乳腺X線相襯成像

王升平 綜述 彭衛(wèi)軍 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

（收稿日期：2015-08-30 修回日期：2015-12-02）

·綜述·

乳腺X線相襯成像

王升平 綜述 彭衛(wèi)軍 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌發(fā)病率占女性所有癌癥的25%左右，是女性癌癥死亡的首因。為降低乳腺癌死亡率，很多國(guó)家實(shí)施了乳腺X線篩查方案。然而，因檢查相關(guān)的輻射暴露和診斷精度需改進(jìn)等原因，乳腺X線篩查的可行性仍存在爭(zhēng)議。X線相襯成像是一種新的成像技術(shù)，對(duì)X線穿過(guò)物體后的折射敏感，具有很好的軟組織對(duì)比度，并能顯著改善癌組織結(jié)構(gòu)的顯示，特別適合弱吸收物質(zhì)成像。因此，乳腺X線相襯成像有望改善早期乳腺癌的診斷。已有研究表明，乳腺相襯CT成像能清楚顯示乳腺組織的微細(xì)結(jié)構(gòu)，而這些結(jié)構(gòu)通常只能通過(guò)組織病理學(xué)檢查觀察到，這意味著乳腺X線相襯成像可能引領(lǐng)新的影像學(xué)應(yīng)用趨勢(shì)。本綜述簡(jiǎn)要概述了相襯成像的主要理論和幾種成像技術(shù)，介紹了乳腺相襯成像的最新發(fā)展及其臨床應(yīng)用情況。

乳腺；X線；相襯成像

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第2位，死亡率居女性惡性腫瘤的第1 位[1]。 全 視 野 數(shù) 字 乳 腺 X線攝影(full-field digital mammography，F(xiàn)FDM)是目前廣泛應(yīng)用的簡(jiǎn)單有效的乳腺癌篩查手段，但存在微鈣化檢出能力弱、腫瘤與正常組織分辨差的不足。近年來(lái)數(shù)字乳腺X線斷層攝影(digital breast tomosynthesis，DBT)、雙能對(duì)比增強(qiáng)減影乳腺攝影(dual-energy contrast-enhanced subtracted mammography，DE-CESM)和乳腺CT成像成為研究熱點(diǎn)。DBT通過(guò)對(duì)乳腺多角度快速采集低劑量投影數(shù)據(jù)重建斷層圖像，可減少腺體、腫瘤等結(jié)構(gòu)的掩蔽，顯示三維信息，提高病變的檢出率和準(zhǔn)確率[2-3]。DE-CESM是在數(shù)字乳腺X線攝影(digital mammograpy，DM)的基礎(chǔ)上使用對(duì)比劑以增加軟組織對(duì)比度的一種成像技術(shù)，診斷乳腺癌的靈敏度較高[4]。乳腺CT成像具有三維可視化、組織密度定量分析、高度各向同性、可再現(xiàn)性等特點(diǎn)，可作為乳腺成像的補(bǔ)充技術(shù)。然而，這些技術(shù)仍有待改進(jìn)和完善。如FFDM、DBT和乳腺CT成像均存在軟組織對(duì)比分辨率不足的固有缺點(diǎn)；DE-CESM提高了軟組織對(duì)比度，但需使用造影劑；DBT、DE-CESM和乳腺CT輻射劑量較高。

MRI診斷乳腺疾病的靈敏度很高，但特異度變化很大，其檢測(cè)微鈣化的能力有限。MRI篩查可早期發(fā)現(xiàn)家族性乳腺癌[5]，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌人群尤其是已知的BRCA基因突變攜帶者有益[6]，但其長(zhǎng)期生存獲益尚需謹(jǐn)慎評(píng)估。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI需使用造影劑，其檢查相關(guān)禁忌證也較多?；谝陨显颍m然過(guò)去10年間應(yīng)用MRI進(jìn)行乳腺癌篩查從0.03%增加至0.3%，但其仍難以廣泛應(yīng)用于乳腺癌篩查[7]。乳腺超聲具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、可反復(fù)使用等特點(diǎn)，但存在檢查時(shí)間長(zhǎng)、操作者依賴性、微小鈣化顯示不佳的局限。

因此，研發(fā)可靠的、便捷的乳腺癌成像新技術(shù)仍是當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)。X線相襯成像(phase contrast imaging，PCI)是近幾十年來(lái)發(fā)展的新成像技術(shù)，具有出色的軟組織對(duì)比度[8-9]，有望成為未來(lái)檢測(cè)乳腺癌的新手段?，F(xiàn)就PCI的物理基礎(chǔ)、成像信息的采集方法及乳腺進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PCI

1.1 概述

X線穿過(guò)物體時(shí)，在其傳播路徑上會(huì)發(fā)生相位變化(即相位移動(dòng)，簡(jiǎn)稱相移)，探測(cè)并記錄這種相移信息并將之轉(zhuǎn)換為探測(cè)器可接收到的光強(qiáng)信息便會(huì)得到相位襯度成像，簡(jiǎn)稱PCI。X線與物質(zhì)的整體相互作用可用復(fù)折射率n來(lái)表示(圖1)[10]：n=1-δ+iβ。

式中實(shí)部δ對(duì)應(yīng)相位的變化，稱為相位因子，與物質(zhì)的相移截面p有關(guān)；虛部β對(duì)應(yīng)吸收的變化，稱為衰減因子，與物質(zhì)的X線線性衰減系數(shù)μ有關(guān)[11]。傳統(tǒng)X線成像的空間分辨率在毫米量級(jí)，密度分辨率約0.01 g/cm3，而PCI的密度分辨率為0.002～0.000 3 g/cm3，輕元素構(gòu)成的物質(zhì)引起X線的相移是其對(duì)X線衰減的1 000倍[12]。因此，對(duì)于弱吸收物質(zhì)，探測(cè)其相移信息比探測(cè)其衰減信息要更加有效。PCI能提供更好的軟組織對(duì)比度，顯示出傳統(tǒng)X線衰減成像無(wú)法顯示的細(xì)微結(jié)構(gòu)，具有傳統(tǒng)X線成像無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。此外，相位襯度取決于X線的相干散射而不是吸收，可減少組織的潛在輻射損傷[13]。現(xiàn)代乳腺影像學(xué)正由宏觀影像學(xué)向微觀影像學(xué)發(fā)展，提高軟組織成像的襯度和空間分辨率成為乳腺成像的重要研究課題。PCI以全新的成像機(jī)制解決了軟組織成像的襯度問(wèn)題，一旦PCI成功轉(zhuǎn)化為臨床技術(shù)使用，將會(huì)給乳腺癌的診斷和治療帶來(lái)重大影響。

圖1 X線穿過(guò)物體時(shí)的強(qiáng)度和相位變化

1.2 PCI技術(shù)

根據(jù)相位信息提取方法的不同，PCI有4種成像方法：晶體干涉儀成像法(analyser-based imaging，ABI)、衍射增強(qiáng)成像法(diffraction enhanced imaging，DEI)、相位傳播成像法(propagation-based imaging，PBI)和光柵干涉儀成像法(grating interferometer，GI)。

1.2.1 ABI

ABI簡(jiǎn)稱干涉法，最早由Bonse和Hart于1965年提出。其成像系統(tǒng)由3塊平行的完美晶體(Si)組成，如圖2A所示[10]。根據(jù)Bragg衍射效應(yīng)，第1塊晶體將入射X線分為兩束，經(jīng)過(guò)第2塊晶體再次分束后，在第3塊晶體前兩束X線相干疊加，形成干涉條紋。在其中一束X線的路徑上放置物體后會(huì)形成X線相移，探測(cè)器記錄并解析這個(gè)相移便可得到相襯圖像。干涉法的相位測(cè)量靈敏度極高，尤其適用于尺寸很小的軟組織樣品成像。1995年日本Momose研究小組[14]采用ABI對(duì)一份兔肝癌樣品進(jìn)行斷層掃描并三維重建，獲得的相襯CT圖像能清楚分辨腫瘤組織與正常組織；此外，還能清楚顯示變性腫瘤組織和纖維組織的精細(xì)結(jié)構(gòu)。ABI對(duì)晶體的自對(duì)準(zhǔn)、系統(tǒng)的穩(wěn)定性及X線方向和能量的選擇性等要求極其苛刻，應(yīng)用受到限制。

1.2.2 PBI

1995 年 法國(guó) 科 學(xué) 家Snigirev等[15]首 次提 出PBI并在歐洲同步輻射光源(European Synchrotron Radiation Facility，ESRF)上實(shí)現(xiàn)。PBI的成像裝置僅由光源和探測(cè)器組成，不需引入其他任何光學(xué)器件，是最簡(jiǎn)單的PCI方法。通過(guò)增大探測(cè)器與物體之間的距離，利用相干X線在位相突變處的邊界發(fā)生菲涅爾衍射獲得X線的二階相移信息進(jìn)行成像(圖2B)[10]。因其成像方法類似于同軸全息成像，故又名同軸相襯成像方法(in-line phase contrast imaging，IL-PCI)。該方法除裝置簡(jiǎn)單、系統(tǒng)穩(wěn)定性高外，對(duì)X線的單色性要求較低，常規(guī)的X線光機(jī)就能滿足要求。然而，PBI對(duì)光源的空間相干性要求很高，因此要采用同步輻射光源或微焦點(diǎn)X線光機(jī)。Wilkins等[16]于1996年首次在微焦點(diǎn)X線光源上實(shí)現(xiàn)了同軸成像，并于2002年基于掃描電子顯微鏡建立了一套高分辨率的同軸成像系統(tǒng)，空間分辨率達(dá)0.2 μm。中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所的肖體喬研究員在上海光源(Shanghai Synchrotron Radiation Facility，SSRF)的BL13W1線站進(jìn)行了大量生物醫(yī)學(xué)成像研究，取得卓有成效的成果。相比常規(guī)X線成像，PBI成像裝置只是增大了傳播距離，很容易做到快速CT掃描，被認(rèn)為是最有可能應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的PCI方法。目前為止開(kāi)展的人體乳腺PCI的相關(guān)臨床試驗(yàn)均應(yīng)用PBI，其臨床應(yīng)用前景廣闊。

圖2 4種相襯成像方法示意圖A：晶體干涉儀成像法；B：相位傳播成像法；C：衍射增強(qiáng)成像法；D：光柵干涉儀成像法

1.2.3 DEI

DEI最早由Davis等[17]提出，其裝置由光源、兩塊晶體(單色晶體、分析晶體)和探測(cè)器組成(圖2C)[10]。入射X線經(jīng)過(guò)單色晶體獲得單色光，經(jīng)物體調(diào)制后到達(dá)分析晶體，滿足布拉格反射條件的射線被探測(cè)器記錄。分析晶體起角度過(guò)濾器的作用，旋轉(zhuǎn)兩塊晶體，就可獲得一條角度-強(qiáng)度曲線，即反射率曲線，又名扭擺曲線，解析搖擺曲線便可從中分離出一階相位信息(折射角)、衰減信息和散射信息。扭擺曲線的半高寬在微弧度量級(jí)，因此DEI具有較高的靈敏度。搖擺曲線峰值附近獲取的圖像對(duì)比度最高，這種成像機(jī)制在乳腺纖維組織成像中發(fā)揮重要作用。DEI需單色性強(qiáng)、高準(zhǔn)直的X線，因此常用在同步輻射裝置上。

1.2.4 GI

GI分別由David等[18]在2002年和Momose[19]在2003年提出。其系統(tǒng)需入射的X線具有足夠高的空間相干性，因此最初的GI實(shí)驗(yàn)均在同步輻射裝置上完成，期間受光源和成像視野范圍的限制而進(jìn)展緩慢，沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用。2006年，Preiffer等[20-21]通過(guò)引入一塊源光柵產(chǎn)生的Lau效應(yīng)，在常規(guī)X線光機(jī)上實(shí)現(xiàn)了基于Talbot-Lau效應(yīng)的光柵成像，開(kāi)創(chuàng)性地完成了常規(guī)X線機(jī)的光柵PCI，邁出了其應(yīng)用實(shí)際的第一步。Preiffer等[20,22]使用的光柵成像系統(tǒng)組成如圖2D所示[10]，共有3個(gè)光柵：源光柵(G0)、相位光柵(G1)和分析光柵(G2)。G0的作用是將入射的多色X線分成一系列相干的線光源陣列。G1的作用是相位調(diào)制，基于Talbot效應(yīng)，線光源陣列入射G1光柵后，會(huì)在其后的Talbot距離處產(chǎn)生干涉條紋，將G2放在探測(cè)器前用于解析這些干涉條紋。當(dāng)G2沿x方向做步進(jìn)運(yùn)動(dòng)(phase stepping，PS)[23]時(shí)，探測(cè)器像素上每個(gè)PS周期的平均光強(qiáng)都會(huì)呈正弦波式的周期振蕩，形成一條隨著步進(jìn)數(shù)變化的光強(qiáng)曲線，稱為強(qiáng)度-位移曲線。解析強(qiáng)度-位移曲線即可到圖像。GI的優(yōu)勢(shì)在于，不但可獲得衰減和相襯信息，還能同時(shí)獲得第三種成像信息，即反映物體內(nèi)部微細(xì)結(jié)構(gòu)的暗場(chǎng)信息[9,24]。利用GI還可定量分析[24-27]?；谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，GI有望最早應(yīng)用于臨床。

2 乳腺PCI

鑒于PCI能提供更好的軟組織對(duì)比度，該技術(shù)可提高目前乳腺影像學(xué)技術(shù)的診斷效能，發(fā)展出新的乳腺癌影像學(xué)診斷模式。近幾年該領(lǐng)域的研究工作大致分為3個(gè)方向，一是旨在改善軟組織對(duì)比度而增強(qiáng)臨床診斷效能的乳腺相襯X線攝影(phase contrast mammography，PCM)研究，二是用乳腺相襯CT(phase contrast computed tomography，PC-CT)對(duì)離體乳腺癌標(biāo)本的細(xì)微結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行可視化研究，三是乳腺暗場(chǎng)成像研究。

2.1 PCM

早在1998年，Ingal等[28]就開(kāi)始在同步輻射光源上使用DEI技術(shù)對(duì)44例離體乳腺標(biāo)本成像，結(jié)果顯示DEI的圖像質(zhì)量?jī)?yōu)于常規(guī)DM，具有很高的分辨率，能顯示50 μm的細(xì)微結(jié)構(gòu)和微鈣化。Keyrilainen等[29]、Fernandez等[30]使用基于同步輻射的ABI技術(shù)對(duì)離體乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行PCI，發(fā)現(xiàn)PCM能更好地顯示常規(guī)X線攝影無(wú)法識(shí)別的乳腺結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，清楚顯示膠原纖維束，還能將腺體和脂肪組織的邊界精細(xì)地勾畫出來(lái)。Fernandez等通過(guò)ABI發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤組織對(duì)比度的變化與腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的膠原重塑相關(guān)。Williams等[31]應(yīng)用常規(guī)微焦點(diǎn)X線對(duì)72例切除乳房標(biāo)本成像以評(píng)價(jià)PCM性能，結(jié)果顯示基于IL-PCI技術(shù)的相襯圖像質(zhì)量?jī)?yōu)于以吸收為基礎(chǔ)的衰減圖像。Stampanoni等[32]基于常規(guī)X線用GI技術(shù)對(duì)5份乳房標(biāo)本進(jìn)行成像，GI一次采集同時(shí)獲得攜帶3種不同物理信息(吸收、相襯和散射)的圖像，3種圖像有效互補(bǔ)，綜合分析3種圖像提高了診斷能力，另外相襯圖像較好地顯示小腫瘤和腫瘤邊界等細(xì)微結(jié)構(gòu)。

PCM已在離體乳腺標(biāo)本顯像中顯示出了明顯優(yōu)勢(shì)，但體外研究與體內(nèi)研究有根本區(qū)別，因此需臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其可行性和臨床獲益情況。第1項(xiàng)PCM臨床試驗(yàn)[33-34]已完成，此項(xiàng)研究前瞻性評(píng)價(jià)了基于同步輻射的PCM技術(shù)對(duì)乳腺可疑病變的診斷貢獻(xiàn)。該試驗(yàn)共納入49例可疑乳腺異常病例，這些病變均經(jīng)常規(guī)DM和(或)超聲檢查證實(shí)，以及兩位放射科醫(yī)師根據(jù)乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)閱片，以BI-RADS評(píng)分1～3分為陰性結(jié)果，BI-RADS評(píng)分4～5分為陽(yáng)性結(jié)果。結(jié)果顯示，PCM的靈敏度為81%(13/16；95% CI：54%～95%)、特異度為94%(29/31；95%CI：77%～99%)，均優(yōu)于DM的靈敏度(69%)和特異度(52%)[34]。對(duì)每例患者，以穿刺活檢或1年隨訪結(jié)果作為參照標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明PCM能增加真陰性率(29/31)，特別適合作為DM的二級(jí)檢查手段，從而減少侵襲性檢查。然而，將PCM應(yīng)用于低患病率人群還要采取更加仔細(xì)的臨床評(píng)價(jià)措施，如獨(dú)立閱片、受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析等，以充分判斷該技術(shù)的附加價(jià)值。此外，本研究中PCM圖像質(zhì)量的改善部分歸因于良好的X線束特性的改進(jìn)，如單色性、非發(fā)散性和空間相干性的提高，而不僅歸因于相襯效應(yīng)本身[34]。

PCM技術(shù)在離體標(biāo)本成像中圖像質(zhì)量的改善已得到證實(shí)，其能否提高臨床診斷性能尚存疑問(wèn)。Tanaka等[35]于2005年基于常規(guī)X線的商用PCI系統(tǒng)(KONICA MINOLTA公司)用PBI技術(shù)對(duì)38例患者進(jìn)行乳腺PCM，由3位醫(yī)師采用盲法獨(dú)立評(píng)價(jià)屏-片(screen-film，SF)和PCM圖。通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)PCM更易檢出乳腺腫塊和微鈣化。PCM對(duì)微鈣化、腫瘤及致密型乳腺中細(xì)微密度變化和異常纖維結(jié)構(gòu)的顯示優(yōu)于SF[36-37]。然而，當(dāng)篩查的患者樣本量大于3 000時(shí)，PCM并沒(méi)有在召回率或癌癥檢出率中表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)[37]。因此，評(píng)估不依賴同步輻射的PCM技術(shù)的診斷性能可能更具有意義。2005年，日本愛(ài)知縣Chunichi醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)比較商用數(shù)字PCM系統(tǒng)與SF系統(tǒng)的乳腺癌篩查性能的臨床研究[32]，3 835人用PCM系統(tǒng)篩查，4 338人用SF系統(tǒng)篩查。結(jié)果顯示，PCM的召回率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、乳腺癌檢出率分別是5.53%、5.16%和0.287%，SF的召回率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、乳腺癌檢出率分別是5.00%、4.89%和0.254%，兩種系統(tǒng)的篩查性能無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但乳腺異常如結(jié)構(gòu)扭曲、微鈣化和腫塊等的檢出率，PCM(13.74%)高于PS(8.90%)。研究者認(rèn)為，PCM能幫助放射科醫(yī)師提高乳腺診斷分類的準(zhǔn)確率。上述商用系統(tǒng)采用的都是PBI技術(shù)，GI技術(shù)結(jié)合使用編碼孔徑檢測(cè)技術(shù)的成像樣機(jī)正在開(kāi)發(fā)中，有望在未來(lái)臨床試驗(yàn)中應(yīng)用[38]。

PCM可用于乳腺切緣評(píng)估。有報(bào)道乳腺癌手術(shù)不完全切除后，再切除率達(dá)40%。腫瘤累及切緣是局部復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素，因此術(shù)中需冷凍切片對(duì)切緣快速評(píng)估。然而，冷凍切片的診斷準(zhǔn)確率低于組織切片。有研究表明，組織病理學(xué)結(jié)合micro-CT評(píng)價(jià)乳腺癌術(shù)中切緣會(huì)略微高估切緣陽(yáng)性率。相襯CT提高了軟組織對(duì)比度，并能清楚顯示乳腺組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)，將會(huì)對(duì)切緣評(píng)估提供有用的額外信息。除對(duì)比度提高和細(xì)微結(jié)構(gòu)可視化的改善外，PCI還有定量分析能力。Wang等[39]用PCI測(cè)量乳腺標(biāo)本的密度，其能提供更準(zhǔn)確的乳腺密度定量信息，從而消除當(dāng)前成像方法的主觀性。

2.2 PC-CT

乳腺組織越厚，基于投影的圖像特征信息就越少，三維CT成像能解決這個(gè)問(wèn)題?；谕捷椛涞腜CI能提供出色的圖像質(zhì)量觀察病變的細(xì)微結(jié)構(gòu)。與以吸收為基礎(chǔ)的CT圖像相比，基于同步輻射的離體荷瘤乳房組織的相襯CT圖像具有出色的軟組織對(duì)比度。與常規(guī)成像方式相比，PCI技術(shù)改善了乳腺組織形態(tài)和膠原蛋白束的顯示，獲得與組織病理檢查良好匹配的圖像，不但能更加深入了解乳腺的微細(xì)結(jié)構(gòu)，還能區(qū)分不同類型乳腺腫瘤的細(xì)微差別。Schleede等[40]基于同步輻射光源采用GI技術(shù)對(duì)同時(shí)含有浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和導(dǎo)管內(nèi)原位癌的1份離體人乳腺標(biāo)本(2 cm× 2 cm×2 cm)進(jìn)行CT成像，發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和導(dǎo)管內(nèi)原位癌的相襯CT特征具有顯著差異。導(dǎo)管內(nèi)原位癌因?yàn)楹袛U(kuò)張的導(dǎo)管而表現(xiàn)為較強(qiáng)的相襯信號(hào)，與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及周圍正常乳腺結(jié)構(gòu)差異明顯，與組織病理切片具有很好的一致性；而吸收CT上膠原纖維、導(dǎo)管壁與導(dǎo)管內(nèi)腫瘤沒(méi)有明顯的對(duì)比度差異或差異很小。該研究顯示，基于GI技術(shù)的PC-CT可成功區(qū)分浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌與導(dǎo)管內(nèi)原位癌，從而證實(shí)了以上推斷。

Grandl等[41]選取2份離體乳腺癌標(biāo)本，基于常規(guī)X線用GI技術(shù)進(jìn)行PC-CT成像，并與病理切片對(duì)照。結(jié)果顯示，相襯CT能清晰顯示擴(kuò)張的導(dǎo)管、腫瘤浸潤(rùn)的邊緣、表皮、皮下及纖維組織層等結(jié)構(gòu)。由于擴(kuò)張導(dǎo)管周圍緊湊排列著伴有區(qū)域性壞死的腫瘤細(xì)胞，壞死區(qū)域周圍是疏松的纖維組織，造成以擴(kuò)張導(dǎo)管為中心的局部區(qū)域不均勻，因而具有很強(qiáng)的相位襯度，PC-CT可很容易地將表現(xiàn)為明亮環(huán)形結(jié)構(gòu)的導(dǎo)管從較暗的背景上識(shí)別出來(lái)。纖維組織區(qū)域相位襯度更高，在PC-CT上表現(xiàn)得比腫瘤更明亮。導(dǎo)管、腫瘤細(xì)胞與纖維束的密度差異非常小，吸收成像依賴組織的密度，因此吸收CT難以清晰顯示這些細(xì)微結(jié)構(gòu)。PCI依賴組織不同結(jié)構(gòu)的相位梯度，因此對(duì)邊界更加敏感，這對(duì)腫瘤組織的邊界辨識(shí)具有重要意義。如果PC-CT能成功轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，它就能提供精準(zhǔn)的癌細(xì)胞和腫瘤之間的形態(tài)和分化情況，有助于鑒別乳腺癌與正常組織。

事實(shí)上，PCI-CT成像已邁出臨床應(yīng)用的第一步。Pani等[42]在 意大利同 步輻射光 源 (Elettra Synchrotron Radiation Facility)上對(duì)取自新鮮尸體的整個(gè)乳房樣本進(jìn)行相襯CT成像，表明乳腺相襯CT能在臨床可接受的輻射劑量范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)。Sztrókay等[43]報(bào)道在歐洲同步輻射光源上可在高達(dá)70 keV的能量下利用PCI對(duì)整個(gè)乳腺樣本進(jìn)行PCI， 提高了X線 能量利用 率。Grandl等[44]發(fā) 表的第1個(gè)基于常規(guī)X線的PC-CT研究結(jié)果令人鼓舞，他們成功應(yīng)用常規(guī)X線管對(duì)選擇過(guò)的乳腺樣本進(jìn)行光柵CT成像，但其輻射劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)臨床上限值。Zhao等[45]提出等斜率斷層掃描(equally sloped tomography，EST)采集和重建數(shù)據(jù)，可減少投影數(shù)量，從而顯著減少CT數(shù)據(jù)采集時(shí)間并降低約70%的輻射劑量，且不損失圖像質(zhì)量。其輻射劑量已接近臨床常規(guī)乳腺X線攝影的劑量水平。

2.3 乳腺暗場(chǎng)成像

如上文所介紹，GI在一次數(shù)據(jù)采集可同時(shí)獲得3種信息的圖像，除吸收?qǐng)D像和相襯圖像，還有暗場(chǎng)圖像[22]。暗場(chǎng)圖像表現(xiàn)的是物體小角度X線散射和超小角度X線散射(ultra small angle X-ray scattering，USAXS)的能力，與物體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的不均勻性、比表面積及樣品厚度等有關(guān)。物體內(nèi)部結(jié)構(gòu)越不均勻、比表面積越大，散射能力就越強(qiáng)。事實(shí)上乳腺癌切除標(biāo)本的高對(duì)比度暗場(chǎng)信號(hào)已被證明與腫瘤區(qū)域中的微鈣化相關(guān)[26]。在某些情況下，暗場(chǎng)成像能顯示微米大小的鈣化，吸收成像、相襯圖像及臨床X線攝影卻不能顯示。暗場(chǎng)信號(hào)還與乳腺腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)。Fernandez等[30]在2005年基于同步輻射對(duì)離體乳腺癌樣本進(jìn)行小角度X線散射成像，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)的膠原纖維與正常膠原纖維的晶面間距(d-spacing)及信號(hào)強(qiáng)度有明顯差異。原因是腫瘤浸潤(rùn)導(dǎo)致乳腺膠原纖維降解，膠原降解是產(chǎn)生小角度散射的關(guān)鍵，使膠原纖維結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，比表面積增加，散射增強(qiáng)，表現(xiàn)為腫瘤浸潤(rùn)的膠原纖維信號(hào)強(qiáng)度增加。這個(gè)發(fā)現(xiàn)非常重要，表明PCI可顯示乳腺癌膠原纖維結(jié)構(gòu)深層次上的變化，提供了反映腫瘤生長(zhǎng)的重要信息，而以往這些信息只能從組織切片上獲得。

暗場(chǎng)成像對(duì)微鈣化較敏感。Grandl等[44]對(duì)3份乳腺癌新鮮標(biāo)本基于常規(guī)X線進(jìn)行暗場(chǎng)乳腺X線攝影(dark-field mammography，DFM)，發(fā)現(xiàn)DFM能顯著提高腫瘤特征的可視化，優(yōu)于常規(guī)DM；且DFM對(duì)散在的鈣化顆粒敏感，可用來(lái)分析乳腺微鈣化的構(gòu)成。乳腺微鈣化按化學(xué)成分可分為Ⅰ型和Ⅱ型[46-47]，Ⅰ型多見(jiàn)于良性病變，Ⅱ型常見(jiàn)于惡性腫瘤，微鈣化的化學(xué)構(gòu)成與腫瘤的關(guān)系非常密切[48]。Wang等[49]通過(guò)對(duì)兩種鈣化模型進(jìn)行基于常規(guī)X線的光柵PCI，發(fā)現(xiàn)微鈣化的吸收信號(hào)和暗場(chǎng)信號(hào)具有互補(bǔ)的特點(diǎn)。即：Ⅰ型微鈣化吸收信號(hào)弱而散射信號(hào)強(qiáng)，Ⅱ型微鈣化吸收信號(hào)強(qiáng)而散射信號(hào)弱。暗場(chǎng)信息除以吸收信息獲得的R值鑒別兩型微鈣化，其靈敏度和特異度皆為100%，具有完美的鑒別診斷能力，并在離體乳腺標(biāo)本中得到了很好的驗(yàn)證。

2.4 存在的問(wèn)題和解決方法

問(wèn)題之一，現(xiàn)有的PCI尤其是PC-CT成像，掃描時(shí)間長(zhǎng)、輻射劑量大，嚴(yán)重阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。Zhu等[50]利用正反向投影間的共輒特性，提出了一種與CT兼容的快速低劑量簡(jiǎn)便信息分離方法——正反投影方法，該方法使用兩幅圖像即實(shí)現(xiàn)了吸收信號(hào)與折射信號(hào)的分離，減少了掃描時(shí)間，并降低了輻射劑量。未來(lái)隨著整個(gè)成像系統(tǒng)的改進(jìn)和相位信息提取算法的優(yōu)化[45,51]、 高 分 辨率和高探測(cè)量子 效 率 (detective quantum efficiency，DQE)X線光子探測(cè)器[13]的研發(fā)和使用，相信PCI會(huì)逐步減少掃描時(shí)長(zhǎng)和降低輻射劑量，達(dá)到臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。

問(wèn)題之二，DEI和GI為獲得相位信息，降低了X線的轉(zhuǎn)化利用率，而這對(duì)其臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化非常重要。Olivo等[52]開(kāi)發(fā)一種調(diào) 整的“邊緣 照明”(edge-illumination)技術(shù)，結(jié)合常規(guī)X線攝影系統(tǒng)，搭建了一個(gè)PCI樣機(jī)。PCI樣機(jī)獲得的離體乳腺標(biāo)本圖像質(zhì)量?jī)?yōu)于常規(guī)DM圖像質(zhì)量，特別是在顯示微鈣化方面更具有優(yōu)勢(shì)。PCM上鈣化的對(duì)比度是DM的5～9倍，PCM還能顯示DM上未能顯示的乳腺結(jié)構(gòu)和微鈣化，而其輻射劑量與常規(guī)攝影相當(dāng)。Olivo等使用“邊緣照明”技術(shù)能很容易地將PCI技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，為PCI技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用創(chuàng)建了一個(gè)直捷通路。隨著新的緊湊型高亮度X線源如液態(tài)金屬X線源、基于等離子體的X線激光器、準(zhǔn)單色光可調(diào)逆康普頓散射X線源等的研發(fā)成功和使用，有望突破X線能量利用效率低的瓶頸，加快PCI臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。

問(wèn)題之三，早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌對(duì)放射科醫(yī)師來(lái)說(shuō)仍是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。理想情況下，為顯著降低乳腺癌的死亡率，應(yīng)在原位癌階段檢出腫瘤[53]。然而，即使對(duì)導(dǎo)管內(nèi)原位癌最敏感的MRI也無(wú)法足夠可靠地診斷導(dǎo)管內(nèi)原位癌[54-55]，使部分患者不得不接受活檢等有創(chuàng)操作[56]，即使術(shù)前MRI檢查也未能改善手術(shù)療效[57]及降低局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率[58]。基于GI的PC-CT成像能清楚顯示導(dǎo)管內(nèi)原位癌的特異征象——擴(kuò)張的乳腺導(dǎo)管。暗場(chǎng)圖像還能檢出早期的微鈣化并能區(qū)分良惡性。綜合其多種信息成像和三維成像的能力，基于GI的乳腺PCI有望作為一種新的補(bǔ)充診斷技術(shù)，提高導(dǎo)管內(nèi)原位癌的檢出率和診斷準(zhǔn)確率，并減少創(chuàng)傷性操作。

3 結(jié)語(yǔ)

乳腺PCI的可行性和潛在價(jià)值已被很多研究證明。PCM具有較好的靈敏度和特異度，優(yōu)于常規(guī)DM；PC-CT能清楚顯示腫瘤邊界、膠原纖維及擴(kuò)張導(dǎo)管等常規(guī)吸收CT無(wú)法顯示的細(xì)微結(jié)構(gòu)，其軟組織對(duì)比度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出常規(guī)吸收CT。GI一次成像能同時(shí)獲得3種信息的圖像，為現(xiàn)有乳腺成像技術(shù)提供額外的豐富診斷信息，尤其是在現(xiàn)有影像學(xué)檢查結(jié)果不夠明確時(shí)能提供幫助。迄今乳腺PCI技術(shù)的臨床研究[33-34]是在同步輻射光源上完成的，而同步輻射受很多條件的限制，難以在大規(guī)模篩查中開(kāi)展。因此，未來(lái)的研究將聚焦在基于常規(guī)X線的PCI技術(shù)應(yīng)用于乳腺癌篩查的可行性和臨床獲益等方面的研究。與所有臨床新技術(shù)一樣，引入臨床應(yīng)用也將是PCI面臨的挑戰(zhàn)。未來(lái)應(yīng)著眼于PCI的臨床轉(zhuǎn)化研究，通過(guò)研發(fā)高效X線源、改進(jìn)成像裝置、優(yōu)化信息提取方法和重建算法、提高探測(cè)器DQE等措施，不斷改進(jìn)和完善PCI，盡快從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。

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Breast X-ray phase contrast imaging

WANG Shengping, PENG Weijun (Department of Radiology, Fudan UniversityShanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

PENG Weijun E-mail: cjr.pengweijun@vip.163.com

Breast cancer constitutes about 25% of all cancers and is the leading cause of cancer death among females. In order to reduce breast cancer mortality, mammography screening programmes have been implemented in many countries. However, these programmes are still controversial, due to the radiation exposure and the unsatisfactory diagnostic accuracy related to mammography. X-ray phase contrast imaging technology is a new imaging method sensitive to refraction generated by X-ray transmitted through the object. Phase contrast imaging has been shown to have excellent soft tissue contrast and can significantly improve cancerous tissue visualization, especially for weak absorbing material. Therefore, breast X-ray phase contrast imaging may significantly promote the early diagnosis of breast cancer. Studies have shown that breast phase contrast CT can clearly show the fine structures of breast tissue, which can often only be observed by histological examination. This implies that the breast X-ray phase contrast imaging may lead the development trend of the new imaging applications. In this review, we briefly overview the phase contrast imaging on the physical theory and several information acquisition methods, and introduce the recent development of breast X-ray phase contrast imaging and its clinical application.

Breast; X-ray; Phase contrast imaging

（收稿日期：2015-08-30 修回日期：2015-12-02）

R445.4

A

1008-617X(2015)04-0308-09

彭衛(wèi)軍 E-mail：cjr.pengweijun@vip.163.com