCl和SCr之間都具有一定的相關(guān)性，見表3。APACHEⅡ評(píng)分與阿米卡星的Vd之間具有明顯的相關(guān)性(P<0.05)?；純喊⒚卓ㄐ荂l中，CrCl 與SCr之間具有明顯的相關(guān)性(P<0.05)。其他變量與阿米卡星CI、Vd之間未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。

圖1 阿米卡星的濃度-時(shí)間曲線

表3 阿米卡星藥代動(dòng)力學(xué)與患兒相關(guān)因素間的關(guān)系

圖2 阿米卡星的峰值濃度分布圖

圖3 阿米卡星波谷濃度的分布圖

3 討論

目前，高劑量阿米卡星對(duì)PICU敗血癥患兒的應(yīng)用研究很少[10-13]。對(duì)于重癥敗血癥患兒，阿米卡星的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生很大的變化，因此，為達(dá)到有效血藥濃度，需要給予更高劑量阿米卡星。重癥患兒一般不會(huì)局限于同一種族人群，表現(xiàn)在疾病種類、嚴(yán)重程度和器官功能上均不同[14]。大部分在PICU應(yīng)用藥物的劑量都是參考非PICU患者或者正常志愿者臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果，這些研究的前提都是基于PICU患兒藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和非PICU患兒相同[21-22]。

重癥患兒的氨基糖苷類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)受到很多因素的影響，表現(xiàn)為Vd增加，可以導(dǎo)致氨基糖苷類藥物的血清藥物峰值濃度下降[6-23]。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥患兒體內(nèi)氨基糖苷類藥物的平均Vd是(0.36±0.07)L/kg,明顯高于非重癥患兒的0.25 L/kg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。該結(jié)果與許多關(guān)于敗血癥患兒研究結(jié)果相一致，證明敗血癥可以誘導(dǎo)Vd的改變[24-25]。

重癥患兒體內(nèi)Vd的變化受到許多因素的影響。細(xì)菌的內(nèi)毒素可以導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)產(chǎn)生，影響血管內(nèi)皮功能和增加滲透性[26]。水腫可以通過增加Vd和降低抗菌藥物的血藥濃度，導(dǎo)致臨床上抗菌藥物治療失敗[27]。并且，重癥患兒體內(nèi)的毛細(xì)血管滲透性，輸液療法，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)都有可能擴(kuò)充細(xì)胞外液和Vd,從而導(dǎo)致氨基糖苷類藥物的血藥濃度稀釋[28]。通過APACHEⅡ評(píng)分結(jié)果提示，隨著疾病加重，氨基糖苷類藥物的Vd升高[29]。本研究發(fā)現(xiàn)，阿米卡星的Vd結(jié)果受到APACHEⅡ評(píng)分的影響，這與相關(guān)研究結(jié)果基本一致[29-30]。由APACHEⅡ評(píng)分的敗血癥嚴(yán)重性與氨基糖苷類藥物的Vd具有一定相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，敗血癥患兒的阿米卡星Cl明顯高于非PICU患兒的Cl，高代謝敗血癥的慶大霉素清除率是非敗血癥患兒的1.5倍[23]。重癥敗血癥患兒中，敗血癥引起的病理生理改變是由應(yīng)激、血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)等決定的。藥物干預(yù)對(duì)氨基糖苷類藥物Cl的變化具有決定作用。機(jī)體因受到感染或者外傷等應(yīng)激后，基礎(chǔ)代謝率、氧耗量、血流速度和器官再灌注增加。重癥敗血癥患兒腎動(dòng)脈血流速度比非PICU患兒無(wú)器官功能障礙者高，從而促進(jìn)氨基糖苷類藥物的全身運(yùn)輸和代謝的速度[31]。

阿米卡星主要由腎小球?yàn)V過代謝，腎臟功能改變嚴(yán)重影響藥物的清除率[32]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物的清除率與Cl和CrCl具有明顯的相關(guān)性，與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-33]。阿米卡星的首劑量與藥物的Vd具有一定的比例關(guān)系[34]，因此，充足的首劑量藥物對(duì)于保持有效的藥物濃度具有重要的作用[35],從而也可以減少細(xì)菌耐藥性發(fā)生的可能性。氨基糖苷類藥物的腎毒性與波谷的藥物濃度相關(guān)[36]。本研究發(fā)現(xiàn)，所有患兒的藥物波谷濃度低于5 μg/mL。最佳氨基糖苷類的藥物濃度對(duì)于增加藥效、減少并發(fā)癥具有重要的作用[5]。因此，基于我們的發(fā)現(xiàn)，通過應(yīng)用5 mg/kg阿米卡星，雖然大部分患兒可以達(dá)到最佳峰值濃度，但是，在部分患兒體內(nèi)仍然沒有達(dá)到目標(biāo)峰值濃度。因?yàn)榘⒚卓ㄐ蔷哂袧舛葎┝恳蕾囆?，我們可以給予≥5 mg/kg的劑量，增強(qiáng)藥物的效果。同時(shí)，因?yàn)榈筒ü鹊乃幬餄舛?，可以減少藥物腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，阿米卡星的藥效下降很可能與Vd和Cl的增加有關(guān)，因此，根據(jù)患兒的血液動(dòng)力學(xué)變化，調(diào)整阿米卡星藥物首劑量達(dá)到最佳藥效，對(duì)于快速、有效地控制重癥敗血癥具有重要意義。為了使阿米卡星的藥效最大化，需要進(jìn)行血液阿米卡星藥物濃度監(jiān)測(cè)和≥25 mg/kg的首劑量，這有利于確定更加精確的阿米卡星藥物峰值濃度，從而使其發(fā)揮最大的效果，同時(shí)盡可能減少藥物毒性。

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Preliminary study of pharmacokinetics of high dose of amikacin in PICU sepsis children

WENG Zhi-yuan,ZHANG You-xiang,XIAO Xue,LUO Mei-juan

(Department of Pediatrics,Guangzhou First People′s Hospital,Guangzhou 510180,China)

Objective To examine the relationship between pharmacokinetics and hemodynamic of 5 mg/kg amikacin in PICU sepsis children.Methods 30 patients who were treated with amikacin following Gram negative sepsis were enrolled.The pharmacokinetic profile of amikacin by a non-compartmental model was calculated for each patient.Results Mean volume of distribution was(0.36±0.07)L/kg and mean serum amikacin clearance rate was(3.88±0.97)mL/(min·kg).There was significant difference between the relationship of CCR and SCr.Conclusion Using high dose of amikacin(≥25 mg/kg) needs to consider hemodynamic response to sepsis and monitor the changes of blood drug concentration.

Amikacin；Pharmacokinetics；Sepsis；Critically ill children；High dose

2014-04-01

廣州市第一人民醫(yī)院兒科，廣州 510180

10.14053/j.cnki.ppcr.201501008