類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并強(qiáng)直性脊柱炎1例

楊良山 鐘琴 劉正奇 曹躍朋 張雄峰 梁爽 孫運(yùn)中

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；脊柱炎，強(qiáng)直性；HLA-B27；醫(yī)案

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.05.012

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）均屬慢性炎癥性關(guān)節(jié)病，但發(fā)病機(jī)制與臨床特點(diǎn)顯著不同，病理學(xué)和遺傳學(xué)的特點(diǎn)亦完全不同。RA以滑膜炎為特征，主要累及小關(guān)節(jié)（如腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)），與類風(fēng)濕因子（RF）和人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DR4密切相關(guān)，以女性多見，30～50歲為發(fā)病高峰[1]；AS以肌腱端的附著點(diǎn)炎癥為突出，以骶骼關(guān)節(jié)及大關(guān)節(jié)受累為主，并且與HLA-B27密切相關(guān)，以青壯年男性多見。RA合并AS致殘率高，患者生活質(zhì)量下降?，F(xiàn)就RA合并AS患者1例報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，男，31歲，因反復(fù)多關(guān)節(jié)疼痛1年，腰骶部疼痛7個(gè)月，加重半個(gè)月，于2014年8月5日收治入院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙手腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，無(wú)關(guān)節(jié)畸形，晨僵時(shí)間約10 min，晨起后疼痛加重，活動(dòng)后減輕，癥狀時(shí)重時(shí)輕，未引起重視，后逐漸出現(xiàn)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛腫脹，行走時(shí)加重，疼痛能忍受，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。實(shí)驗(yàn)室檢查RF、抗鏈球菌溶血素“O”升高，未做出具體診斷，給予雙氯芬酸鈉每次50 mg，每日2次，口服，病情有緩解，后自行停藥。7個(gè)月前患者上述關(guān)節(jié)疼痛加重，并出現(xiàn)腰骶部疼痛，活動(dòng)受限，晨起活動(dòng)后緩解，繼續(xù)口服雙氯芬酸鈉有效，未就診。半個(gè)月前上述癥狀加重，并出現(xiàn)行走、蹲起、站立困難，夜間疼痛明顯，遂來就診。體格檢查：一般情況可，扶入病房，血壓、脈搏、呼吸正常。心、肺、肝、脾檢查未見異常。腰骶部疼痛，腰椎前屈、側(cè)彎、后伸受限，L1～5棘突旁及腰骶部壓痛，雙手腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)壓痛，雙手近端指間關(guān)節(jié)呈梭狀變，關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)尚可，雙膝磨髕試驗(yàn)（+）、浮髕試驗(yàn)（-）、雙側(cè)Patric試驗(yàn)（+）、枕壁試驗(yàn)（+）、胸廓活動(dòng)試驗(yàn)（+）、Sch?ber試驗(yàn)（+）、骨盆按壓試驗(yàn)（+）、壓髖試驗(yàn)（+）、骨盆分離試驗(yàn)（+）。

輔助檢查示RF 86.4 U·L-1；抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽(yáng)性；紅細(xì)胞沉降率（ESR）60.0 mm·h-1；HLA-B27陽(yáng)性，平均熒光強(qiáng)度10.1；C-反應(yīng)蛋白（CRP）8.6 mg·dL-1；胸片、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、電解質(zhì)、肝炎標(biāo)志物、抗酸染色均正常。雙手X線正位片示雙手組成骨骨質(zhì)結(jié)構(gòu)完整，部分指間關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹。骶髂關(guān)節(jié)CT示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)侵蝕性改變，關(guān)節(jié)間隙狹窄。

診斷：①類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；②強(qiáng)直性脊柱炎。

治療：給予塞來昔布每次200 mg，每日2次，口服；甲氨蝶呤10 mg，每周1次，口服；葉酸片10 mg，每周1次，口服；注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）25 mg，每周2次，皮下注射。治療1周后，患者癥狀逐漸減輕，甲氨蝶呤逐漸增加至12.5 mg，每周1次。繼續(xù)治療1周后，患者癥狀緩解。出院后繼續(xù)予甲氨蝶呤15 mg，每周1次，口服；葉酸片10 mg，每周1次，口服；rhTNFR：Fc每次25 mg，每周2次，皮下注射；塞來昔布200 mg，每日2次，疼痛時(shí)口服。并囑患者不間斷、謹(jǐn)慎地進(jìn)行體育鍛煉，預(yù)防脊柱強(qiáng)直，增強(qiáng)肌力及肺活量，定期復(fù)查。治療3個(gè)月后，晨僵時(shí)間15 min，關(guān)節(jié)無(wú)壓痛及活動(dòng)時(shí)疼痛，腰骶部活動(dòng)改善明顯，ESR 15.0 mm·h-1，CRP 4.2 mg·dL-1，胸片、血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、抗酸染色均正常。

2 討 論

RA臨床表現(xiàn)以侵蝕性小關(guān)節(jié)炎為主，RA活動(dòng)期炎癥指標(biāo)主要以ESR、CRP、血小板計(jì)數(shù)（PLT）升高為主，且高滴度的ESR、CRP是影響RA預(yù)后的因素。AS臨床表現(xiàn)以骶髂關(guān)節(jié)炎、肌腱端炎和脊柱炎為特點(diǎn)，有明顯家族聚集現(xiàn)象，與HLA-B27密切相關(guān)；AS炎癥指標(biāo)以CRP升高為主，其上升幅度比RA要低。RA與RF和HLA-DR4密切相關(guān)；AS與HLA-B27密切相關(guān)，HLA-B27在AS患者中有非常高的陽(yáng)性率，在我國(guó)患者中高達(dá)90%[2]。HLA-B27是一種與AS相關(guān)的致病基因，其相關(guān)強(qiáng)度居于與HLA有關(guān)聯(lián)的疾病之首，其編碼的HLA-B27抗原在細(xì)胞免疫應(yīng)答中起著重要作用。綜合國(guó)外的資料，血清陰性肌腱端病和關(guān)節(jié)病綜合征中，HLA-B27陽(yáng)性者，10年內(nèi)約70%～90%會(huì)發(fā)展成為AS，兩者之間的強(qiáng)相關(guān)性提示HLA-B27在AS中有診斷意義。文獻(xiàn)顯示，患者同時(shí)具有AS的易感基因HLA-B27和RA的易感基因HLA-DR4抗原時(shí)，可能導(dǎo)致AS與RA合并[3]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B27陽(yáng)性的RA以女性多見，RA骶髂關(guān)節(jié)受累以女性多見[4-5]。提示HLA-B27陽(yáng)性的RA患者有進(jìn)展為AS及血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的可能。黃艷娟[6]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B27陽(yáng)性的RA患者受累關(guān)節(jié)數(shù)目多，以大關(guān)節(jié)受累為主，骶髂關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)亦可受累，而HLA-B27陰性的RA患者受累關(guān)節(jié)數(shù)目少，大、小關(guān)節(jié)均可受累，骶髂關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)亦無(wú)受累，HLA-B27陽(yáng)性的RA有發(fā)展為AS的可能。

張江林等[7]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，RA與AS合并的患者往往炎癥指標(biāo)高，骨質(zhì)破壞重，因此治療應(yīng)兩者兼顧。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在RA的免疫發(fā)病及炎癥過程中起非常關(guān)鍵的作用，最終可導(dǎo)致滑膜和關(guān)節(jié)損傷，TNF-α可減輕AS患者炎癥并可以延緩關(guān)節(jié)骨質(zhì)的破壞[8]。2012年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的RA治療推薦意見指出，對(duì)于低活動(dòng)度伴預(yù)后不良因素或中高活動(dòng)度，建議采用甲氨蝶呤單藥或改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）聯(lián)合治療，若效果不佳者，可加入或轉(zhuǎn)換為TNF-α治療[9]。研究證實(shí)，依那西普單用或聯(lián)合甲氨蝶呤治療未用過或已經(jīng)用過DMARDs、病情活動(dòng)早期及進(jìn)展期RA有療效，包括減輕癥狀和體征、改善功能和抑制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展[10]。rhTNFR：Fc是一種生物制劑，通過靶向影響RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)取得治療效果[11]；rhTNFR：Fc治療活動(dòng)性RA有較好的短期臨床效果和安全性，尚缺乏長(zhǎng)期治療RA的臨床和放射學(xué)療效[12-13]。AS的長(zhǎng)期預(yù)后類似于RA，至少有1/3的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的殘疾[14]。目前關(guān)于AS的治療，傳統(tǒng)的DMARDs無(wú)一對(duì)AS中軸關(guān)節(jié)病變有效；柳氮磺砒啶在AS的治療中屬于二線藥物，使用也最為廣泛，柳氮磺砒啶特別適用于患者的外周關(guān)節(jié)炎，可改善外周關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹，但其對(duì)于中軸關(guān)節(jié)病變及改善預(yù)后均缺乏證據(jù)[15]。一項(xiàng)為期1年的關(guān)于依那西普治療AS的研究證實(shí)，連續(xù)54周的治療，可使AS的病情長(zhǎng)期改善，功能及生活質(zhì)量均有顯著改善[16]。因此，對(duì)于本例患者，在治療上盡量選擇針對(duì)兩種疾病同時(shí)有效的藥物，因此一線藥物選擇非甾體類抗炎藥控制炎癥、緩解疼痛。從前面的論述可知，TNF-α在RA和AS的發(fā)病中起著非常關(guān)鍵的作用，并且影響其預(yù)后；二線藥物選擇甲氨蝶呤聯(lián)合rhTNFR：Fc延緩骨質(zhì)破壞，改善預(yù)后，患者在短期治療后取得了明顯的效果。生物制劑治療RA和AS均取得了較好的療效，但其潛在風(fēng)險(xiǎn)仍需引起醫(yī)務(wù)工作者的重視，如引起腫瘤、感染、結(jié)核等，以及長(zhǎng)期應(yīng)用生物制劑的安全性。關(guān)于RA與AS合并是偶然還是明確相關(guān)，目前尚無(wú)定論。

3 參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病志，2011，14（4）：265-267.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，14（8）：557-559.

[3] Fallet GH，Barnes CG，Berry H，et al.Coexisting rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis[J].JRheumatol，1987，14（6）：1135-1138.

[4] 石朝云，向軍儉，黃烽，等.強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者內(nèi)皮素-1、降鈣素基因相關(guān)肽水平的臨床觀察[J].中國(guó)病理生理雜志，2001，17（12）：1208-1211.

[5] 丁健.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骶髂關(guān)節(jié)改變患者臨床特點(diǎn)分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（2）：105-107.

[6] 黃艷娟.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者HLA-B27檢測(cè)及其臨床意義的研究[D].長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2012：22.

[7] 張江林，黃烽，蔡醒華.強(qiáng)直性脊椎炎合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1998，2（1）：32-35.

[8] Shealy DJ，Wooley PH，Emmell E，et al.Anti-TNF-αantibody allows healing of joint damage in polyathritic mice[J].Arthritis Res，2002，4（5）：R7.

[9] 肖衛(wèi)國(guó).美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)2012年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療推薦意見解讀[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33（1）：37-41.

[10] Genovese MC，Bathon JM，Martin RW，et al.Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis：two-years radiographic and clincaloutcomes[J].Arthristis Rheum，2002，46（3）：1443-1450.

[11] Firestein GS，Zvaifler NJ.Anticytokine therapy in rheumatoid arhtitis[J].N Eng J Med，1997，337（3）：195-197.

[12] 胡大偉，鮑春德，陳順樂，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雙盲隨機(jī)多中心對(duì)照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（1）：664-668.

[13] 吳慶軍，張卓莉，李振彬，等.注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和對(duì)骨代謝的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（35）：2481-2485.

[14] Zink A，Braun J，Listing J，et al.Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis：Results from the German rheumatological database[J].J Rheumatol，2000，27（3）：613-622.

[15] 王瑩，曹躍朋，劉正奇，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并強(qiáng)直性脊柱炎1例[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（4）：60-61.

[16] Bradnt J，listing J，Haibel H，et al.Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing spondylitis[J].Rheumatology（Oxford），2005，44（3）：342-348.

收稿日期：2014-11-24；修回日期：2015-03-11