系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴中重度血小板減少的臨床特征

劉靜 洪永桃 夏艷輝 袁佳利 袁國華

【摘 要】目的：探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴中重度血小板減少患者的臨床特征。方法：收集20例系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴中重度血小板減少患者的臨床資料，并與20例血小板正常的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者對比，比較兩組患者實驗室檢查結(jié)果、臨床癥狀和體征及疾病活動度的差異。結(jié)果：兩組患者?在發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎等臨床癥狀和體征，抗ds-DNA、抗NUC、抗HIS、抗U1RNP、抗SSA、抗SSB、抗C1q抗體陽性率及疾病活動度等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；但系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴中重度血小板減少患者白細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度及補體C3水平更低，抗磷脂抗體陽性率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴中重度血小板減少患者較系統(tǒng)性紅斑狼瘡血小板正?；颊?白細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度及補體C3水平更低，?抗磷脂抗體陽性率更高。

【關(guān)鍵詞】 紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；血小板減少；抗血小板抗體

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.08.004

【ABSTRACT】Objective：To investigate the clinical characteristics of systemic lupus erythematosus with moderate or severe thrombocytopenia.Methods：Clinical data of 20 cases of systemic lupus erythematosus with moderate or severe thrombocytopenia were collected，which were compared with another 20 cases of system lupus erythematosus with normal platelets on the aspects of laboratory findings，clinical symptoms，signs，and the differences of disease activity.Results：On the aspects of clinical symptoms and signs such as fever，rash and arthritis，anti ds-DNA，anti NUC，anti HIS，anti U1RNP，anti SSA，anti SSB，anti C1q antibodies positive rate and disease activity，the differences between the two groups were not statistically significant （P > 0.05），but for those of systemic lupus erythematosus with medium or severe thrombocytopenia，white blood cell count，hemoglobin concentration and complement C3 concentration were lower，and the positive rate of anti phospholipid antibody was higher，the difference being statistically significant （P < 0.05）.Conclusion：For patients with systemic lupus erythematosus with moderate or severe thrombocytopenia，white blood cell count，hemoglobin concentration and complement C3 concentration were lower，and the positive rate of anti phospholipid antibody was higher than those with normal platelets.

【Keywords】lupus erythematosus，systemic；thrombocytopenia；anti platelet antibodies

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗體為代表的多種自身抗體[1]。SLE累及血液系統(tǒng)引起血小板減少常見，輕度血小板減少（PLT≤100×109·L-1）可無明顯臨床表現(xiàn)，但中重度血小板減少（PLT≤50×109·L-1）除出現(xiàn)皮膚瘀斑瘀點外，亦可發(fā)生顱內(nèi)及消化道出血，危及生命。感染、藥物及免疫因素均可以引起血小板減少，但SLE伴血小板減少以多種自身抗體參與血小板破壞、消耗及生成障礙為主[2]。本文對SLE伴中重度血小板減少患者與血小板正?；颊吲R床癥狀、體征及實驗室檢查做對比分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集在本院風(fēng)濕血液內(nèi)科住院治療的SLE患者40例，其中SLE伴中重度血小板減少患者20例，包括重度血小板減少（PLT≤20×109·L-1）患者10例，中度血小板減少（20×109·L-1 < PLT≤50×109·L-1）患者10例；血小板正常（100×109·L-1～300×109·L-1）患者20例。所有患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）1997年推薦的SLE分類標準。兩組一般資料見表1。

1.2 觀察指標 收集40例住院患者臨床癥狀、體征及實驗室檢查結(jié)果，采用疾病活動度（SLEDAI）評價患者病情活動程度。臨床癥狀及體征包括發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、狼瘡腦病、肺間質(zhì)纖維化；實驗室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、免疫球蛋白、補體、自身抗體包括抗核抗體（ANA，間接免疫熒光法）、抗可提取核抗原抗體（ENA，免疫印跡法）及抗磷脂抗體（APL，酶聯(lián)免疫吸附法）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組資料比較采用t檢驗；正常、中度、重度各組之間兩兩比較采用方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

SLE伴中重度血小板減少患者與SLE血小板正?；颊弑容^，淋巴細胞計數(shù)、補體C4及IgG水平，發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟損害及肺間質(zhì)纖維化率，抗ds-DNA抗、抗NUC、抗HIS、抗U1RNP、抗SSA、抗SSB、抗C1q抗體陽性率和SLEDAI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；但SLE伴中重度血小板減少患者白細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度及補體C3水平更低，抗磷脂抗體陽性率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2、表3、表4。

再將中重度血小板減少組分為重度組及中度組，與血小板正常組做方差分析，正常組與重度組、中度組的白細胞計數(shù)及血紅蛋白濃度均數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），可認為正常組白細胞計數(shù)及血紅蛋白濃度較重度組、中度組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。重度組與中度組白細胞計數(shù)及血紅蛋白濃度均數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。3組淋巴細胞計數(shù)、補體C3、補體C4、IgG水平及SLEDAI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討 論

SLE累及血液系統(tǒng)可引起白細胞、血紅蛋白及血小板降低，貧血為最常見的血液系統(tǒng)損害，其中，約1/3患者以血小板減少為首發(fā)表現(xiàn)，血小板減少發(fā)生率為15%～50%，其中重度血小板減少發(fā)生率為5%～10%[3-4]。SLE活動期患者血液系統(tǒng)損害發(fā)生率比穩(wěn)定期高，且疾病活動程度越大，其血液系統(tǒng)損害的概率越高[5]。在本研究中，中重度血小板減少患者中抗磷脂抗體陽性者5例（25%），陽性率高于血小板正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）?？沽字贵w與血小板減少、栓塞及習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)，其與血小板結(jié)合后通過p38 MAPK信號通路使血小板活化、聚集[6]，并能引起其變形，變形后的血小板更易被單核吞噬系統(tǒng)破壞，從而導(dǎo)致血小板計數(shù)下降?？沽字贵w常見于SLE及抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS），在30%～40%的SLE患者血漿中可以檢測到該抗體，但只有約10%合并APS[7]，5例抗磷脂抗體陽性患者均未出現(xiàn)APS。本研究中SLE伴中重度血小板減少患者補體C3水平較血小板正?；颊吒?。有報道稱，補體降低與SLE累及腎臟及血液系統(tǒng)具有相關(guān)性[8]。張學(xué)增等[5]通過對1721例SLE患者補體C3水平回顧性分析發(fā)現(xiàn)，有1272例患者補體C3水平降低（占73.9%），其中血液系統(tǒng)受累組共1076例（84.6%），無血液系統(tǒng)受累組僅196例（15.4%），兩組補體C3降低率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。本研究中兩組補體C4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。補體C3是監(jiān)測SLE活動度的良好指標，而補體C4相對較差，對監(jiān)測SLE活動性意義不大，可能是由于補體C3可以通過經(jīng)典途徑或旁路途徑激活而被消耗，而補體C4只能通過經(jīng)典途徑激活，造成補體C3消耗更多，下降更明顯[9-10]。部分患者除血小板中重度減少外，也同時合并白細胞和/或血紅蛋白明顯降低，伴有白細胞減少（WBC < 4×109·L-1）者11例（55%），伴有血紅蛋白減少（Hb < 120 g·L-1）者19例（95%），三系均減少者11例（55%），其中2例患者骨髓穿刺結(jié)果提示骨髓增生低下。付蓉等[11]通過對32例臨床疑診為免疫性全血細胞減少的患者進行檢查發(fā)現(xiàn)，8例患者可檢出造血干/祖細胞上有自身抗體存在，且其中7例表現(xiàn)為全系細胞減少，1例表現(xiàn)為兩系減少。SLE中重度血小板減少伴白細胞和/或血紅蛋白降低患者體內(nèi)是否存在抗造血干/祖細胞抗體還有待進一步研究，增加研究病例的樣本量及檢測SLE伴三系減少患者血漿是否存在該抗體，有望明確其作用。近年來，多項研究表明，主要引起血小板破壞的病理機制是抗血小板膜糖蛋白IIb/IIIa、Ib/IX抗體或APLA，抗血小板膜糖蛋白抗體和抗c-mpl抗體可以促使巨核細胞凋亡及骨髓改變，并引起血小板生成障礙[2，12]。有研究者將SLE伴重度血小板減少患者血清加入正常人骨髓單個核細胞培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)其與正常對照組比較，巨核細胞克隆形成單位及CD41+細胞明顯減少，表明SLE伴重度血小板減少患者血清能抑制正常人骨髓巨核細胞的增殖分化[13]。此外，F(xiàn)üreder等[14]發(fā)現(xiàn)，SLE伴血小板減少患者血漿中抗TPO抗體陽性者較陰性者血小板數(shù)量減少更明顯，并首次報道了SLE患者血漿中抗c-mpl抗體的存在?？筩-mpl抗體陽性的患者更容易出現(xiàn)巨核細胞發(fā)育不全，對糖皮質(zhì)激素和靜脈免疫球蛋白治療反應(yīng)也更差。羅雄燕等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SLE伴血小板減少的患者中，抗巨核細胞抗體陽性率明顯高于血小板正常的患者，提示抗巨核細胞抗體在SLE伴血小板減少的過程中可能發(fā)揮一定作用。除自身免疫因素外，布洛芬、氨芐青霉素、萬古霉素等23種藥物可以導(dǎo)致血小板減少，SLE伴血小板減少患者應(yīng)慎用此類藥物[16]。此外，幽門螺桿菌、白色念珠菌、巨細胞病毒、EB病毒、HIV病毒等可能通過分子模擬誘發(fā)血小板減少[17]，控制相關(guān)感染，可使血小板計數(shù)升高。

SLE伴血小板減少臨床多見，但嚴重的血小板減少患者相對較少，必要時，可進一步擴大樣本量分析其實驗室結(jié)果和臨床表現(xiàn)，以及對該類患者長期隨訪，以進一步明確其發(fā)病機制并制訂相應(yīng)治療方案。

4 參考文獻

[1] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（5）：342-347.

[2] Arkfeld DG，Weitz IC.Immune thrombocytopenia in patients with connective tissue disorders and the antiphospholipid antibody syndrome[J].Hematol Oncol Clin North Am，2009，23（6）：1239-1249.

[3] 羅雄燕，武麗君，陳龍，等.間接免疫熒光檢測系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清抗巨核細胞抗體[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2011，19（3）：734-737.

[4] 李興福.系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的血液系統(tǒng)改變及處理[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2001，5（3）：139-141.

[5] 張學(xué)增，張育，孫凌云，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡血液系統(tǒng)損害與疾病預(yù)后分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15（2）：101-104.

[6] Lood C，Tydén H，Gullstrand B，et al.Platelet activation and anti-phospholipid antibodies collaborate in the activation of the complement system on platelets in systemic lupus erythematosus[J].PLoS One，2014，9（6）：e99386.

[7] Bashal F.Hematological disorders in patients with systemic lupus erythematosus[J].Open Rheumatol J，2013（7）：87-95.

[8] Ho A，Barr SG，Magder LS，et al.A decrease in complement is associated with increased renal and hematologic activity in patients with systemic lupuserythematosus[J].Arthritis Rheum，2001，44（10）：2350-2357.

[9] 劉開美.SLE活動性與補體及自身抗體水平的相關(guān)性研究[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2012，33（4）：494-495.

[10] 楊小靜，黃傳兵，武敏，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡與補體的相關(guān)性研究概況[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（3）：55-59.

[11] 付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等.與免疫相關(guān)的血細胞減少患者骨髓造血細胞自身抗體的研究[J].中華血液學(xué)雜志，2003，24（4）：177-180.

[12] Yehudai D，Toubi E，Shoenfeld Y，et al.Autoimmunity and novel therapies in immune-mediated thrombocytopenia[J].Semin Hematol，2013，50 Suppl 1：S100-108.

[13] 徐亮，王元，陳順樂.系統(tǒng)性紅斑狼瘡重癥血小板減少患者血清對巨核祖細胞的影響[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2005，25（1）：56-60.

[14] Füreder W，F(xiàn)irbas U，Nichol JL，et al.Serum thrombopoietin levels and anti-thrombopoietin antibodies in systemic lupus erythematosus[J].Lupus，2002，11（4）：221-226.

[15] 羅雄燕，武麗君，陳龍，等.間接免疫熒光檢測系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清抗巨核細胞抗體[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2011，19（3）：734-737.

[16] Kam T，Alexander M.Drug-induced immune thrombocytopenia[J].J Pharm Pract，2014，27（5）：430-439.

[17] Rinaldi M，Perricone C，Ortega-Hernandez OD，et al.Immune thrombocytopaenic purpura：an autoimmune cross-link between infections and vaccines[J].Lupus，2014，23（6）：554-567.

收稿日期：2015-03-23；修回日期：2015-05-25