電針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)制探討

邵翔等

【摘 要】 軟骨細(xì)胞外基質(zhì)主要包括膠原、蛋白多糖、水，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)成分的過(guò)度丟失對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)展有著重要的作用，調(diào)控軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度丟失可以起到保護(hù)軟骨、促進(jìn)軟骨修復(fù)、維護(hù)正常的關(guān)節(jié)生物學(xué)特性的作用。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜合、分析、歸納電針治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)電針通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶、炎癥因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子抑制軟骨細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度丟失，從而延緩軟骨衰變。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；電針；軟骨細(xì)胞外基質(zhì)；基質(zhì)金屬蛋白酶；水通道蛋白

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.07.009

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以軟骨退變?yōu)橹饕卣鞯募膊?，目前尚無(wú)有效的方法可以完全阻斷其病理進(jìn)程。軟骨細(xì)胞的凋亡和軟骨基質(zhì)的過(guò)度丟失對(duì)OA的病理進(jìn)展有著至關(guān)重要的作用[1]。軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，

ECM）具有保護(hù)軟骨細(xì)胞免受機(jī)械應(yīng)力破壞的作用，其合成和分解代謝的動(dòng)態(tài)平衡維持著正常關(guān)節(jié)的完整功能。研究表明，在OA患者的軟骨中，軟骨細(xì)胞自身的生長(zhǎng)和增殖，及其基質(zhì)的合成和代謝均出現(xiàn)紊亂[2]。電針臨床上具有疏通經(jīng)絡(luò)、消炎止痛之功效[3-4]，可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，通過(guò)調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖、分化、凋亡抑制軟骨基質(zhì)的退變[5]。本文通過(guò)探討電針對(duì)OA中ECM的調(diào)控機(jī)制，旨在為研究電針治療OA的作用靶點(diǎn)提供新的思路。

1 ECM成分及正常生物學(xué)功能

ECM主要由膠原纖維、蛋白多糖聚合體以及水構(gòu)成，除此之外還有少量的礦物質(zhì)以及微量的非膠原糖蛋白、溶菌酶和脂類[6]。在軟骨組織中大量膠原蛋白以直角交織排列的方式重疊、絞合，形成膠原纖維。膠原纖維網(wǎng)的作用在于維持軟骨的硬度和抗張力的強(qiáng)度。軟骨中的膠原成分包括Ⅱ型膠原、Ⅵ型膠原、Ⅸ型膠原、Ⅹ型膠原、Ⅺ型膠原

5種[7]，其中Ⅱ型膠原占80%～95%[8]，對(duì)關(guān)節(jié)的承受力和耐摩擦起到很重要的作用[9]，Ⅹ型膠原可與Ⅱ型膠原纖維發(fā)生聯(lián)系，對(duì)軟骨的結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度產(chǎn)生影響[10]。蛋白多糖（proteoglycan，PG）也是ECM中的一個(gè)重要功能成分，具有很好的親水性。PG對(duì)軟骨水含量的維持起到很大作用，可以為負(fù)載的軟骨提供抗壓、耐沖擊、吸收能力。

水是軟骨內(nèi)最豐富的成分，正常軟骨中水的含量約占70%～98%，其中包含大部分的結(jié)合水和少量的自由水。結(jié)合水主要由膠原和蛋白多糖的水合作用形成；自由水游離于軟骨細(xì)胞、滑膜之間，與結(jié)合水共同保證關(guān)節(jié)軟骨營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、廢物的交換和氣體的彌散。水與膠原、蛋白多糖結(jié)合成凝膠狀，對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨正常生物力學(xué)特性的維持起到關(guān)鍵的作用。水有助于關(guān)節(jié)間的潤(rùn)滑，同時(shí)可以為關(guān)節(jié)軟骨提供一定的膨脹壓[11]，維持關(guān)節(jié)軟骨正常內(nèi)環(huán)境。

2 OA中ECM成分的改變

ECM過(guò)度丟失，膠原纖維網(wǎng)的破壞，膠原蛋白的組成由Ⅱ型膠原轉(zhuǎn)變?yōu)棰裥湍z原[12]，是OA軟骨基質(zhì)退變的主要病理表現(xiàn)。在OA早期，Ⅱ型膠原合成量代償性上調(diào)，OA中后期Ⅱ型膠原合成量明顯低于正常軟骨細(xì)胞。Ⅱ型膠原質(zhì)和量的改變，可以直接導(dǎo)致軟骨正常生物力學(xué)特性的改變，從而促進(jìn)OA病程的進(jìn)展。同時(shí)，各種因素引起的蛋白多糖過(guò)度降解，導(dǎo)致其質(zhì)和量明顯降低[13]，也是引起軟骨基質(zhì)退變的重要因素。蛋白多糖過(guò)度降解可造成軟骨含水量降低，軟骨彈性變差，從而影響軟骨的力學(xué)特性。在OA中軟骨表層基質(zhì)破壞，蛋白多糖會(huì)大量進(jìn)入關(guān)節(jié)液，導(dǎo)致滑液中蛋白多糖的含量出現(xiàn)異常變化并始終伴隨OA病程進(jìn)展[14]。

OA中關(guān)節(jié)軟骨自由水與結(jié)合水的比例出現(xiàn)進(jìn)行性改變[15]，理論上是由于蛋白多糖和膠原的過(guò)度丟失結(jié)合水呈進(jìn)行性丟失，所占比例同時(shí)減少。OA早期由于細(xì)胞腫脹關(guān)節(jié)軟骨含水率有所增加，隨著OA的進(jìn)展，ECM中的水進(jìn)行性丟失和流動(dòng)性逐漸增大，會(huì)對(duì)軟骨的正常形態(tài)和力學(xué)特性造成破壞，軟骨表面纖維化、產(chǎn)生裂縫。

3 影響軟骨ECM的因素以及電針對(duì)其調(diào)控機(jī)制

3.1 電針對(duì)軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及相關(guān)炎癥因子的調(diào)控 MMPs是一種存在于軟骨細(xì)胞外的蛋白質(zhì)水解家族，可以降解ECM中的蛋白質(zhì)。目前在人體中發(fā)現(xiàn)的MMPs大約有20多種，根據(jù)其分子量大小及底物的不同大致可以分為5類[16]：膠原酶、明膠酶、間質(zhì)溶素、基質(zhì)溶解因子、膜型MMPs[17]。MMPs基本上可以降解所有的ECM，因此在OA病程進(jìn)展中有著至關(guān)重要的作用。目前文獻(xiàn)報(bào)道研究較多的主要有MMP-1、MMP-3、MMP-9、

MMP-13。

MMP-13屬于MMPs中的膠原酶亞型，可以直接降解Ⅱ型膠原，并且裂解活性最強(qiáng)，降解效率最高[18]，其他MMPs亞型對(duì)Ⅱ型膠原的降解都需要通過(guò)它來(lái)起作用。MMP-1屬于膠原酶的一種，可以直接降解ECM，尤其對(duì)Ⅱ型膠原的降解有著啟動(dòng)和加快降解速率的作用。MMP-3一般在正常ECM中表達(dá)，但是MMP-3可以降解多種基質(zhì)蛋白底物，還可以通過(guò)激活MMP-1、

MMP-8、MMP-9的活性加速膠原的病理性降解[19]。MMP-9屬于明膠酶的一種，對(duì)軟骨ECM中的膠原、蛋白聚糖有降解作用。

研究表明，電針可以明顯降低OA軟骨細(xì)胞MMP-13的表達(dá)，從而起到抑制對(duì)Ⅱ型膠原的過(guò)度降解，增加蛋白多糖的合成，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[20]。研究發(fā)現(xiàn)，在OA軟骨細(xì)胞中MMP-1的表達(dá)呈逐漸升高的趨勢(shì)[21-22]。理論上認(rèn)為，降低MMP-1的表達(dá)能起到抑制軟骨ECM過(guò)度降解的作用，電針干預(yù)后OA軟骨細(xì)胞MMP-1的表達(dá)明顯降低[23]。有研究報(bào)道，電針治療后OA患者血清中MMP-3的表達(dá)量明顯降低[24]。OA軟骨細(xì)胞中的MMP-9表達(dá)較正常軟骨細(xì)胞表達(dá)量明顯升高[25]，目前電針對(duì)OA中MMP-9的調(diào)控機(jī)制尚不明確。

白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1等炎癥因子能顯著增加MMPs的表達(dá)，從而加快對(duì)軟骨ECM的降解[26]。IL-1β可以顯著增加MMP-13的表達(dá)，從而抑制Ⅱ型膠原和蛋白多糖的表達(dá)，IL-6則對(duì)IL-1β起到協(xié)同放大的作用，加快對(duì)軟骨ECM的降解。研究表明，電針可以有效降低關(guān)節(jié)液中IL-6和IL-1β的濃度，起到保護(hù)軟骨ECM的作用[27]。

3.2 電針對(duì)軟骨細(xì)胞中金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMPs）

的調(diào)控 TIMPs屬于MMPs抑制物的一種，目前已發(fā)現(xiàn)包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4共4種亞型[28]。TIMPs可以抑制MMPs的活性，其與活化的MMPs 1∶1形成不可逆的非共價(jià)結(jié)合，抑制MMPs對(duì)ECM的降解[29]。TIMPs與MMPs的平衡是維持正常ECM代謝的關(guān)鍵，OA中MMPs增長(zhǎng)顯著高于TIMPs增長(zhǎng)，二者的失衡導(dǎo)致了軟骨ECM的過(guò)度降解進(jìn)而引起關(guān)節(jié)功能的異

常[30]。研究發(fā)現(xiàn)，電針干預(yù)后，OA軟骨細(xì)胞MMP-1、MMP-3表達(dá)顯著下調(diào)，TIMP-1表達(dá)上調(diào)[31]，

表明電針可以糾正二者之間的失衡從而起到抑制ECM過(guò)度降解的作用[32]。

3.3 電針對(duì)堿性成纖維生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factors，bFGF）的調(diào)控 bFGF具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化的功能，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，bFGF對(duì)體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中的蛋白多糖和Ⅱ型膠原的表達(dá)具有明顯促進(jìn)作用[33]。電針可以通過(guò)上調(diào)OA軟骨中bFGF的表達(dá)起到保護(hù)軟骨ECM，修復(fù)軟骨的

作用[34]。

3.4 電針對(duì)OA的ECM中水的調(diào)控 水通道蛋白（aquaporins，AQP）是一類位于包膜上的僅供水通透的非親水性的、高度保守的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[35]。AQP3是水通道蛋白的一種，是水與甘油的雙重通道，其主要參與水和甘油的運(yùn)輸，能夠促進(jìn)細(xì)胞遷移，同時(shí)在關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞上有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，AQP3在OA軟骨中表達(dá)上調(diào)，提示AQP3參與OA的病理進(jìn)程[36]。同時(shí)也有研究表明，OA患者的AQP3表達(dá)量低于正常組[37]。AQP3在OA發(fā)病機(jī)制中的具體作用尚不明確，但可以明確的是，AQP3的異常影響著軟骨中水的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)而影響OA的病情進(jìn)展。水作為軟骨ECM中的重要組成部分，對(duì)于OA的病程進(jìn)展有著至關(guān)重要的作用，但是目前關(guān)于電針對(duì)OA軟骨ECM中水的調(diào)控尚無(wú)研究，推測(cè)電針可能通過(guò)調(diào)控AQP3的表達(dá)量進(jìn)而起到相應(yīng)的作用。

4 展 望

電針在針刺腧穴得氣的基礎(chǔ)上通過(guò)微量電脈沖刺激，加強(qiáng)了針刺的臨床效果。目前電針療法主要包括單純電針療法、電熱電針療法、電針聯(lián)合療法、術(shù)后電針增效療法[38-39]。臨床研究表明，電針可以有效緩解疼痛，改善OA患者股四頭肌功能以及膝關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍[40-41]，而且實(shí)驗(yàn)表明，電針可以抑制OA軟骨細(xì)胞凋亡及ECM成分的過(guò)度丟失[42-43]。目前，電針對(duì)于OA作用機(jī)制的解釋還有所欠缺，通過(guò)從軟骨ECM成分的變化入手，進(jìn)一步探討電針對(duì)于OA的作用機(jī)制。電針具有低成本、近乎無(wú)創(chuàng)、無(wú)明顯副作用等優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)一步的深入研究可以為電針的臨床推廣提供有力

證據(jù)。

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收稿日期：2015-03-31；修回日期：2015-05-18